Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IX - n° 1 - janvier-février-mars 2018 6
R e v u e d e p r e s s e
Coordination : Philippe Beuzeboc (Suresnes) et Stéphane Oudard (Paris)
PROSTATE Cancers ductaux : analyse génomique laissant augurer de possibles traitements ciblés Prostatectomie radicale dans les cancers de la prostate avec oligométastases : faisabilité d’une étude contrôlée au Royaume-Uni Cancer de la prostate : la perte de PTEN, et non l’expression d’ERG, est associée au risque de progression au cours de la surveillance active
REIN Essai de phase III METEOR
dans les cancers du rein à cellules claires avancés comparant cabozantinib et évérolimus : données de qualité de vie Cancers médullaires du rein : prise en charge et pronostic – résultats d’une étude rétrospective multicentrique franco- américaine Savolitinib : essai de phase II basé sur l’étude de biomarqueurs génomiques dans les cancers papillaires avancés du rein
PROSTATE
Cancers ductaux : analyse génomique laissant augurer de possibles traitements ciblés
Les carcinomes ductaux représentent un sous-type agressif rare des cancers de la prostate (2-6 %), se tra- duisant par un taux élevé de récidives biochimiques et un mauvais pronostic (1, 2). La composante ductale est souvent associée à une composante acinaire (3).
Les anomalies génomiques responsables de l’évolu- tion vers l’histologie ductale et la biologie associée à son mauvais pronostic restent inconnues. Les réarran- gements habituels d’ERG (dans le cadre de gènes de fusion) des composantes acinaires sont aussi retrouvés dans la composante ductale (4).
Dans cette étude (5), une analyse génomique et trans criptomique comparative des 2 contingents a été effectuée pour 10 patients présentant de façon concomitante des sous-types ductaux et acinaires sur la pièce de prostatectomie.
Le partage des mutations a pu clairement démontrer que le sous-type agressif ductal de ces adénocarcinomes était étroitement lié à la partie acinaire conventionnelle, même si, souvent, une augmentation du nombre de copies (perte ou gain de régions chromosomiques) était notée dans la composante ductale. Ces données laissent donc supposer une même origine clonale en cas de présence concomitante des 2 contingents.
La composante clonale présentait par ailleurs des altérations supplémentaires conduisant à l’activation fréquente de 2 voies impliquées dans la prolifération.
En effet, 9 tumeurs sur 10 présentaient des mutations
“hotspot” de CTNNB1 ou des altérations de PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) exclusives absentes des foyers acinaires qui pourraient permettre de distin- guer, dans l’avenir, 2 sous-types de carcinomes ductaux.
Ces altérations sont associées à des modifications des voies de WNT et PI3K. Par ailleurs, il n’a pas été retrouvé d’instabilité de microsatellites, l’activité du récepteur aux androgènes était similaire dans les 2 composantes.
Dans le TCGA dataset (6), les mutations de CTNNB1 sont rapportées dans 2 % des cas, dans la majorité des cas dans la même région de “hotspot”.
Commentaire. C’est la première fois qu’une étude démontre une différence concernant l’activation différentielle de la composante ductale de 2 voies potentiellement “ciblables”.
Plusieurs inhibiteurs de WNT et des inhibiteurs d’AKT sont en effet en cours de développement.
P. Beuzeboc, Suresnes
1. Seipel AH, Delahunt B, Samaratunga H, Egevad L. Ductal adeno
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PROSTATE
Prostatectomie radicale dans les cancers de la prostate avec oligométastases : faisabilité d’une étude contrôlée au Royaume-Uni
Les patients atteints d’un cancer de la prostate méta- statique d’emblée ont une médiane de survie de seu- lement 42,1 mois (1). Elle a été améliorée récemment par l’utilisation du docétaxel et de l’acétate d’abira- térone (2-4).
Il a été montré que la tumeur primitive peut continuer son essaimage et son ensemencement à distance, conduisant à un cercle vicieux des métastases (5, 6).
Certaines données laissent supposer qu’un traitement locorégional pourrait avoir une incidence sur la survie, en particulier lorsque l’extension est limitée à 1 à 3 lésions osseuses sans métastase viscérale (oligo métastase).
L’étude randomisée PEACE 1, actuellement en cours en France, évalue, en plus de l’utilisation de l’acétate d’abiratérone, la place d’un traitement locorégional par radiothérapie (plus de 900 patients ont été inclus jusqu’à présent). L’essai STAMPEDE (NCT00268476), au Royaume-Uni, et l’essai HORRAD-NTR271, aux Pays-Bas, évaluent également la place de la radiothérapie en situation métastatique hormonosensible.
Le but de l’étude de faisabilité randomisée anglaise
TRoMbone (7) est d’évaluer l’intérêt de la prostatec-
tomie radicale pour la survie et la qualité de vie de
50 patients. Le pari est de taille, car beaucoup d’essais
randomisés posant la question d’un geste chirurgical
se sont soldés par l’échec du recrutement. Récemment,
les Anglais ont montré qu’ils étaient capables de mener
à son terme l’essai ProtecT (Prostate Testing for Cancer
and Treatment) randomisant chirurgie, radiothérapie et
surveillance active (8). Dans d’autres tumeurs, l’intérêt
d’une chirurgie radicale a été démontré, comme c’est
le cas dans une méta-analyse de 6 885 cancers de
l’ovaire (9) ou dans les cancers du rein (10, 11).
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IX - n° 1 - janvier-février-mars 2018 7
Revue de presse
Commentaire. On ne dispose d’aucune étude prospective évaluant le rôle d’une chirurgie de cyto réduction dans les cancers de la prostate (12). Une analyse en sous- groupes de l’étude SWOG 8894 (13) ayant inclus 1 286 patients a montré une réduction du risque de décès chez les patients ayant subi une prosta tectomie radicale. Une autre étude (14) avait retrouvé un avantage dans un sous-groupe traité par prostatectomie. Des études observa- tionnelles à partir de registres américains (SEER) et allemand (Munich Cancer Registry) ont rap- porté des taux de survie à 5 ans supérieurs chez les patients métastatiques d’emblée traités par prostatectomie (15, 16). Dans cette étude se pose également la question des conséquences du traitement stéréotaxique des oligométastases.
La faisabilité fait l’objet d’une évaluation dans l’essai UK CORE, qui a été ouvert en 2016.
Dans les cancers de la prostate, les Anglais osent réaliser des études sur des questions princeps que d’autres jugent impossibles. Un modèle auquel réfléchir et à saluer.
P. Beuzeboc, Suresnes
1. James ND, Spears MR, Clarke NW et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the “docetaxel era”:
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2. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormonesensitive prostate cancer.
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survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10024):116377.
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a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):96670.
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Nephrectomy followed by interferon alfa2b compared with interferon alfa2b alone for metastatic renalcell cancer.
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13. Thompson IM, Tangen C, Basler J, Crawford ED. Impact of previous local treatment for prostate cancer on subsequent metastatic disease. J Urol 2002;168(3):100812.
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15. Culp SH, Schellhammer PF, Williams MB. Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEERbased study. Eur Urol 2014;65(6):105866.
16. Gratzke C, Engel J, Stief CG. Role of radical prostatectomy in metastatic prostate cancer: data from the Munich Cancer Registry. Eur Urol 2014;66(3):6023.
PROSTATE
Cancer de la prostate : la perte de PTEN, et non l’expression d’ERG, est associée au risque de progression au cours de la surveillance active
La surveillance active est une option dans la prise en charge des cancers de la prostate localisés à bas risque. Il apparaît indispen- sable de pouvoir disposer de biomarqueurs prédictifs et pronostiques validés pour guider la décision.
La perte de la fonction PTEN et la présence de gènes de fusion impliquant ERG sont des événements fréquents dans les cancers de la prostate, respectivement décrits dans 36 et 78 % des cas et 18 et 42 % des cas (1). Leur intérêt comme biomarqueur pronostique n’est pas validé (2, 3), même si une accumulation de données s’accorde à montrer que le statut de PTEN représente un facteur de mauvais pronostic dans les cancers localisés (4-8). La perte de la fonction de PTEN entraîne une activation de la voie PI3K favorisant la prolifération cellulaire et la croissance tumorale. L’IHC (immunohisto- chimie) apparaît actuellement comme une technique fiable et peu onéreuse permettant de détecter la présence d’une protéine de fusion et l’expression d’ERG (9, 10).
Au total, 231 patients ont été recrutés dans l’étude finlandaise de surveillance active (SA) PRIAS (Prostate Cancer Research International:
Active Surveillance) entre 2007 et 2013 (11), et 203 ont été inclus dans l’analyse des bio- marqueurs (12). Pour ces derniers, 53 (26,1 %) avaient une biopsie positive, et 150 (73,9 %), 2 biopsies positives.
Avec une médiane de suivi de 46,2 mois, 106 patients ont interrompu la SA. Sur les
72 cas (67,9 %) correspondant aux critères de sortie du protocole, 34 (47,2 %) avaient plus de 3 biopsies positives lors des rebiopsies, 35 (48,6 %), un “upgrading” dans le score de Gleason, et 20 (27,8 %) des raisons basées sur le PSA (PSA-DT < 3 ans) ; 34 (32,1 %) sont sortis pour d’autres raisons.
Les analyses uni- et multifactorielle ont montré que la perte de PTEN était un facteur pronostique de survie sans progression plus courte alors que le PSA médian entre les patients avec et sans perte de PTEN n’était pas significativement différent.
En revanche, le statut d’ERG n’avait pas de valeur pronostique.
Commentaire. On peut conclure que le statut de PTEN au diagnostic est un biomarqueur poten- tiel pour identifier les patients en SA à risque de progression. C’est un test simple réalisable en IHC.
Pourquoi s’en priver…
P. Beuzeboc, Suresnes
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Eur Urol 2014;66(5):85160.
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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. IX - n° 1 - janvier-février-mars 2018 8
R e v u e d e p r e s s e
de remplissage des questionnaires a été supérieur à 75 % jusqu’à la semaine 48 dans chaque bras.
Il n’a pas été retrouvé de différence au cours du temps en ce qui concerne les données du FKSI-19 total, du FKSI-DRS ou de l’ EQ-5D-5L entre le cabozantinib et l’évérolimus.
Commentaire. Parmi les items du FKSI-19, le cabozantinib est associé à plus de diarrhées et de nausées, l’évérolimus à plus de dyspnées.
Néanmoins, en ce qui concerne les diarrhées, elles n’ont été la cause d’un arrêt de traitement que dans 0,9 % des cas, preuve de leur bonne prise en charge (dans les 2 bras, environ 10 % des patients ont suspendu le traitement).
Le cabozantinib augmente le temps jusqu’à dété- rioration, notamment chez les patients ayant des métastases osseuses à l‘entrée.
Ces données sont rassurantes concernant le main- tien de la qualité de vie avec le cabozantinib à la dose de 60 mg/j.
P. Beuzeboc, Suresnes
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Renal cell carcinoma. http://uroweb.org/guideline/renal
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REIN
Cancers médullaires du rein : prise en charge et pronostic – résultats d’une étude rétrospective
multicentrique franco- américaine
Les cancers médullaires du rein sont des tumeurs rares, agressives, de très mauvais pronostic, qui affectent des patients jeunes.
L’objectif de cette étude (1) regroupant les données de 52 patients traités dans 8 ins- titutions d’Amérique du Nord et de France entre 2000 et 2015, était d’analyser les stra- tégies thérapeutiques, le pronostic et les facteurs prédictifs de survie.
L’âge médian était de 28 ans (9-48 ans) ; 49 patients (94 %) avaient un cancer de stade III ou IV. Au total, 38 patients (75 %) ont subi une néphrectomie.
La médiane de survie globale est de seule- ment 13 mois. Les patients néphrectomisés ont eu une médiane de survie supérieure (16,4 versus 7,0 mois ; p < 0,001). Moins de 20 % des patients ont survécu plus de 2 ans.
Il faut relever seulement 2 longs survivants, respectivement à 5 et à 9 ans.
Sur les 45 patients ayant reçu une chimio- thérapie, à base de cisplatine ou de carbo- platine, 13 (29 %) ont présenté une réponse objective, alors qu’aucune n’a été enregistrée chez les 28 patients ayant reçu une thérapie ciblée anti-VEGFR pour une durée médiane de traitement de 8 semaines.
Comment essayer de progresser dans la prise en charge ? J. Calderaro et al. (2) ont rapporté récemment des données génomiques et de séquençage “whole-exome” de 5 cancers médullaires du rein. Ils ont notamment observé une translocation au niveau du gène suppres- seur de tumeur SMARCB1, situé sur le chromo- some 22, codant pour la protéine BAF47, qui modifie le complexe SWI/ SNF régulant le remodelage de la chromatine, conduisant à une augmentation de la transcription de la cycline D et à la surexpression du régula- teur trans criptionnel EZH2. Ce dernier est la sous-unité enzymatique du complexe PRC2 ayant une fonction de méthylation d’histone.
La surexpression d’EZH2 peut conduire à une cancéri sation en altérant l’expression de gènes suppresseurs de tumeur, comme pRB, et de gènes de réparation de l’ADN.
Commentaire. De façon intéressante, il a été rapporté la présence du gène SMARCB1 tronqué, muté ou délété dans les tumeurs rhabdoïdes du rein de l’enfant (3), mais aussi une perte de l’immuno-expresion de SMARCB1 dans les tumeurs des tubes collecteurs (4), qui sont morpho logiquement proches et souvent difficiles à distinguer des carcinomes médullaires.
De petites molécules ciblant EZH2 et le com- plexe PRC2 sont en cours de développement en phase I (GSK126) et en phase II ( EPZ-648, tazémétostat) [5, 6]. Une piste à suivre.
P. Beuzeboc, Suresnes
REIN
Essai de phase III METEOR
dans les cancers du rein à cellules claires avancés comparant cabozantinib et évérolimus : données de qualité de vie
Le traitement de première ligne des cancers du rein à cellules claires avancés (1) faisait appel au sunitinib ou au pazopanib avant les résultats de l’étude CheckMate 214, qui a comparé la combinaison nivolumab + ipilimumab au sunitinib et montré un avantage en faveur de la combinaison d’immuno thérapie dans le groupe à risque intermédiaire.
En deuxième ligne après traitement par un antiangiogénique, 2 essais randomisés ont montré des avantages en survie globale avec le nivolumab, un inhibiteur de PD-1 (2), et le cabozantinib, un inhibiteur oral de tyrosine kinase de VEGFR, MET et AXL (3), comparés tous les 2 à l’évérolimus, ce qui a permis l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM).
Dans l’essai METEOR, les patients, déjà traités par 1 ou 2 lignes d’antiangiogéniques, ont été randomisés (1:1) entre cabozantinib (60 mg/ j) et évérolimus (10 mg/ j). Les résul- tats actualisés (4) ont confirmé que le cabo- zantinib améliore de façon significative la survie sans progression (7,4 versus 3,8 mois), le taux de réponse objective (17 versus 3 %), mais aussi la survie globale (21,4 versus 16,5 mois ; HR = 0,66 ; IC
95: 0,53-0,83 ; p < 0,003).
D. Cella et al. (5) viennent de rapporter les données de qualité de vie basées sur les questionnaires FKSI-19 (19-item Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index) et EQ-5D-5L (5-level EuroQol) remplis à l’inclusion et tout au long de l’étude. Le FKSI-DRS (9-item FKSI – Disease- Related Symptoms), une partie du FKSI-19 limitée à 9 items, a aussi été évalué.
Les analyses ont été réalisées en intention
de traiter. Le temps jusqu’à détérioration
a été défini comme le délai jusqu’au décès,
à une progression radiographique ou à
une diminution d’au moins 4 points du
FKSI-DRS par rapport à l’inclusion. Le taux
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Revue de presse
1. Shah AY, Karam JA, Malouf GG et al. Management and outcomes of patients with renal medullary carcinoma: a multicentre collaborative study. BJU Int 2017;120(6):78292.
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REIN
Savolitinib : essai de phase II basé sur l’étude de biomarqueurs génomiques dans les cancers papillaires avancés du rein
Les tumeurs papillaires représentent, après les cancers à cellules claires (75-90 %), le sous-groupe le plus important des cancers du rein. Elles sont classées en types 1 et 2, ce dernier étant de plus mauvais pronostic (1).
Les mutations de MET sont associées avec les carcinomes papillaires héréditaires de phénotype 1, alors que les mutations de FH (Fumarate Hydratase) sont associées aux léiomyomatoses héréditaires avec carci- nomes papillaires de type 2.
Les patients atteints d’un cancer papillaire du rein avancé bénéficient de peu d’options thérapeutiques. Le taux de réponse au suni- tinib est inférieur à 10 %, et la survie sans progression, de moins de 6 mois (2). Dans une étude limitée de phase II, 5 patients por- teurs d’une mutation germinale au niveau de MET sur 10 ont présenté une réponse au forétinib, un inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases ciblant les récepteurs MET, RON,
AXL et TIE2 (3). L’activation de la voie MET est souvent impliquée dans ces tumeurs par le biais d’amplifications et de mutations du gène situé en 7q31 (4). L’HGF (Hepatocyte Growth Factor) est le ligand naturel du récepteur MET. L’activation de l’axe HGF/ MET facilite la croissance tumorale, promeut l’angio genèse et induit des métastases.
Des altérations de MET sont retrouvées dans 45 à 75 % des cas sporadiques (5, 6). Des altérations du nombre de copies de MET surviennent dans 81 % des cas de type 1 et dans 46 % des cas de type 2.
Le savolitinib (AZD-6094) est un inhibiteur hautement sélectif de la tyrosine kinase de MET (7).
T.K. Choueiri et al. (8) ont inclus 109 patients atteints d’un cancer papillaire du rein avancé dans une étude de phase II basée sur l’étude de biomarqueurs géniques évaluant le savo- litinib à la dose de 600 mg en 1 prise orale journalière ; 26 % avaient reçu du sunitinib.
Les tumeurs “MET-driven” étaient définies par un gain de copies du chromosome 7, une amplification focalisée de MET ou d’HGF, ou encore des mutations du domaine kinase de MET. Au total, 44 tumeurs (40 %) étaient
“ MET-driven”, 46 (42 %), “MET-independent”, et 19 (17 %), de statut MET inconnu.
L’efficacité a été analysée en fonction du statut de MET.
Commentaire. Cette étude est la plus impor- tante menée sur les cancers papillaires méta- statiques avec revue centralisée et analyse génomique (9). Le taux de réponse globale est de 7 %. Les résultats montrent une forte association de la réponse avec des cancers
“ MET-driven” (18 % de réponses partielles, contre 0 % pour les “ MET-independent” ; p = 0,002),
mais également de la survie sans progression (médianes de 6,2 et 1,4 mois, respectivement ; HR = 0,33 ; IC
95: 0,20-0,52 ; p < 0,001).
Les principaux effets indésirables ont été des nausées, de la fatigue, des vomissements et des œdèmes périphériques.
Une étude de phase III (NCT03091192) est activée comparant sunitinib et savolitinib dans une popu- lation de patients atteints d’un cancer papillaire
“MET-driven”.
P. Beuzeboc, Suresnes
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