Traitements locaux et locorégionaux dans le cancer du rein au stade métastatique

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 132

d o s s i e r

Prises en charge locales des tumeurs métastatiques

Traitements locaux et locorégionaux dans le cancer du rein

au stade métastatique

Local and locoregional treatments in metastatic renal cell carcinoma

F. Audenet*, T. Le Guilchet*, M.O. Timsit*

* Service d’urologie, hôpital européen Georges-

Pompidou, Paris.

L

e carcinome à cellules rénales est une maladie agressive qui constitue la première cause de décès parmi les cancers urologiques. On considère que 20 à 30 % des patients présentent des métastases de manière synchrone ou métachrone.

Au stade métastatique, les données de la littérature rapportent une survie globale (SG) médiane de 9 à 40 mois en fonction des facteurs pronostiques (1). Avec les traitements actuellement disponibles, la propor- tion de patients ayant une réponse objective est de 20 à 40 %, mais les réponses complètes représentent moins de 3 % (1-3). Par conséquent, à l’exception des rares réponses prolongées après de hautes doses d’interleukine 2 (IL-2), l’exérèse de toutes les lésions secondaires − lorsqu’elle est accessible techniquement et raisonnable du point de vue clinique − constitue la seule option à visée curative. Néanmoins, les bénéfices du traitement local dans le cancer du rein métastatique (CCRm) restent controversés. Bien que plusieurs études rétrospectives montrent que le traitement local des métastases uniques ou des oligo métastases est associé à une meilleure survie (4), des incertitudes demeurent

sur le rôle respectif de la biologie tumorale et de la métastasectomie. Cependant, le traitement local des métastases peut également avoir un intérêt sympto- matique ou permettre de retarder le recours au traite- ment systémique, et ainsi éviter des effets indésirables.

L’objectif de cet article est de présenter les données de la littérature sur les bénéfices des traitements locaux et locorégionaux en situation métastatique et d’en discuter les modalités.

Néphrectomie cytoréductive

Pendant plus de 20 ans, l’immunothérapie a été le seul traitement du CCRm. Durant cette période, 2 essais randomisés ont montré le bénéfice de la néphrectomie au stade métastatique. L’étude de l’EORTC, publiée en 2001, comparait, dans un essai prospectif randomisé, la survie sans progression (SSP) et la SG des patients en bon état général, traités par immunothérapie seule ou associée à une néphrectomie première (5). Cette étude avait inclus 85 patients : 42 dans le groupe

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»

En cas de métastasectomie complète, il existe une tendance à une amélioration de la survie et un bénéfice en termes de contrôle local.

»

La chirurgie est le traitement le plus approprié, sauf pour les localisations cérébrales ± osseuses.

»

Les patients doivent être sélectionnés avec beaucoup de rigueur.

»

Les facteurs pronostiques sont les suivants : poumon >> autres sites ; résection complète +++ ; métastase métachrone ; délai de rechute long (> 12 mois) ; oligométastatique : nombre de sites, taille tumorale.

Mots-clés : Carcinome à cellules rénales métastatique − Métastasectomie − Radiothérapie stéréotaxique − Contrôle local − Survie globale.

There is a trend toward a better survival after complete meta­

stasectomy and a benefice in terms of local control.

Surgery is the treatment of choice, except for brain meta­

stases ± bone.

Patients have to be carefully selected.

Prognostic factors are: lung >> other sites; complete resection;

metachronous metastasis; prolonged disease­free interval (> 12 months); oligometastasis: number of localizations, burden of tumor.

Keywords: Metastatic renal cell carcinoma − Metastasec- tomy − Stereotaxic radiotherapy − Local control − Overall survival.

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chirurgie + immunothérapie et 43 dans le groupe immunothérapie seule. La SSP et la SG étaient signi- ficativement meilleures dans le groupe des patients ayant la néphrectomie première comparativement au groupe immunothérapie seule, avec, respective- ment, 5 versus 3 mois de SSP (p = 0,04) et 17 versus 7 mois de SG (p = 0,03). Également en 2001, l’étude du SWOG comparait de la même façon, dans un essai prospectif randomisé, la SG de patients en bon état général atteints d’un CCRm et traités par interféron α (IFNα) seul ou en association avec une néphrectomie première (6). Au total, 246 patients avaient été inclus.

Les résultats de cette étude ont montré un bénéfice de la néphrectomie, avec une SG de 11,1 versus 8,1 mois dans le groupe IFNα seul (p = 0,05). Dans une étude combinée de ces 2 essais randomisés, R.C. Flanigan et al. (7) ont confirmé une SG médiane de 13,6 mois pour les patients recevant néphrectomie + IFNα versus 7,8 mois dans le groupe immunothérapie seule, soit une réduction de 31 % du risque de décès pour les patients ayant eu la néphrectomie, en particulier dans le groupe de sujets avec un performance status (PS) à 0. Les raisons de cette amélioration après chirurgie restent inconnues. Des mécanismes d’immunorégu- lation pourraient être impliqués. Cependant, le geste chirurgical n’est pas anodin. Le taux de mortalité post- opératoire rapporté chez les patients métastatiques était de 4,2 %, et atteignait 10,5 % chez ceux de plus de 80 ans. La morbidité n’était pas négligeable, avec un taux global de complications de 57 %, et 29,7 % de complications avec un grade de Clavien supérieur à 3.

À l’ère des thérapies ciblées, la place de la néphrec- tomie au stade métastatique est encore inconnue. Les données disponibles ne reposent que sur des études rétrospectives avec un faible niveau de preuve. L’essai prospectif randomisé CARMENA, débuté en août 2009, devrait permettre de répondre à cette question.

Traitement local des métastases

Chirurgie des métastases

La place de la chirurgie des métastases dans le CCRm est actuellement mal définie. Cependant, la plupart des sociétés savantes proposent cette option chez des patients sélectionnés (8-10). L’une des premières études significatives sur la place de la métastasectomie a été rapportée par J.P. Kavolius et al. en 1998 (11). Cette étude rétrospective avait analysé les cas de 278 patients atteints d’un CCR en récidive métastatique traités entre 1980 et 1993. Une métastasectomie à visée curative avait été réalisée chez 141 sujets, avec un taux de SG à 5 ans de

44 %. Plusieurs facteurs de bon pronostic avaient été identifiés en analyse multi variée : localisation unique, résection complète, intervalle libre sans récidive supé- rieur à 12 mois. Par rapport aux autres localisations, la résection des localisations pulmonaires uniques donnait les meilleurs résultats carcinologiques, avec une survie sans récidive (SSR) à 5 ans de 54 %. Des résultats com- parables ont été retrouvés par H.S. Hofmann et al. (12).

Le rôle des métastasectomies multiples a été étudié par A.L. Alt et al. (13) dans une série rétrospective de 887 patients traités entre 1976 et 2006, parmi lesquels 125 (14 %) ont eu une résection complète. La survie spéci- fique était de 4,8 ans en cas de résection complète versus 1,3 an, et la survie spécifique était corrélée au nombre de métastases réséquées. De plus, les patients avec uni- quement des localisations pulmonaires présentaient un avantage en termes de survie. Par conséquent, la résec- tion complète des métastases, lorsque celle-ci est techni- quement faisable, chez des patients sélectionnés, semble apporter un avantage en survie. Cependant, il existe peu de données dans la littérature sur le moment optimal pour proposer la chirurgie. Dans plusieurs petites séries rétrospectives, la durée médiane de traitement systé- mique avant chirurgie était de 5 à 18 mois, avec un délai de 48 heures à 3 semaines entre l’arrêt du traitement et l’inter vention (14, 15). La chirurgie après traitement anti- angiogénique ne semblait pas induire de majoration du risque de saignement ou de complication, et aucun cas de décès péri-opératoire n’a été rapporté dans la série du MD Anderson Cancer Center (16). Bien qu’aucune étude avec un niveau de preuve élevé n’ait démontré le bénéfice de la métastasectomie comparativement aux traitements systémiques, une revue systématique de la littérature publiée en 2014 est en faveur d’un bénéfice en survie en cas de métastasectomie complète par rapport à une métastasectomie incomplète ou à l’absence de métastasectomie pour CCRm (17). Il existe également un meilleur contrôle des symptômes, notamment la douleur en rapport avec des métastases osseuses, en cas de traitement local. De plus, le traitement local permet- trait de retarder la reprise d’un traitement systémique, avec les toxicités qui lui sont associées (18).

Radiothérapie des métastases

Le développement de la radiothérapie dans le CCRm s’est longtemps limité à des indications palliatives, osseuses et cérébrales. En effet, les cellules de cancer du rein sont radiorésistantes (19). Cependant, la radiothérapie stéréotaxique (CyberKnife®, tomo- thérapie, radiothérapie conformationnelle par modu- lation d’intensité [IMRT] et radiothérapie guidée par l’image [IGRT]), en permettant d’augmenter les doses

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Prises en charge locales des tumeurs métastatiques

délivrées par séance (> 20 Gy), fait désormais envi- sager un rôle curatif, en association avec les thérapies ciblées efficaces sur la maladie macrométastatique.

Ces nouvelles techniques permettent, d’une part, d’optimiser la distribution de dose en irradiant de manière très conformationnelle, et, d’autre part, de localiser la cible en temps réel au cours de la séance.

Ces progrès se sont traduits par une amélioration des taux de contrôle local et de SG par rapport à la radiothérapie standard, notamment dans le cas de métastases cérébrales (20). En cas de radiothérapie stéréotaxique de métastases cérébrales, plusieurs facteurs pronostiques de survie ont par ailleurs été identifiés : un âge jeune, un délai allongé entre le traitement de la tumeur primitive et l’apparition des métastases, un bon état général et un nombre limité de lésions secondaires (21). Les bons résultats de la radiothérapie stéréotaxique ont également été mis en évidence dans le traitement des métastases osseuses, à la fois en termes de contrôle local et de SSP, avec une relation dose-efficacité importante pour l’effet antalgique (22). De plus, dans le cadre d’un traite- ment multimodal, l’utilisation concomitante de la radiothérapie stéréotaxique avec les traitements antiangiogéniques était faisable et efficace chez les patients ayant des métastases cérébrales ou rachi- diennes, sans ajouter de toxicité supplémentaire (23).

Cette combinaison a même permis d’obtenir une réponse complète dans certaines situations (24).

La radiothérapie stéréotaxique présente donc des résultats intéressants, avec une faisabilité établie et un contrôle local élevé.

Sélection des patients candidats à un traitement local

Les études rétrospectives dont on dispose dans la littéra- ture ne permettent pas d’éliminer un biais de sélection, lié principalement à l’agressivité tumorale. Les patients oligométastatiques avec un intervalle libre prolongé avant l’apparition des métastases sont potentiellement de meilleurs candidats au traitement local, alors que les sujets avec un grand volume métastatique, une progres- sion rapide et un mauvais état général sont souvent récusés pour ce genre de traitement. Plusieurs études suggèrent que le profil évolutif de la maladie serait plus important en termes pronostiques que les modalités thérapeutiques. La décision thérapeutique pour les patients atteints de CCRm dépend ainsi de plusieurs fac- teurs cliniques et histologiques, comme le PS, l’intervalle libre sans maladie, le volume et le site des métastases, le type histologique et le grade de Fuhrman. La plupart des données de la littérature concernent le carcinome à cellules claires, et peu de données existent sur les autres types histologiques, comme les carcinomes papillaires.

Conclusion

Le traitement local des métastases, lorsqu’il est possible, améliore significativement la survie des patients sans altérer leur qualité de vie. Cette option thérapeutique devrait donc être discutée plus fréquemment, dans le cadre des réunions de concertation pluridisciplinaire, lorsque les patients présentent une maladie peu évo- lutive, avec un état général conservé. ■

F. Audenet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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R é f é r e n c e s