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Immunothérapie et cancer colorectal métastatique

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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 5 - septembre-octobre 2016 |

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DOSSIER

Actualités aux 27

es

FFCD

Immunothérapie et cancer colorectal métastatique

Immunotherapy in metastatic colorectal cancer

S. Paul*, J.M. Phelip**, N. Williet**

* Laboratoire d’immunologie et d’immuno monitoring, CIC Inserm 1408, GIMAP EA3064, CHU de Saint- Étienne.

** Service d’hépatogastroentéro- logie et d’oncologie digestive, CHU de Saint-Étienne.

L e cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent chez l’homme et le deuxième le plus courant chez la femme. Au moment du diagnostic ou au cours de son évolution, environ 50 % des patients ont ou auront une maladie méta- statique, avec une survie à 5 ans estimée à moins de 10 %.

L’importance du système immunitaire dans la biologie du cancer, et en particulier du CCR, a été mise en évidence à travers plusieurs études rétrospectives.

Dans ces études, l’infiltration lymphocytaire du microenvironnement tumoral, surtout par les lympho- cytes CD8

+

, a été corrélée à un meilleur pronostic.

En outre, l’augmentation de l’infiltration des CCRm par les lymphocytes T mémoires cytotoxiques CD8

+

/ CD45RO

+

est fortement corrélée à un risque réduit de récurrence, et également à une meilleure survie (1).

D’autre part, un réseau important de cytokines intestinales participent à l’homéostasie tissulaire, à l’inflammation et à la tumorigenèse. Dans le CCR, l’IL-6, le TNF mais aussi et surtout l’IL-17A et l’IL-22 favorisent la résistance à l’apoptose, la croissance et la prolifération cellulaires, et augmentent l’ins- tabilité génétique, l’angiogenèse et le processus métastatique (2). Ces cytokines impliquées dans un véritable processus inflammatoire chronique apparaissent comme de potentielles cibles théra- peutiques. Différents mécanismes d’échappement ont également été décrits dans le CCR, et notam- ment des phénomènes d’“immuno-editing” en lien avec une hyperinstabilité génétique, mais aussi d’anergie et d’épuisement lymphocytaire (3). C’est en particulier cet épuisement lymphocytaire, observé dans de nombreux cancers (comme le CCR), qui est ciblé par de nouvelles approches d’immuno- thérapie. L’utilisation d’anticorps ciblant les récep- teurs CTLA-4, comme l’ipilimumab, ou PD-1, comme le pembrolizumab, vise à limiter cet épuisement lymphocytaire et à restaurer une activation complète de clones T cytotoxiques antitumoraux.

Le niveau d’expression de PD-L1 est parfaite- ment corrélé à l’efficacité de ces nouveaux traite- ments dans les tumeurs de type CBNPC et dans le mélanome (4, 5).

Dans le CCR, le niveau d’expression de PD-1/PD-L1 est également très élevé dans la tumeur primaire, mais également au niveau des métastases (6). En revanche, les phénomènes d’épuisement lympho- cytaire semblent moins marqués dans les méta- stases, d’autant plus que celles-ci sont infiltrées par des lymphocytes T régulateurs et épurées de lymphocytes inflammatoires Th17 (7, 8).

Les CCRm MSI (5 %) apparaissent plus immuno gènes que les autres CCR (MSS) et ont un niveau d’expres- sion plus important de PDL-1 et de CTLA4 (9). Ils expriment de très nombreux néo-antigènes leur conférant une hyperimmunogénicité. Sur le plan histologique, ces tumeurs, par l’intermédiaire de certains récepteurs aux chimiokines, ont une plus forte infiltration en lymphocytes CD8 et une meil- leur vascularisation (10). Elles apparaissent donc comme d’excellentes candidates à l’immuno thérapie anti-CTLA-4 et anti-PD-L1). C’est également le cas pour d’autres types de tumeurs MSI (non colorec- tales) comme celles de l’endomètre et certaines tumeurs gastriques (11).

Nous disposons aujourd’hui de plusieurs courtes séries prospectives suggérant un effet antitumoral chez les patients MSI. Dans le cas de ces tumeurs hypermutées qui expriment de très nombreux néo-antigènes, les taux de réponse tumorale sont de l’ordre de 70 % chez des patients déjà lourdement prétraités. Deux à 3 % des CCRm non MSI (dont principalement des tumeurs mutées PolE et PolD, enzyme codant pour une polymérase impliquée dans la réparation de l’ADN) apparaissent également hypermutés, avec une infiltration lymphocytaire élevée, et semblent également être de bons répondeurs aux anti- PD-L1 (12, 13).

S. Paul

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| La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 5 - septembre-octobre 2016

Résumé

L’avenir de l’immunothérapie du CCR réside sans doute dans une approche combinée, notamment pour les tumeurs MSI, associée aux antiangiogéniques dans le but de réduire l’immunosuppression lymphocytaire. D’autres approches méritent d’être évaluées, notamment la combinaison avec des anticorps anti-cytokines comme l’IL-17, le GM-CSF et l’IL-12/IL-23 pour moduler l’inflammation tumorale. Les premiers

essais thérapeutiques sont en cours, et nul doute que l’actualité scientifique en cancérologie, et en particulier en cancérologie colorectale, sera fortement liée à ces résultats très attendus.

La détermination de biomarqueurs prédictifs d’efficacité (niveau d’expression de PD-1/PD-L1, MSI, quantification des néomutations) sera également un enjeu majeur, compte tenu de la toxicité potentielle et du coût de ces thérapeutiques. ■ Les cellules tumorales ont de nombreuses interactions avec leur environnement et le tissu de soutien.

Leur lien avec le système immunitaire est étroit. La tumeur est en effet capable de bloquer la réaction immune “antitumorale” locorégionale en inhibant l’activité lymphocytaire via un système de régulation appelé checkpoint. L’enjeu de l’immunothérapie est de rendre aux lymphocytes leur capacité initiale à combattre les cellules néoplasiques grâce à des molécules inhibitrices de ces “checkpoints inhibiteurs”

(Anticorps [Ac] anti-CTLA4, Ac anti-PD-L1, Ac anti-PD-1 principalement). Les phénomènes biologiques en jeu sont complexes et les cibles thérapeutiques nombreuses. Les résultats cliniques en cancérologie colorectale, même si ces traitements ne semblent efficaces que dans le sous-groupe des tumeurs MSI, sont très encourageants, à l’instar de ce qui est observé dans d’autres tumeurs solides, et notamment dans le mélanome métastatique.

Mots-clés

Cancer colorectal Métastases Immunothérapie MSI

Hypermutation

Summary

Tumor cells have many interac- tions with their environment and the supporting tissue. Their relationship to the immune system is strong. The tumor is able to block the locoregional

“antitumor” immune reaction by inhibiting lymphocyte acti- vity via a control system called

“checkpoint”. The objective of immunotherapy is to restore the lymphocytes’ initial ability to fight neoplastic cells through inhibitory molecules of these

“checkpoints inhibitors” (anti- CTLA4 antibodies, anti-PD-L1 Ac, anti-PD-1 Ac mainly). Biolo- gical phenomena are complex and numerous therapeutic targets are highlighted. Clinical outcomes in colorectal cancer, although these treatments seem effective only in the subgroup of MSI tumors, are very encouraging, as observed in other solid tumors, especially metastatic melanoma.

Keywords

Colorectal cancer Metastases Immunotherapy MSI

Hypermutation

1. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F et al. Type, density, and loca- tion of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006;313(5795):1960-4.

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Références bibliographiques

S. Paul déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J.M. Phelip déclare avoir des liens d’intérêts avec Merck, Roche, Amgen, Lilly, Sanofi.

N. Williet n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

Références

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