L'année 2016 dans les cancers urologiques - Cancer du rein

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 34

L’année 2016 dans les cancers urologiques

Cancer du rein

P. Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale,

institut Curie, Paris.

L es actualités de 2016 dans les cancers du rein ont été marquées par les résultats positifs de l’essai adjuvant S-TRAC, ainsi que ceux de l’essai CABOSUN en première ligne métastatique, et par les actualisations des essais METEOR et CheckMate 025, confirmant le bénéfice du cabozantinib et du nivolumab en survie globale (SG) en deuxième ligne métastatique, le tout devant conduire à court terme à des modifica- tions des pratiques.

Biopsies rénales percutanées ou aspiration à l’aiguille fi ne : revue systématique et méta-analyse

Quand faut-il faire une biopsie rénale ? Quel est le risque et pour quel bénéfice ? Quelle est sa fiabilité pour le diagnostic de malignité, celui du sous-type histologique et du grade ? Cette revue générale et méta-analyse de 57 études ayant recruté 5 228 patients aide à répondre à ces questions (1) . Le taux médian de diagnostic est de 92 %. La sensibilité et la spécificité sont de 99,7 et 93,2 % pour les biopsies et de 93,2 et 89,8 % pour les aspirations à l’aiguille fine. Un bon agrément avec la pièce opéra- toire (coefficient Kappa, κ = 0,68) était observé avec le sous-type histologique pour les biopsies ; en revanche, la concordance pour le grade de Fuhrman était moins bonne (k = 0,34). Il s’agit de procédures présentant un risque faible.

Cancers chromophobes localisés traités par chirurgie d’épargne néphronique

Dans les cancers du rein localisés, la chirurgie d’épargne néphronique a montré, lorsqu’elle est réalisable, qu’elle est aussi efficace sur le plan du contrôle tumoral qu’une néphrectomie. En plus de l’effet sur la fonction rénale, elle permet de diminuer la morbidité cardiovasculaire.

Cette étude, réalisée à partir de la base française UroCCR et des données de 5 équipes internationales (2) , a regroupé les données de 808 patients traités par

chirurgie d’épargne néphronique entre 2004 et 2014 pour un cancer du rein non à cellules claires. Au total, 234 patients atteints d’un carcinome chromophobe ont été analysés : 52,6 % étaient des femmes, d’âge médian 61 ans, la taille médiane de la tumeur était de 3 cm (extrêmes : 1-11 cm) et les marges étaient positives dans 6 % des cas. La répartition pathologique postopératoire montrait 86,3 % de T1, 3,8 % de T2 et 9,8 % de T3a.

Après un suivi moyen de 46,6 mois, seulement 0,8 % des patients (2 patients) ont présenté une récidive locale, aucun n’a développé des métastases ou n’est décédé.

Ces remarquables résultats confortent l’intérêt de la chirurgie d’épargne néphronique pour ces tumeurs et leur excellent pronostic.

Comment prédire

la présence de “graisse toxique”

avant une néphrectomie partielle ?

(ASCO ® GU 2016 : Borregales LD et al., abstr. 497, Dariane C et al., abstr. 543)

La tendance actuelle est d’élargir les indications de la néphrectomie à des tumeurs de plus de 4 cm. Certaines difficultés peuvent être rencontrées lors de la réalisation de la néphrectomie partielle, notamment la présence de

“graisse toxique” (Adherent Perinephric Fat) retrouvée chez 10 à 30 % des patients. Cette “graisse toxique”

correspond à une densification de la graisse péri- néphrétique, adhérente à la capsule. Dans l’expérience du MD Anderson Cancer Center (MDACC), 495 patients ont été analysés, et ont permis d’établir un modèle pré- dictif validé par une deuxième cohorte de 285 patients.

Dix-neuf pour cent des patients présentaient une graisse

périnéphrétique pathologique. En analyse multivariée,

un diabète (p < 0,009), une graisse périrénale épaisse

(p < 0,001) et une infiltration de la graisse sur le scanner

préopératoire (p < 0,001) étaient prédictifs de la présence

de “graisse toxique”. Un score de risque a été développé

sur la base de ces 3 variables ; il a démontré une bonne

capacité prédictive (ASC [aire sous la courbe] = 0,82 pour

la cohorte de développement et 0,84 pour la cohorte de

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 35 MAP (Mayo Adhesive Probability score) étaient associés au

risque de “graisse toxique”. L’identification de facteurs prédictifs est importante, et devrait pouvoir être intégrée aux scores préopératoires déjà utilisés.

S-TRAC : étude de phase III comparant après néphrectomie sunitinib versus placebo en traitement adjuvant des cancers du rein à cellules claires à haut risque

Pour les cancers du rein non métastatiques à risque élevé de récidive, il n’y avait, jusqu’à présent, pas de place pour un traitement adjuvant antiangiogénique après néphrectomie, les résultats de l’essai de phase III ASSURE (3) étant totalement négatifs.

L’essai de phase III en double aveugle S-TRAC, rapporté par A. Ravaud à l’ESMO et publié en ligne dans le New England Journal of Medicine (4) , a inclus 615 patients atteints d’un cancer du rein à cellules claires (CRCC), localisé, à haut risque de récidive. Ils ont été randomisés après néphrectomie entre sunitinib 50 mg/j 4 semaines sur 6 et placebo pendant 1 an ou jusqu’à récidive ou intolérance. Cette population à haut risque comprenait les stades supérieurs à T3 et/ou N+ M0 (T3 ou T4 N0 ou Nx, de tout grade de Fuhrman et de tout statut ECOG PS 0-2 ; tous les stades N1-2, de tout grade de Fuhrman ou ECOG PS 0-2) [figures 1 et 2] .

Le critère de jugement principal était la survie sans maladie (SSM) évaluée par une revue centralisée indé- pendante. Les résultats montrent une amélioration sta- tistiquement significative dans le bras sunitinib, avec une médiane à 6,8 ans (IC ₉₅ : 5,8-non atteinte) versus 5,6 ans (IC ₉₅ : 3,8-6,6, HR = 0,76 ; IC ₉₅ : 0,59-0,98 ; p = 0,03).

Le gain en valeur absolue à 3 et 5 ans est de 5,4 et 8 %.

Les critères de jugement secondaires étaient la SSP mesurée par les investigateurs, qui n’atteint pas les bornes de la significativité statistique (HR = 0,81 ; IC ₉₅ : 0,64-1,02), et la SG, dont les données ne sont pas matures (mais avec un nombre identique de 64 décès dans chaque bras). Les taux de réduction de dose (autorisée à 37,5 mg), d’interruption et d’arrêt de traitement ont été respectivement de 34,3 %, 46,4% et 28,1 % dans le bras sunitinib. Le taux d’effets indésirables graves, ou SAE (Serious Adverse Events) , a été de 21,9 %, sans aucun décès toxique.

Quelles sont les différences entre ces 2 études pour expliquer des résultats contradictoires ? Dans l’essai ASSURE, le nombre de patients était plus élevé, la sélec- tion du groupe à risque plus large et l’inclusion de

Figure 1. Schéma de l’étude S-TRAC (d’après Ravaud A et al., ESMO 2616 : abstr. LBA11-PR, actualisé).

Pas de métastase (relecture centralisée)

Sunitinib 50 mg/j, schéma 4/2 * Placebo 50 mg/j,

schéma 4/2 * 1:1 R n = 600 (planifiés)

n = 615 (inclus)

* Réduction de dose seulement autorisée à 37,5 mg/j.

Stratification

Groupes à risque UISS (UCLA Integrated Staging System)

PS ECOG (< 2 versus 2) Pays

Figure 2. Étude S-TRAC : survie sans maladie (d’après Ravaud A et al., ESMO 2616 : abstr. LBA11-PR, actualisé).

* Test bilatéral par log-rank, stratifié selon les groupes à risque.

SSM : survie sans maladie.

Patients à risque (n)

309 225 173 153 144 119 53 10 3 0

306 220 181 150 135 102 37 10 2 0

51,3 % à 3 ans SSM

64,9 % SSM

à 5 ans 59,3 % 59,5 %

p = 0,030*

HR = 0,76 ; IC 95 = 0,59-0,98

SSM médiane, années (IC 95 ) Sunitinib 6,8 (5,8-NR) Placebo 5,6 (3,8-6,6)

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Années

Survie sans maladie (%)

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 36

Figure 3. Place de la néphrectomie avec thrombus cave en situation métastatique (d’après Abel EJ et al., ASCO® GU 2016 : abstr. 496, actualisé).

n = 293 Diaphragme

Veine hépatique

n = 77 (26 %) n = 38 (13 %) n = 104 (36 %) n = 45 (15 %) n = 29 (10 %) IV

III II I

0

Figure 4. Cancer du rein métastatique avec thombus cave : survie globale (d’après Abel EJ et al., ASCO® GU 2016 : abstr. 496, actualisé).

80

60

40

20

0

0 10 20 30 40 50 60

Sur vie globale (%)

Niveau du thrombus 0 I

III II IV 100

Mois

Quelle place pour la néphrectomie avec thrombus cave en situation métastatique ?

(Abel EJ et al., ASCO ® GU 2016: abstr. 496)

La place de la néphrectomie de cytoréduction en cas de cancer d’emblée métastatique est une question majeure à l’ère des antiangiogéniques. L’essai randomisé de phase III CARMENA devrait permettre de répondre à cette question. L’étude présentée par E.J. Abel et al.

posait la question de l’intérêt de la néphrectomie de cytoréduction lorsqu’il existe un thrombus cave. Dans cette étude rétrospective de 293 patients, impliquant 4 centres, les données des patients opérés entre 2000 et 2014 ont été analysées. Les classifications pronostiques MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) et MDACC ont été utilisées pour évaluer le profil des patients. Dans la classification de Neves et Zincke, le thrombus était de stade 0 ou 1 (rénal), 2 (veine cave inférieure [VCI] sous-hépatique), 3 (VCI rétrohépatique), et 4 (supradiaphragmatique) chez 77, 38, 104, 45, et 29 patients respectivement (figures 3 et 4) . La médiane de survie de la cohorte était de 17,2 mois (extrêmes : 6,4-41). La survie était significativement diminuée chez les patients présentant un thrombus au-delà du diaphragme (6,8 mois [extrêmes : 2,2-19,1] ; p = 0,03). Les classifications MSKCC et IMDC divisaient les patients en 3 groupes de risque, sans corrélation avec la SG. Dans la classification MDACC, 2 groupes étaient identifiés : favorable (n = 258) et défavorable (n = 35). La SG était significativement supérieure dans le groupe favorable : 18,8 mois (extrêmes : 7,2-43,7) versus 8,2 mois (extrêmes : 2,3-28,2) [p = 0,008]. En analyse multivariée, l’indice de masse corporelle (IMC), l’existence d’un thrombus supradiaphragmatique, un taux de lactate déshydrogénase (LDH) élevé et des adénopathies rétropéritonéales étaient des facteurs prédictifs indépendants de la SG.

Les patients métastatiques de groupe défavorable ou présentant un thrombus supradiaphragmatique sont de mauvais candidats à la néphrectomie de cytoréduction.

Survie des patients atteints d’un cancer du rein métastatique et ayant

une néphrectomie de cytoréduction

Résultats de la base de données nationale américaine

Cette étude (6) , menée à partir de la database nationale américaine, a analysé le bénéfice potentiel en survie de la néphrectomie dans une série de 15 390 patients carcinomes autres qu’à cellules claires autorisée. La dose

de traitement a été moins efficace (seuls 67 % des patients ont commencé à une dose de 100 mg). Il n’y avait pas de revue centralisée…

Néanmoins, avant de faire du sunitinib un traitement

adjuvant standard dans ces formes à haut risque de

récidive, il va falloir attendre les résultats des autres

études SORCE, PROTECT et ATLAS, ainsi que, en dernier

lieu, ceux de la méta-analyse de toutes les études adju-

vantes (5) …

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 37 patients différaient significativement pour l’âge, la race,

la prise en charge sociale et les comorbidités appréciées par le score de Charlson, l’extension tumorale rendant très difficile toute conclusion malgré les ajustements statistiques.

Indice de masse corporelle

et pronostic du cancer du rein métastatique : des données paradoxales ?

En règle générale, excès de poids et cancer ne font pas bon ménage. Une très large étude, publiée dans le Lancet (7), a rapporté que, pour chaque augmenta- tion de 5 kg/m ² , il existe une association linéaire avec le risque de cancer du rein (HR = 1,25 ; IC ₉₅ : 1,17-1,33), et qu’au moins 10 % des cancers du rein pourraient être attribuables à un excès de poids. L. Albigès (8) vient de publier l’inverse en cas de métastases. Contrairement à des idées reçues, un IMC élevé apparaît corrélé à un meil- leur pronostic sur une cohorte de 4 657 patients traités par des thérapies ciblées entre 2003 et 2013. Cet essai montre qu’un IMC élevé est associé à une meilleure SG (médianes de 23,4 versus 14,5 mois, respectivement ; HR ajusté = 0,83 ; IC ₉₅ : 0,74-0,93), à une meilleure SSP et à un meilleur taux de réponse.

Métastases pancréatiques des cancers du rein et pronostic

L’objectif de cette étude rétrospective du MD Anderson (9) était d’analyser le pronostic des cancers du rein avec métastases pancréatiques traités entre 2006 et 2011 par sunitinib ou pazopanib et d’évaluer s’il s’agis- sait d’une variable pronostique indépendante. Sur une cohorte de 228 patients, 44 (19,3 %) présentaient des métastases pancréatiques, isolées dans seulement 4 cas.

La médiane de survie était de 39 mois (IC ₉₅ : 24-57) versus 26 mois (IC ₉₅ : 21-31) chez les patients sans métastases pancréatiques (p < 0,01). Les survies spé- cifiques étaient respectivement de 42 mois (IC ₉₅ : 30-57) et 27 mois (IC ₉₅ : 22-33) [p = 0,05]. Selon la classification pronostique de Motzer, 20 % des patients étaient dans le groupe à bas risque, 62 % dans le groupe à risque intermédiaire et 18 % dans celui à haut risque versus respectivement 8 %, 73 % et 19 % pour les patients

Les métastases glandulaires

des cancers du rein sont généralement de meilleur pronostic

Les métastases glandulaires (pancréas, sein, paro- tide, thyroïde, surrénale controlatérale) des cancers du rein sont rares et souvent lentement évolutives.

Il faut rappeler que le site métastatique n’est pas intégré dans les scores pronostiques du MSKCC ou de l’IMDC, qui sont fondés sur des paramètres biologiques, sur le délai par rapport à la néphrectomie et sur le statut de performance. Néanmoins, des études récentes ont confirmé l’impact pronostique négatif de la présence de métastases hépatiques ou osseuses.

Cette étude rétrospective multicentrique euro- péenne (10) sur les métastases glandulaires a été réalisée à partir des données de 9 centres (5 français, 3 britanniques, 1 belge) sur une période de près de 10 ans (janvier 2004-octobre 2013). Ont été exclus les patients présentant des métastases uniques ayant bénéficié d’une exérèse chirurgicale. Sur un total de 558 patients, 138 ont eu des métastases glandulaires.

Les sites prédominants étaient la surrénale contro- latérale (55,1 %) et le pancréas (53,6 %). La fréquence des métastases pulmonaires, osseuses et hépatiques associées aux métastases glandulaires était respec- tivement de 52,2 %, 27,5 % et 14,5 %, versus 74,8 %, 43,1 % et 25,7 % en leur absence… Surtout, le délai par rapport à la néphrectomie était très significative- ment plus long (22,0 versus 4,4 mois ; p < 0,001) en cas de métastases glandulaires. Un grade de Fuhrman 1 ou 2 prédominant sur la néphrectomie était retrouvé dans 37,7 % des cas versus 20,6 %. Il y avait aussi plus de patients du groupe de bon pronostic du MSKCC (38,3 versus 21,5 % ; p < 0,0001) et moins de patients du groupe de mauvais pronostic (10,7 versus 27,0 %).

Avec une médiane de suivi de 82,6 mois, la médiane

de survie était de 61,5 mois dans le groupe avec méta-

stases glandulaires versus 37,4 mois dans le groupe

sans (HR = 1,7 ; IC ₉₅ : 1,3-2,2 ; p < 0,001). En analyse

multivariée, ajustée aux groupes à risque du MSKCC,

l’absence versus la présence de métastases glandulaires

est un facteur pronostique indépendant fort (HR = 1,4 ;

IC ₉₅ : 1,0-1,8 ; p = 0,026), tout comme la présence de

métastases osseuses ou hépatiques.

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 38

Figure 5. Étude CABOSUN : survie sans progression (d’après Choueiri TK et al., ESMO 2016 : abstr. LBA30 PR, actualisé).

Survie sans progression (%)

Cabozantinib Sunitinib

0 20 40 60 80 100

0 6 12 18 24 30

Mois Patients à risque (n)

79 50 26 15 3 1

78 32 17 7 1 0

Bras SSP SSP médiane, mois (IC 95 ) HR (IC 95 )*

Cabozantinib 64 8,2 (6,2-9,0) 0,69 (0,48-0,99)

Sunitinib 61 5,6 (3,4-8,1) p = 0,012

* Ajusté sur les métastases osseuses et le groupe IMDC.

Ces données montrent l’importance des sites méta- statiques. Elles peuvent être importantes à considérer dans la pratique quotidienne…

Étude CABOSUN, cabozantinib versus sunitinib en première ligne chez les patients atteints d’un CRCC de pronostic intermédiaire ou défavorable

(Choueiri TK et al., ESMO 2016: abstr. LBA30 PR) Cet essai de phase II randomisé a inclus 150 patients atteints d’un CRCC, de pronostic intermédiaire (80,9 %) ou défavorable (19,1 %), randomisés (1:1) entre cabozan- tinib 60 mg/j en continu et sunitinib 50 mg/j, 4 semaines sur 6. Après un suivi médian de 20,8 mois, le cabozan- tinib apporte une réduction statistiquement significa- tive de 31 % du taux de progression de la maladie ou de décès (HR = 0,69 ; IC ₉₅ : 0,48-0,99 ; p = 0,012). La médiane de SSP avec le cabozantinib a été de 8,2 mois versus 5,6 mois avec le sunitinib. Ce bénéfice était retrouvé quel que soit le groupe pronostique du MSKCC, inter- médiaire ou défavorable, et qu’il y ait ou non des méta- stases osseuses (figure 5) .

Le taux de réponse objective (RO) était également signi- ficativement augmenté : 46 % pour le cabozantinib versus 18 % pour le sunitinib. La différence en termes

de durée médiane de SG n’était pas statistiquement significative : 30,3 mois pour le cabozantinib versus 21,8 mois pour le sunitinib (HR = 0,80 ; IC ₉₅ : 0,50-1,26).

Sur le plan de la tolérance, des réductions de doses ont été nécessaires chez 58 % des patients traités par cabozantinib et chez 49 % de ceux du bras sunitinib. Les arrêts liés aux effets indésirables ont été de 20 % dans le bras cabozantinib et de 21 % dans le bras sunitinib.

Cet essai conforte donc l’efficacité du cabozantinib dans le traitement du cancer du rein métastatique.

Il faudra attendre la validation de ces résultats en phase III avant d’envisager sa place en première ligne métastatique.

Actualisation de l’étude METEOR : données de survie globale

Publiée initialement dans le New England Journal of Medicine (11) , l’étude METEOR est une large étude de phase III comparant, chez 658 patients, le cabozantinib 60 mg/j à l’évérolimus 10 mg/j chez des patients en progression après 1 ou 2 lignes de traitement anti- angiogénique. L’étude est positive sur son critère de jugement principal : la SSP selon un comité de relecture indépendant (HR = 0,58 ; IC ₉₅ : 0,45-0,75 ; p < 0,001). La médiane de SSP était de 7,4 mois pour le cabozantinib versus 3,8 mois pour l’évérolimus. Les résultats finaux (12) montrent une SG significativement allongée sous cabozantinib : 21,4 mois versus 16,5 mois (HR = 0,66 ; IC ₉₅ : 0,50-0,83 ; p = 0,0003) [figure 6] . La supériorité du cabozantinib a été observée dans tous les sous-groupes prédéfinis (type de métastases, nombre de lignes antérieures, statut MET de la tumeur), notamment quel que soit le groupe à risque initial.

Les traitements reçus après progression étaient simi- laires dans les 2 bras.

Apitolisib versus évérolimus

dans les cancers du rein métastatiques

Il apparaissait rationnel de penser qu’une double inhi-

bition PI3K/TORC1 et TORC2 puisse être plus efficace

qu’une simple inhibition de TORC1 dans les cancers du

rein métastatiques. L’apitolisib (GDC-0980) fait partie

d’une nouvelle classe d’inhibiteurs de la voie PI3K/mTOR

qui a montré une activité dans des modèles précliniques,

mais aussi dans une étude de phase I. Les résultats de

l’essai ROVER de phase II randomisant apitolisib versus

évérolimus chez des patients atteints d’un cancer du

rein métastatique progressant après un traitement par

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 39 Figure 6. Essai METEOR : survie globale (d’après Escudier B et al., ASCO® 2016 : abstr. 4506, actualisé).

20 40 60 80 100

0 0

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

HR = 0,66 ; IC 95 : 0,50-0,83 ; p = 0,0003

330 318 296 264 239 178 105 41 6 3

328 307 262 229 202 141 82 32 8 1

0 0 Patients à risque

16,5 (14,7-18,8) 180 Évérolimus (n = 328)

Probabilité de survie globale

Mois

Figure 7. Étude CheckMate 025 : survie globale selon les groupes de risque (d’après Motzer RJ et al., ASCO® GU 2016 : abstr. 498, actualisé).

Nivolumab Évérolimus En faveur

0 1 2

HR (IC ₉₅ ) Sous-groupes

Nivolumab Événements/

patients, n

Évérolimus Événements/

patients, n Groupe de risque

MSKCC Favorable Intermédiaire Mauvais

38/137 95/193 50/79

50/145 104/192

61/74 Groupe de risque

IMDC Favorable Intermédiaire

Mauvais

13/55 102/242

61/96

21/70 123/241

61/83 avec l’évérolimus.

Cette étude confirme les résultats décevants d’un autre double inhibiteur de mTORC1/2. Un concept à revoir…

Étude CheckMate 025 :

analyses en sous-groupes et qualité de vie avec le nivolumab comparé à l’évérolimus en deuxième ligne des carcinomes rénaux métastatiques

La première étude de phase III positionnant les nouvelles modalités d’immunothérapie (inhibiteur de l’axe PD-1/

PD-L1) dans le cancer du rein métastatique est l’étude CheckMate 025, publiée dans le New England Journal of Medicine par R.J. Motzer (14) . Cette large étude d’enre- gistrement, comparant le nivolumab administré à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines à l’évérolimus 10 mg/j chez 821 patients en progression après 1 ou 2 lignes de traitement antiangiogénique, est positive sur son critère de jugement principal : la médiane de SG est de 25 mois avec le nivolumab versus 19,6 mois avec l’évérolimus (HR = 0,73 ; IC _98,5 : 0,57-0,93 ; p = 0,002).

Le taux de RO est supérieur avec le nivolumab (25 % versus 5 % avec l’évérolimus [odds-ratio = 5,98 ; IC ₉₅ : 3,68- 9,72 ; p < 0,001]), tandis qu’il n’existe pas de différence en SSP (médiane : 4,6 et 4,4 mois respectivement pour le nivolumab et l’évérolimus). Le bénéfice du nivolumab par rapport à l’évérolimus est retrouvé dans toutes les sous-populations analysées (figure 7) . En particulier, les patients présentant des maladies de mauvais pro- nostic selon la classification IMDC ou MKCC ont une survie médiane de 15,3 mois avec le nivolumab versus 7,9 mois avec l’évérolimus (HR = 0,48 ; IC ₉₅ : 0,32-0,70).

À l’inverse, la différence semble moins prononcée chez les patients ayant un bon pronostic, avec une survie médiane non atteinte pour le nivolumab versus 29,0 mois pour l’évérolimus (HR = 0,80 ; IC ₉₅ : 0,52-1,21). Le béné- fice du nivolumab est similaire chez les patients ayant des métastases osseuses ou hépatiques, ainsi que sur le nombre de sites métastatiques. L’analyse du traitement préalablement reçu a identifié que le bénéfice semblait plus important chez les patients prétraités par pazo- panib (HR = 0,60 ; IC ₉₅ : 0,42-0,84) que celui observé chez ceux prétraités par sunitinib (HR = 0,81 ; IC ₉₅ : 0,64-1,04).

La tolérance est correcte, permettant de maintenir une bonne qualité de vie (15) .

Le nivolumab vient d’obtenir son remboursement en

France. L’essai français NIVOREN devrait apporter des

données de “vraie vie” sur une très large série pros-

pective…

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 40

Figure 8. Cancer du rein métastatique : courbes de survie en fonction de la réponse thérapeutique chez les longs survivants dans les essais de phases I et II avec le nivolumab (d’après McDermott DF et al., ASCO® 2016 : abstr. 4507, actualisé).

0 20 40 60 80 100

4 10 16 22 28 34 40 46 52 58

23 22 21 19 19 18 16 15 2 0

80 69 58 49 38 35 29 26

9

9 0

51 32 20 17 11 9 9 1 0

Patients à risque (n)

Réponse RC/RP Stabilisation Progression

Médiane de SG, mois (IC ₉₅ ) NA (34,3-NE) 22,9 (18,7-31,8)

9,0 (5,9-14,2)

Probabilité de survie globale

Mois

NE : non estimable ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle.

Nivolumab : longs survivants dans les essais de phases I et II

(McDermott DF et al., ASCO ® 2016: abstr. 4507)

Pour les études de phases I et II, le suivi minimal était de 50,5 et 49,2 mois, respectivement . Certains patients inclus dans les études de phases I (n = 34) et II (n = 168) évaluant le nivolumab dans le cancer du rein après au moins 1 ligne de traitement ont été suivis pendant plus de 4 ans, ce qui a permis d’analyser la SG à long terme.

Selon les résultats initiaux de ces études, la médiane de SG était de 22,4 et 23,4 mois après un suivi d’environ 50 mois. Le délai médian de réponse était de 2,8 mois et la durée médiane de réponse de 23 mois (extrêmes : 15,7-35,1). À long terme, environ un tiers des patients inclus étaient encore en vie après 4 ans de suivi pour la phase II et 5 ans pour la phase I. Sur les 168 patients inclus dans l’étude de phase II, 48 étaient toujours en vie après 4 ans, dont certains faisaient pourtant partie du groupe à haut risque.

La SG est corrélée à la qualité de la réponse. Chez certains patients, la réponse a été prolongée après l’arrêt du traitement, et 15 patients n’ont pas eu besoin de traitement ultérieur. Par ailleurs, il a été constaté une diminution de la toxicité au cours du temps (figure 8) .

Ces données confirment l’existence de très longs répondeurs et survivants chez les patients traités par nivolumab. Cela pose, entre autres, la question de la durée du traitement : faut-il l’interrompre en cas de réponse et à quel moment ? On attend maintenant les études qui permettront de répondre à ces questions.

Régression de métastases cérébrales d’un cancer du rein avec le pembrolizumab

C. Rothermundt et al. (16) ont rapporté le cas d’une réponse thérapeutique au niveau de métastases céré- brales évolutives d’un CRCC. Jusqu’à présent, les méta- stases cérébrales étaient un critère d’exclusion pour les essais utilisant des inhibiteurs de points de contrôle. Cela était en particulier le cas de l’étude CheckMate 025 , qui a permis l’enregistrement du nivolumab en deuxième ligne après échec d’un traitement antiangiogénique.

Ce cas ouvre de nouvelles perspectives si de futures données confirment que les métastases cérébrales peuvent répondre à une immunothérapie.

L’avenir est-il à l’association d’un ITK et d’une immunothérapie par un inhibiteur de points de contrôle immuns ?

La combinaison des nouvelles immunothérapies et d’un antiangiogénique apparaît très efficace. Des taux de RO de 52 % avaient déjà été rapportés chez 33 patients traités par une combinaison sunitinib + nivolumab, avec une médiane de SSP de 48,9 mois.

Avec l’association pazopanib + nivolumab, le taux de réponse était de 45 % dans une série limitée à 20 patients, avec une SSP de 31,4 mois. En revanche, cela s’est soldé par un taux important de toxicité de grade 3 ou 4, respectivement 81,8 % et 70 %.

À l’ESMO, avec une combinaison d’axitinib (5 mg x 2/j) + pembrolizumab (2 mg/kg tous les 21 jours), il a été rapporté chez 52 patients un taux de réponse de 71,2 %, avec 5,8 % de réponse complète (RC) [Larkin J et al., abstr. 775 PD] , au prix d’une toxicité importante, marquée surtout par les risques de fatigue, d’hyper- tension artérielle, de diarrhée, de cytolyse, etc.

On peut légitimement se poser la question de l’intérêt

d’une dose élevée d’inhibiteur de tyrosine kinases (ITK)

dans le cadre de cette association. Pourrait-on la baisser

pour réduire la toxicité en conservant l’efficacité ?

Mais l’avenir n’est-il pas aux associations d’immuno-

thérapies ?

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 41 conduit en première ligne dans les cancers du rein

métastatiques non à cellules claires (papillaires, chromo- phobes, inclassables). Cent huit patients ont été rando- misés entre évérolimus (10 mg/j) et sunitinib (50 mg/j 4 semaines sur 6). Il y avait une stratification selon le groupe à risque du MSKCC et l’histologie. La médiane de durée de traitement a été de 5,1 mois dans le bras sunitinib et de 4,1 mois dans le bras évérolimus. La médiane de SSP, critère de jugement principal, s’est avérée supérieure, 8,3 versus 5,6 mois, dans le groupe sunitinib (HR = 1,41 ; IC ₈₀ : 1,03-1,92). Le sunitinib amé- liore la SSP dans les groupes à bas risque et à risque intermédiaire ainsi que dans les tumeurs papillaires et les sous-types non classés. En revanche, l’évérolimus améliore la SSP dans les groupes de mauvais pronostic et les cancers chromophobes.

Cette étude confirme surtout que, pour les 2 agents, le taux de réponse est faible, et la SSP courte… Pour l’avenir, on attend les résultats des nouvelles immuno- thérapies dans ces tumeurs. Rappelons qu’une étude (18) a évalué l’expression en immunohistochimie (IHC) de PD-L1 dans une série de 101 cancers du rein non à cellules claires. La positivité était définie par plus de 5 % des cellules tumorales marquées. Onze tumeurs (10,9 %) ont été considérées comme posi- tives : 2/36 chromophobes (5,6 %), 5/50 papillaires (10 %), 3/10 tumeurs avec translocation Xp11.2 (30 %), 1/5 tumeurs de tubes collecteurs (20 %).

Résultats de l’étude de phase II randomisée ESPN comparant

évérolimus et sunitinib dans les cancers du rein métastatiques non à cellules claires

ESPN (19) est le plus important essai randomisé conduit dans ces tumeurs. En plus des informations sur la sensi- bilité du sunitinib et de l’évérolimus, il avait aussi pour but de développer des marqueurs prédictifs d’efficacité.

Cent huit patients ont été randomisés entre évérolimus et sunitinib. Il y avait une stratification selon le groupe à risque du MSKCC et l’histologie. L’essai a été interrompu après l’analyse intermédiaire de 68 patients . La médiane de durée de traitement a été de 5,1 mois dans le bras sunitinib et de 4,1 mois dans le bras évérolimus. La médiane de SSP, critère de jugement principal, était supérieure (6,1 versus 4,1 mois) dans le bras sunitinib

En France, l’étude de phase II

SUPAP du GETUG a évalué le sunitinib dans 15 cancers papillaires de type 1 et 46 de type 2

Les résultats ont été publiés également cette année (20) . L’efficacité est moins bonne en cas de CRCC, avec des médianes de SSP de 6,6 mois (IC ₉₅ : 2,8-14,8) dans les cas de type 1 et de 5,6 mois dans les cas de type 2 (IC ₉₅ : 3,8-7,1) et des médianes de SG de 17,8 mois (IC ₉₅ : 5,7-26,1) et 12,4 mois (IC ₉₅ : 8,2-14,3), respectivement.

Étude de phase II

évérolimus + bévacizumab dans les cancers du rein avancés non à cellules claires, associée à une analyse génomique

Cette étude de phase II monocentrique du MSKCC de New York (21) a évalué la combinaison d’évérolimus (10 mg/j p.o.) et de bévacizumab (10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines) chez 35 patients atteints d’un cancer du rein avancé non à cellules claires, naïfs de tout traitement. La répartition des tumeurs selon le sous- type histologique était la suivante : 5 chromophobes, 5 papillaires, 2 médullaires, 23 non classifiées. Quatorze avaient une composante papillaire majoritaire. Les résultats montrent un taux de réponse de 29 %, une médiane de SSP de 11,0 mois et une médiane de SG de 18,5 mois. Le taux de réponse était plus élevé dans les tumeurs à composante papillaire (43 versus 11 %) ainsi que les médianes de SSP (12,9 versus 1,9 mois) et de SG (28,2 versus 9,3 mois).

Cette étude a la particularité d’avoir été associée à des études ancillaires génomiques (en NGS [Next-Generation Sequencing] ) chez 28 patients, à la recherche de bio- marqueurs prédictifs par le séquençage de 341 gènes liés au cancer.

Une méta-analyse de 49 études

Cette méta-analyse (22) , qui a regroupé 1 244 patients

atteints d’un cancer du rein non à cellules claires (sur un

total de 7 771 patients), a montré un taux de réponse

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 42

globale (RG) de 10,5 % avec les traitements ciblés et des médianes de SSP et de SG de 7,4 mois et 13,4 mois (versus 10,5 et 15,7 mois respectivement pour les CRCC).

Néphropathie interstitielle aiguë liée aux inhibiteurs de points de contrôle immuns

Les désordres rénaux imputables aux inhibiteurs de points de contrôle immuns, que ce soit les anticorps anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1, ont très rarement été rapportés. Le département néphrologique de l’hôpital Rangueil à Toulouse vient de publier 3 nouveaux cas d’insuffisance rénale aiguë survenus sous nivolumab (anti-PD-1), pembrolizumab (anti-PD-1) et ipilimumab (anti-CTLA-4), 4 à 12 semaines après l’instauration du traitement, sur un total de 233 patients traités par un inhibiteur de point de contrôle immun au cours de la même période, soit une incidence globale de 1 à 2 % (23) . Les biopsies rénales ont montré dans les 3 cas les mêmes signes de néphropathie interstitielle asso-

ciée à la présence d’un infiltrat lymphocytaire poly- morphe avec prédominance de cellules T CD3+ CD4+

(avec, dans un cas, un granulome). Les autres causes habituelles de néphropathie interstitielle ont été élimi- nées. Dans la moitié des cas, il existait un rash érythé- mateux. Après l’arrêt de l’anticorps et l’instauration d’une corticothérapie, tous les patients ont présenté une amélioration de la filtration glomérulaire. Selon un guide (approuvé par la FDA) sur les recommandations du monitoring de la fonction rénale sous ipilimumab et nivolumab, la créatininémie doit être contrôlée 1 fois par semaine si elle est inférieure à 1,5N à l’induction, tous les 2 ou 3 jours si elle se situe entre 1,5 et 6N, et tous les jours si elle est supérieure à 6N.

Il n’existe aucune recommandation consensuelle si la fonction rénale est normale en début de traitement. Les auteurs recommandent en pratique un contrôle toutes les 2 semaines les premiers mois pour permettre un diagnostic précoce évitant l’exposition à une toxicité potentiellement létale. Les données à long terme de cette toxicité rénale manquent cruellement… ■

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Ipsen, Pfi zer et Novartis.

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