2018—2020 : prise en charge du cancer du rein

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Recommandations franc ¸aises du Comité de Cancérologie de l’AFU — Actualisation

2018—2020 : prise en charge du cancer du rein

French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Management of kidney cancer

K. Bensalah

, L. Albiges

, J.-C. Bernhard

,

P. Bigot

, T. Bodin

, R. Boissier

, J.-M. Correas

, P. Gimel

, J.-F. Hetet

, J.-A. Long

,

F.-X. Nouhaud

, I. Ouzaïd

, N. Rioux-Leclercq

, A. Méjean

aComitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologie,grouperein,maisonde l’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

bServiced’urologie,hôpitalPontchaillou,CHUdeRennes,2,rueHenri-Le-Guilloux,35033 Rennescedex,France

cDépartementd’oncologiegénito-urinaire,Gustave-Roussy,94805Villejuifcedex,France

dServiced’urologieettransplantationrénale,CHUdeBordeaux,placeAmélie-Raba-Léon, 33076Bordeaux,France

eServiced’urologie,CHUd’Angers,4,rueLarrey,49000Angers,France

fCentred’urologiePrado-Louvain,188,rueduRouet,13008Marseille,France

gServiced’urologieettransplantationrénale,CHUConception,147,boulevardBaille,13005 Marseille,France

hServiced’imageriemédicale(radiologie),hôpitaluniversitaireNecker—Enfants-malades, 149,ruedeSèvres,75015Paris,France

iCentred’urologie,siteMédipôle,5,avenueAmbroise-Croizat,66330Cabestany,France

jServicedechirurgieurologique,cliniqueJules-Verne,2—4,routedeParis,44314Nantes, France

kServicedechirurgieurologiqueetdelatransplantationrénale,hôpitalMichallon,CHU Grenoble,boulevarddelaChantourne,38700LaTronche,France

lServiced’urologie,CHUdeRouen,1,ruedeGermont,76000Rouen,France

DOIsdesarticlesoriginaux:

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.09.009, https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.02.011.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:karim.bensalah@chu-rennes.fr(K.Bensalah).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.01.004 1166-7087/©2019Publi´eparElsevierMassonSAS.

mCliniqueurologique,hôpitalBichat—Claude-Bernard,46,rueHenri-Huchard,75018Paris, France

nServiced’anatomieetcytologiepathologiques,CHUPontchaillou,2,rueHenri-le-Guilloux, 35033Rennescedex9,France

oServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,universitéParisDescartes,AP—HP, 75015Paris,France

Rec¸ule14septembre2018 ;acceptéle15septembre2018 DisponiblesurInternetle23août2019

MOTSCLÉS Cancerdurein; Classification; Chirurgie; Thérapiesciblées

Résumé

Objectif.—Proposerunemiseàjourdesrecommandationsdelapriseenchargedescancers durein.

Méthodes.—Unerevuesystématiquedelalittératureaétéfaitesurlapériodeallantde2015à 2018.Lesarticlesjugéslespluspertinentsconcernantlediagnostic,laclassification,letrai- tementchirurgical,letraitementmédicaletlesuividucancerdureinontétésélectionnéset incorporésauxrecommandations.Lesrecommandationsontainsiétéactualiséesenspécifiant leniveaudepreuve.

Résultats.—L’examenderéférence pourfairelediagnosticetlebiland’extensiondescan- cers durein est lescannerthoraco-abdominal injecté. L’IRMet l’échographiede contraste sontindiquéesdanscertainscasparticuliers.Labiopsiepercutanéeestrecommandéedansles situationsoùsesrésultatsinfluencerontladécisionthérapeutique.Lestumeursdureindoivent êtreclasséesselonlaclassificationpTNM2017etlegradenucléolairedel’ISUP.Lescancersdu reinmétastatiquesdoiventêtreclassésselonlescritèresdel’IMDC.Lanéphrectomiepartielle estletraitementderéférencesdestumeursT1aetpeutêtrefaiteparvoieouverte,laparo- scopiqueourobotique.Lesthérapiesablativesetlasurveillanceactivesontdesoptionschez lespatientsâgésavecdescomorbidités.LestumeursT1bdoiventêtretraitéesparnéphrecto- miepartielleoutotaleenfonctiondelacomplexitétumorale.Lanéphrectomietotaleestle traitementdepremièreintentiondescancerslocalementavancéslocalisés.Chezlespatients métastatiques:lanéphrectomie estrecommandéeencas debonpronostic;letraitement médicaldoitêtreproposéenpremièreintentionencasdepronosticmauvaisouintermédiaire.

Letraitementchirurgicaloulocaldesmétastasespeutêtreproposéencasdelésionunique oud’oligo-métastases.Lesmoléculesrecommandéesenpremièrelignechezlespatientsméta- statiquessontlesunitinib,lepazopanibetl’associationnivolumab/ipililumab.Lecabozantinib peutêtreproposéenoptionchezlespatientsderisqueintermédiaireetmauvais.Lestumeurs kystiquesdoiventêtreclasséesselonlaclassification deBosniak.L’exérèsechirurgicaledoit êtreproposéeenprioritéauxlésionsBosniakIIIetIV.Ilestrecommandédesuivrelespatients surlesplanscliniquesetradiologiquesenadaptantlesmodalitésàl’agressivitétumorale.

Conclusion.—L’actualisationdesrecommandationsdoitpermettreauxpraticiensfranc¸aiset francophonesd’encadreraumieuxleurpriseenchargedescancersdurein.

©2019Publi´eparElsevierMassonSAS.

KEYWORDS Kidneycancer;

Classification;

Surgery;

Targetedtherapy

Summary

Objective.—ToupdatetheFrenchguidelinesonkidneycancer.

Methods.—Asystematicreviewoftheliteraturebetween2015and2018wasperformed.The mostrelevantarticlesregardingthediagnosis,theclassification,surgicaltreatment,medical treatmentandfollow-upofkidneycancerwereretrievedandincludedinthenewguidelines.

Theguidelineswereupdatedwithcorrespondinglevelsofevidence.

Results.—Thoraco-abdominalCTscanwithinjectionisthebestradiologicalexamforthediag- nosisofkidneycancer.MRIandcontrastultrasoundcanbeusefulinsomecases.Percutaneous biopsyisrecommendedwhen histologicalresultswillaffectclinicaldecision.Renaltumours mustbe classifiedaccording topTNM2017classification and ISUPgrade.Metastatic kidney cancersmustbeclassifiedaccordingtoIMDCcriteria.Partialnephrectomyistherecommended treatmentforT1atumoursandcanbedonethroughanopen,laparoscopicorroboticaccess.T1b tumourscanbetreatedbypartialortotalnephrectomyaccordingtotumourcomplexity.Radical nephrectomyis therecommended treatment ofadvanced localized tumours.In metastatic

patients:cytoreductivenephrectomyisrecommendedincaseofgoodprognosis;medicaltreat- mentmustbeofferedfirstincaseofintermediateorbadprognosis.Surgicalorlocaltreatment ofmetastases shouldbeconsideredincase ofsolitary lesionoroligo-metastases. First-line recommendeddrugsinmetastaticpatients includesunitinib,pazopanib,andtheassociation nivolumab/ipilimumab. Cabozantinibcanbeoffered inoptioninintermediate andbad pro- gnosticpatients.CystictumoursmustbeclassifiedaccordingtoBosniakClassification.Surgical excisionshouldbeofferedtopatients withBosniakIIIandIVlesions.Itisrecommendedto followpatientsclinicallyandwithimagingaccordingtotumouraggressiveness.

Conclusion.—These updated recommendations should assist French speaking urologists for theirmanagementofkidneycancers.

©2019PublishedbyElsevierMassonSAS.

Préambule

Lesgradesdesniveauxdepreuvedesrecommandationssont désormaissymbolisésparuncodecouleurcommeexpliqué ci-dessous:

Épidémiologie

Il y a trois principaux facteurs de risque du cancer du rein :l’âge, le tabagisme et l’obésité [1].L’hypertension artérielleaégalementétéidentifiéecommepouvantfavo- riser le cancer du rein et le contrôle de la tension des patients hypertendus pourraitêtre bénéfique [2]. Les patientsatteintsd’uneinsuffisancerénalechroniqueontun risqueaugmentédedévelopperuncancerdurein(jusqu’à dixfoissupérieuràceluidelapopulationgénérale),avecdes atteintesfréquemmentbilatéraleset/oumultifocales[3].

Diagnostic et évaluation du cancer du rein Tolérance et précautions des différents agents de contraste [4—7]

Troistypesdeproduitsdecontrastesontdisponiblespourle scanner,l’IRMetl’échographie.

Les effets secondaires aigus (survenant dans la pre- mière heure après injection) sont similaires pour tous les agents mais l’incidence est plus élevée pour les pro- duits de contraste iodés (PCI) et plus faible pour les produits de contraste ultrasonores (PCUS). Les réactions retardées (<1 semaine après injection) sont essentielle- mentcutanées.Lesréactionstardivessontlathyrotoxicose (PCI) et la fibrose néphrogénique systémique. Les PCI ne doivent pas être injectés chez les patients suspects d’hyperthyroïdie. La fibrose néphrogénique systémique (FNS) apparaissait chez les patients insuffisants rénaux sévères (GFR<15mL/min/1,73m²) ou dialysés. Chez les patientsàrisque,l’injectionn’estpascontre-indiquéesile bénéficecliniqueestsupérieurau risque,cequiestlecas ducancerdurein,maisseulslesproduitsdestabilitéélevée doiventêtreutilisés(gadobutrol,gadoteratemeglumineet gadoteridol).

Lesproduits decontrasteIRM(PCIRM)pour lesquelsla constantedestabilitéestfaiblepeuvententraîneruneaccu- mulationdeGadoliniumdanslesnoyauxgriscentrauxmais àcejour,iln’existepasdesymptomatologieneurologique oudetoxicité spécifiqueliée à ces dépôts.Il existeaussi desdépôtsdansl’os,lefoie(asymptomatiques)etlapeau, responsablesdeplaquesérythémateusessimilairesàcelles delaFNS(maisenl’absenced’insuffisancerénale).

LespatientsàrisquedenéphropathieinduiteparlesPCI sontceuxquiprésentent:

• uneinsuffisancerénaleaiguë;

• un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 45mL/min/1,73m² pour une injection intra-artérielle sus-rénaleouhospitalisésensoinsintensifs;

• oudont le DFG estinférieur à30mL/min/1,73m² pour uneinjectionintra-artériellesousrénaleouuneinjection intraveineuse.

Chezlespatientsàrisque,ilfautproposersoituneautre modalitéd’imagerie(IRM/échographieavecinjection),soit assurerunehyperhydratationtoutenprenantsoind’espacer lesinjectionsdePCId’aumoins3jours,delimiterladose injectéeauminimumnécessaire,etdecontrôlerlacréati- ninémie48à72heuresaprèsl’injection.

L’hémodialyse réalisée après une injection de produit decontrasteneréduitpaslatoxicité rénaledes PCIni le risquedeFNS.Enrevanchechezlespatientsdialysés,ilest

préférablederéaliserunscanneravecinjectionàuneIRM avecinjectionsilebénéficediagnostiqueestéquivalent.

Chez les patients diabétiques traités par metformine, il n’est pas indispensable d’interrompre le traitement si le DFG est supérieurà 30mL/min/1,73m². Quand le DFG estinférieurà30mL/min/1,73m²,lametforminedoitêtre interrompuelejourdel’injectionjusqu’au contrôledela créatininémieeffectuéà48heures,celle-cinepouvantêtre reprisequ’encasd’absencedemodificationsignificativede lafonctionrénale.

LesPCUSsontlesmieuxtolérésetneprésententpasde toxicitérénale.Ilsn’imposentpasdeprécautionspécifique encasd’allergieauPCIouPCIRM,chezlepatientatopique ouhyperthyroïdien.

Pourl’imagerierénale,ilestrecommandédenepaslais- serlespatientsàjeunetdenepasopacifierletubedigestif.

Quel bilan d’imagerie pour les tumeurs du rein ?

Place des différents d’examens d’imagerie

L’échographie-Dopplerdestumeursdureinpermetlacarac- térisation d’une masse rénale (solide ou kystique), mais aussil’évaluationdesavascularisationetsonextensionvas- culaire(veine rénale, veine caveinférieure).Elleest très utilepourguideruneéventuellebiopsie.

L’injection d’un produit de contraste (Sonovue^®) amé- liore la caractérisation des masses solides faiblement vascularisées,desmasseskystiquesatypiquesetd’unthrom- bus (tumoral vs cruorique). Ces indications hors AMM fontl’objetderecommandationseuropéennes.Lesétudes récentes montrent une sensibilité et spécificité élevées (95 % et 79 % respectivement dans la méta-analyse de Lan)pourlacaractérisationdesmasseskystiques,avecune surestimation des lésions liée à la sensibilité élevée de l’échographiedecontraste pourladétectiondevaisseaux danslaparoietlescloisons[8].L’échographiedecontraste pourraitpermettrededifférencierlesmassesbénignesde cellesquisont malignes[9]. Surtout, ellepermet degui- derlabiopsieverslesterritoires nonnécroséslorsque les tumeurssontvolumineuses.

Tomodensitométrie(TDMouscanner)

LaTDMestl’examenderéférenceenl’absencedecontre- indicationauxproduitsdecontrasteiodés.LadosedePCI doitêtresuffisantepourpermettrededétecterlerehausse- mentdestumeurshypovasculairesetdesmasseskystiques classées Bosniak III et IV. La TDM peut comprendre les 4phasessuivantes:

• uneacquisitionsansinjection,indispensablepourdéfinir la prisede contraste(>+20UHàla phasetubulairepar rapportàl’acquisitionsansinjection);

• uneacquisitionàlaphasedelanéphrographiecorticale, 30à40secondesaprèsinjection;

• uneacquisitionàlaphasedelanéphrographietubulaire 80à100secondesaprèsinjection(retardéeparrapportà laphaseportaleacquise60secondesaprèsinjectionsur laquellelamédullairen’estpasencorerehaussée);

• uneacquisitiontardiveexcrétoire.

Selon les indications, ces phases peuvent être combi- nées afin de limiter l’irradiation, l’acquisition en phase excrétoire dépendant de l’indication (recherche d’un rehaussementtardif,étudedesrapportsdelatumeuravec lesvoiesexcrétrices).

LaTDMestlatechniquedechoixpourl’identificationdes angiomyolipomescarelledétectelesilotsmacroscopiques degraisse(densité<−20UH),ensachantqu’ilpeutexister defac¸onexceptionnelleunemétaplasiegraisseuseassociée à descalcificationsdans lescarcinomes àcellulesclaires.

LesAMLsansgraissemacroscopiquepeuventprésenterune hyperdensité spontanée modérée (densité>45UH) et un rehaussementhomogène.

Leslésionskystiquesdoiventêtreanalyséesselonlaclas- sification de Bosniak qui distingue 5 catégories selon le risquede malignité(Bosniak Iet II risquenul,Bosniak IIF risquefaible,BosniakIIIrisquemodéréd’environ30—50%, BosniakIVrisqueélevésupérieurà90%)[10].Cetteclassi- fications’appliqueauxmasseskystiquesendehorsdetout contexteinfectieuxoudepolykystoserénaleautosomique.

Néanmoins,ilexisteuneimportantevariabilitédutauxde malignitéliéeauxcritèresdiagnostiques,auxbiaisd’études, àlatechniqued‘acquisitionetàlaméthoded’imagerie(TDM vsIRMvséchographiedecontraste).

Imagerieparrésonancemagnétique(IRM)

L’IRM doit être réalisée de principe chez les patients insuffisantsrénaux(DFG<30mL/min)ouencasdecontre- indicationmajeure àl’injectiondesPCI. Elle estindiquée pour la caractérisation des masses kystiques et solides atypiques demeurées indéterminées au scanner, le bilan d’extension(enparticuliervasculaire),etpourlesuivides patients porteurs de cancer héréditaire familial afin de réduirel’irradiationsecondaireàlarépétitiondesscanners multiphasiques.

L’étudemultiparamétriquecomprenddesséquencesen pondérationT2 axialeetcoronale sanset avecsaturation dusignaldelagraisse,enpondérationT1enéchodegra- dient en phase et opposition de phase (détection de la graisse intra-tumorale sur la séquence en opposition de phase), dediffusion à Bélevé(800 au minimum),et une séquencedynamiqueaprèsinjectiondeproduitdecontraste avecacquisition de tempstardifs (étudedu wash-out des tumeurs,prisedecontrastedelafibrosecentralestellaire desoncocytomes).

La présence d’une chute de signal en opposition de phaseetsurlesséquencesensaturationdegraisseesten faveurd’un angiomyolipome àfaible contingent graisseux maisn’estpasspécifique.Lescarcinomesàcellulesclaires présententunhypersignalhétérogènesurlesséquencesen pondérationT2alorsquelescarcinomespapillairessonten hyposignal. L’IRM permet aussi d’identifier les territoires de nécrose qui devront être évités lors de la biopsie de la tumeur. La présence d’une zone centrale stellaire est compatiblemaisnon spécifiquedel’oncocytome(nécrose centrale des carcinoles à cellules claires), surtout si elle se rehausse sur les acquisitions très tardives. L’imagerie de diffusion est très sensible pour détecter de petites tumeurs infra-centimétriques difficilement caractérisées parlesautresséquences,etlorsdubiland’extensionoula surveillancepour identifierdesmétastasesganglionnaires, surrénaliennes,pancréatiquesouhépatiques.

Bilan pré-thérapeutique d’une tumeur rénale

L’échographiepermetsimplementlamesuredelataillede latumeuretl’étudedesveinesrénaleetcaveinférieureà larecherched’unenvahissement.

LaTDM

LaTDMavecinjectionestl’examenclédubilanpréopéra- toired’unetumeurdurein.Elledoitcomprendreaumieux uneétudeavantinjectionet3phasesaprèsinjection,avec des reconstructions multiplanaires eten MIP. Elle permet l’évaluationprécisedelatumeur(taille,localisation,rap- portaveclesvoiesexcrétricessupérieuresetlesvaisseaux) etdelagraissepérirénale.Leclassementselonlesscores RENALouPADUApeutêtreutilepourprédirelacomplexité d’une néphrectomiepartielle[10]. Elle participe au bilan d’extensionlocorégionale(veines,ganglions,surrénales)et àdistance(poumon,foie,pancréas)etdoitpréciserencas de thrombosecave le niveau dela portion supérieure du thrombusparrapportaudiaphragmeetàl’ostiumdesveines sus-hépatiques. Elle recherche une tumeur synchrone du reincontrolatéral.

IRM

Lerecoursàl’IRMdoitêtrediscutéaucasparcasenfonction duniveaudelafonctionrénaleoudesrésultatsduscanner.

Quels examens biologiques ?

Lebilanbiologiqued’unetumeurrénaledoitcomprendre:

• ledosagedelacréatininesérique;

• lanumérationformulesanguine.

Encasdecancermétastatique,ilfautyajouter:

• lebilanhépatique;

• lesphosphatasesalcalines;

• laLDH;

• lacalcémieaveccalculdelacalcémiecorrigée;

• lebilandecoagulation.

L’objectif decebilan estd’évaluer la fonctionrénale, dedéterminerlesfacteurspronostiques(pourunetumeur métastatique) et de dépister un éventuel syndrome paranéoplasique : anémie, polyglobulie, hypercalcémie, cholestase[11,12].

Évaluation de la fonction rénale

Latechniquederéférencepourestimerledébitdefiltration glomérulaireest le calculdela clairancedela créatinine selon l’équation de la Chronic Kidney Disease Epidemio- logyCollaboration2009 (CKDEPI). L’équation CKDEPI est jugéeplusperformantequelesméthodesdeCockroft/Gault etle Modificationof Dietin Renal Disease(MDRD)[13].Il existecependantdessituationspourlesquelleslecalculde laclairance de la créatininémie nepermet pas d’évaluer avecfiabilité la fonction rénale : les situations extrêmes demassemusculaire(obésité,cachexie),l’inhibitiondela sécrétiondutubulerénal(triméthoprimeetfenofibrate)et l’éliminationextra-rénaledelacréatinineparlemicrobiote (antibiothérapieàlargespectre)[13].

Ilestconseilléd’évaluerlafonctionrénaleséparéepar unescintigraphieencasd’insuffisancerénaleoudetumeurs bilatérales[14].

Histologie

Depuislesdernièresrecommandations,ilyaeupeudechan- gementsconcernantles sous-typeshistologiquesetaucun changementconcernantlesfacteurspronostiqueshormisla modificationdelaclassificationpTNM.

Lessous-typeshistologiqueslesplusfréquentsdescarci- nomesdureinrestentlecarcinomeàcellulesclaires(70%), lecarcinomepapillaire(15%)etlecarcinomechromophobe (5%).

Les carcinomes non à cellules claires du rein repré- sententactuellementunsous-groupetrèshétérogèneavec desproblématiquesdiagnostiquesetdepriseenchargethé- rapeutique[15].

Lescarcinomespapillairesdetype1et2sontungroupe detumeurstrèshétérogènes.Lescarcinomespapillairesde type1sontplutôtdebonpronostic,souventmultipleset/ou bilatérauxetsecaractérisentpardesaltérationsdelavoie MET.Lescarcinomespapillairesdetype2ontunpronostic plusdéfavorableetseraientassociésàuneactivationdela voieNRF2—ARE.Encasdecarcinomepapillairedetype2,Il fautpenseràrechercherunemutationdugènecodantpour lafumaratehydrataseetuncarcinomeàtranslocationTFE3 (15%)[16].

Les carcinomes du rein avec translocation des gènes de la famille MiTF représentent également un groupe hétérogènedetumeurs surle planmoléculaireetdoivent êtreévoquéschezdespatientsjeunesdemoinsde40ans (2/3despatientsontmoinsde30ans).Ils’agitdetumeurs d’architecture complexe avec uncontingent papillaire et

des secteurs de cellules claires. Dans ce groupe, on dis- tinguelescarcinomesàtranslocationTFE3,àtranslocation TFEB,etles carcinomesmélanotiques Xp11[17—19]. Plus récemment des cas de carcinomes avec amplification de TFEB ont été rapportés chez des patients plus âgés et se caractérisent par une prolifération carcinomateuse de celluleséosinophilesavecfréquemmentdesremaniements nécrotiques,unearchitecturepapillaire,desatypiesdehaut grade,uneexpressiondes marqueursmélanocytairesavec enétude cytogénétique FISH, une amplification de TFEB.

Cetteentitéestbeaucoupplusagressiveavecdans2/3des casunstadeavancéoumétastatiqueaudiagnostic[20].

Dorénavantuneconsultation oncogénétiqueest recom- mandéepour tous les carcinomesà cellules claires avant 50anset pourtous lesautressous-typeshistologiquesde carcinomedureinquelquesoitl’âge.

Concernantlesfacteurspronostiques,ilestrappeléque legradenucléolairedel’ISUPneconcernequelessous-types àcellulesclairesetpapillaires[15].Seulela classification pTNM aété modifiée avecparution en2017 de la8^e édi- tionquicomportequelquesmodificationsparrapportàla7^e édition.LesstadespT1 etpT2correspondentauxtumeurs localiséesavec3taillesdéterminantes:4cm(pT1a),de4à 7cm (pT1b), de 7 à 10cm (pT2a) etsupérieures à 10cm (pT2b).Laprésenced’uneinfiltrationdelagraissepériré- nale,duhile rénal (sinus) et/ou unemboledans la veine rénale oude l’unede ses branches dans le sinus à partir dumomentoùlaparoiveineusecomportedesfibresmus- culaires et/ou une inflitration du bassinet ou des cavités pyélo-caliciellesdéfinitlestadepT3a.Iln’yapaseud’autre modification[21].

Depuis 2013, CARARE-INCA est un réseau national de relecturepour lesformes histologiquesrares etlescasde patientsdemoinsde40ans.

La place de la biopsie

Quelles indications

Labiopsiepercutanéed’unetumeurrénaleestrecomman- dée lorsque le diagnostic histologique est susceptible de modifierlapriseenchargethérapeutique:

• avant la décision de surveillance active d’une petite tumeurrénale(faible);

• avant de réaliser un traitement ablatif percutané (faible);

• avant tout traitement systémique s’il n’y a pas de preuvehistologique (tumeurnonextirpableousituation métastatique pourlaquelle unenéphrectomien’est pas envisagée)(fort);

• danslecasd’unenéphrectomiepartielletechniquement difficilepouréliminerunetumeurbénigne(faible);

• en cas d’incertitude diagnostique sur l’imagerie : lym- phome, sarcome, «pseudotumeur »durein, métastase rénaled’uneautretumeur(faible).

Labiopsierénalen’estpasconseilléeetdoitêtrediscu- téeenRCPencas:

• desuspiciondecarcinomeurothélial;

• derisquehémorragiqueélevé;

• detumeurkystiquesanscontingentsolide;

• desuspicioncliniqued’angiomyolipome.

Techniques de biopsie

La biopsiedela tumeurrénale peut être faitesous anes- thésielocale,enambulatoire,sousguidageéchographique ou scanographique. Le groupe rein du CCAFU conseille d’utiliser une aiguille Truc-cutde 16 à 18G (faible) posi- tionnéedansuneaiguillecoaxialeafind’effectueraumoins deux prélèvements,d’éviter lesterritoires nécrotiqueset de limiterle risque d’ensemencementdu trajet deponc- tion.

Laperformancediagnostiquedelabiopsieestmeilleure lorsque:

• latumeurbiopsiéeestsolideplutôtquekystique(saufen casdetumeurmixteoùc’estlecontingentsolidequiest prélevé);

• uneaiguilleàbiopsieestutiliséeplutôtqu’uneaspiration àl’aiguillefine[22];

• la cytoponction n’est pas performante et n’est plus conseillée[22].

Conditionnement des prélèvements

Lesbiopsiesdoiventêtrefixéesdansleformaldéhydetam- ponnéà 4 %qui permetl’analysehistologique, la FISHet les séquenc¸ages génétiques. Un conditionnementnon fixé envued’unecongélationestrecommandépourlestumeurs dureindel’enfantmaislacongélationestoptionnellepour lestumeursdureindel’adulte.

Renseignements histologiques apportés par la biopsie

Sur la biopsierénale, le sous-type histologique est donné dansplusde90%descas.Ilfautpenseràélimineruncar- cinome à translocation TFE3 chez les patients jeunes de moins de 40 ans s’il existe un aspect de cellules claires ce d’autant que l’architecture est complexe et/ou papil- laire.

La principale difficulté diagnostique est la présence d’unetumeurrénaleàcellulesoncocytairesquipeutfaire discuter un oncocytome ou un carcinome chromophobe dans une forme oncocytaire. L’immunohistochimie et la FISH peuvent aider : recherche d’un réarrangement de la cycline D1 en faveur d’un oncocytome ou de pertes chromosomiquesmultiplesévocatricesd’uncarcinomechro- mophobe.

Ilyauneplusgrandediscordanceentrelabiopsieetla néphrectomieconcernantl’évaluationdugradenucléolaire del’ISUPquipeutêtresous-estimésurlabiopsie.

Encas denécrose, celle-cidoitêtre rapportéedans la conclusioncarelleestsouventassociéeàungradenucléo- laireplusélevé.

Ilarrivequelesous-typehistologiquesoitdifficileàdon- nercompte tenu del’exiguïté dela biopsie.Dansce cas, ilfautéliminerunetumeurnonàcellulesrénales(comme parexempleunangiomyolipomeépithélioide)ainsiqu’une métastase.

Résultats et morbidité

Danslescentresexpérimentés,labiopsierénaleaunesen- sibilité/spécificitéélevéepourlediagnosticdemalignitéet unemorbiditéminime.En2016,unerevuesystématiquede

Tableau1 ClassificationTNM2017.

T—Tumeur

Tx Nonévaluable

T0 Tumeurprimitivenonretrouvée T1 Tumeur≤7cm,limitéeaurein

T1a ≤4cm

T1b >4cmet≤7cm T2 Tumeur>7cm,limitéeaurein

T2a >7cmet≤10cm T2b >10cm

T3 Tumeuravecthrombusveineux ouinfiltrantletissuadipeux

sansatteintedelaglandesurrénaleoudufasciadeGerotahomolatéral

T3a Envahissementdutissuadipeuxpérirénalet/ouletissuadipeuxhilairemaispasle fasciadeGérotaet/outhrombusmacroscopiquedanslaVRoudansl’unedeses branches(avecprésenced’uneparoimusculaire)

T3b Thrombusdanslaveinecaveinférieuresousdiaphragmatique T3c Thrombusdanslaveinecaveinférieuresusdiaphragmatique

ouinfiltrationdesaparoimusculaire

T4 TumeurinfiltrantlefasciadeGerotaet/ouenvahissantparcontiguïtélasurrénale N—Métastaseganglionnaire

Nx Nonévaluable

N0 Pasd’atteinteganglionnairemétastatiquerégionale N1 Atteinteganglionnairemétastatiquerégionale M—Métastaseàdistance

Mx Nonévaluable

M0 Pasd’atteintemétastatiqueàdistance M1 Atteintemétastatiqueàdistance

lalittératureaévaluélesperformancesdiagnostiquesetles complicationsdelabiopsierénale[22]:

• pour le diagnostic de malignité, la sensibilité et la spécificité de la biopsie rénale étaient supérieures à 99%;

• pour la détermination du sous-type histologique, la concordance biopsie/pièce opératoire étaitde 90%, et de96%pourlestumeurs<4cm;

• pour la détermination du grade nucléaire, la perfor- mance de la biopsie rénale allait de 43 % à 93 %.

Pourlestumeursrénales<4cm,laconcordancedugrade étaitde86%avecuneclassificationsimplifiéehaut/bas grade. Dans la majorité des cas, l’erreur de grade consistait enunesous-estimationparrapportàlapièce opératoire.

Suruntotaldeplusde3900biopsies,lescomplications les plus fréquentes étaient : hématome Clavien 1 (4,3 %) et Clavien 2 (0,7 %), hématurie Clavien 1 (3,15 %), douleur lombaire (3 %). Les complications rares étaient : un faux-anévrysme (Clavien 3a), un choc septique,deux pneumothorax (Clavien 1) etune dissémi- nation tumoralesurle trajet deponction d’un carcinome urothélial[22].

En cas de biopsie non contributive (parenchyme rénal sain,fibrose,matérielbiopsiqueinsuffisant),unedeuxième biopsiepeutêtreenvisagée(faible).

Classification et pronostic du cancer du rein

Classification UICC TNM 2017 et classification OMS 2016

Ilestrecommandéd’utiliserla classificationTNMde2017 (Tableau1).

Tableau2 ClassificationOMS2016.

Tumeursmalignesàcellulesrénales Tumeursmésenchymateusesdel’adulte Carcinomeàcellulesclairesdurein

Néoplasiekystiquemultiloculairerénaledefaible potentieldemalignité

Carcinomerénalpapillaire

CarcinomerénalassociéàlaHLRCC Carcinomeàcelluleschromophores Carcinomedestubescollecteurs Carcinomedureinmédullaire

CarcinomeassociéauxtranslocationsMITF

Carcinomeliéundéficitensuccinatedéshydrogénase (SDHB)

Carcinometubuleuxetmucineuxàcellulesfusiformes Carcinometubulo-kystique

Carcinomeassociéàlamaladiekystiqueacquise Carcinomerénalpapillaireàcellulesclaires Carcinomeinclassé

Léiomyosarcome(incluantceuxdelaveinerénale) Angiosarcome

Rhabdomyosarcome Histiocytofibromemalin Hémangiopéricytome Ostéosarcome Angiomyolipome

Angiomyolipomeépithélioïde Léiomyome

Hémangiome Lymphangiome

Tumeuràcellulesjuxtaglomérulaires Tumeurinterstitiellerénalemédullaire Schwannome

Tumeurfibreusesolitaire

Tumeursmétanéphriques Tumeursmixtesépithélialesetmésenchymateuses

Adénomemétanéphrique Néphromekystique

Adénofibromemétanéphrique Tumeurmixteépithélialeetstromale

Tumeurstromalemétanéphrique Synovialosarcome

Tumeursnéphroblastiques Tumeursneuroendocrines

Restesnéphrogéniques Tumeurcarcinoïde

Néphroblastome Carcinomeneuroendocrine

Tumeurprimitivedeneuro-ectodermiques Neuroblastome

Phéochromocytome

Tumeursmésenchymateusesdel’enfant Tumeurslymphoïdesethématopoïétiques

Sarcomeàcellulesclaires Lymphome

Tumeurrhabdoïde Leucémie

Néphromemésoblastiquecongénital Plasmocytome Tumeurrénaleossifiantedel’enfant

Tumeursgerminales Tératome Choriocarcinome Tumeursmétastatiques

La classification OMS 2016 définit les différents sous- typeshistologiquesdestumeursrénales[23—28](Tableau2).

Les scores anatomiques

Lesclassifications anatomiques telles que le PADUA Clas- sification system [29], le RENAL nephrometry score [30], leC-index[31]etl’ArterialComplexity(ABC) ScoringSys- tem[32]permettent dedécrirelestumeurs rénalesselon les critères anatomiques (taille, localisation antérieure ou postérieure, caractère exo/endophytique, proximité avec le sinus rénal, rapport avec le système artériel rénal).

Elles sont surtout utiles pour décrire de fac¸on stan- dardisée la complexité tumorale et assurer une certaine uniformisation de la prise en charge des patients et des publications.

Leurutilitéenpratiquecliniquen’apasétédémontrée.

Facteurs et systèmes pronostiques

Facteurs pronostiques

Les facteurs pronostiques reconnus sont résumés dans le Tableau 3. Ils sont essentiellement cliniques et histologiques. De nombreux facteurs biologiques sériques et tissulaires ont été rapportés mais n’ont

Tableau3 Résumédesfacteurspronostiquesducancerdurein.

Facteurscliniques Performancestatus,scoreECOG,indexdeKarnofsky

Cachexie

Symptômeslocaux

Facteursanatomiques ClassificationpTNM

Facteurshistologiques GradedeFuhrman/gradenucléolaireISUP

Sous-typehistologique

Composantesarcomatoïdeet/ourhabdoïde Présenced’embolesvasculaires

Envahissementdusystèmecollecteururinaire Présencedenécrosetumorale

Facteursbiologiques Anémie

Rapportneutrophiles/lymphocytes Albumine,calcémiecorrigée CRP,LDH

Tableau4 Modèlespronostiquesutiliséspour lescan- cersdureinlocalisés.

UISS SSIGN Karakiewicz Symptômesliésà

latumeur

x

ScoreECOG x

Classification TNM

x x x

Tailletumorale x x

Gradede Furhman/ISUP

x x x

Nécrosetumorale x

pas fait la preuve de leur utilité en pratique clinique.

Les facteurs histo-pronostiques doivent être rapportés danslecompterendudupathologiste[33]:

• lesous-typehistologique(lescarcinomesàcellulesclaires du rein étant de plus mauvais pronostic que les carci- nomespapillairesoulescarcinomeschromophobes);

• le grade nucléaire de Fuhrman/grade nucléolaire de l’ISUP;

• la présence d’une composante sarcomatoïde ou rhab- doïde;

• laprésenced’embolesvasculairesmicroscopiques;

• l’envahissementdusystèmecollecteururinaire;

• laprésencedenécrose;

• lestadepTNM.

Systèmes pronostiques [34—40]

Denombreuxmodèlespronostiquesontétépubliéspourle cancerdureinlocaliséoumétastatique.Ilssontsurtoututili- séslorsdelasélectiondespatientspourlesétudescliniques.

En pratique quotidienne, les modèles du MSKCC et de l’IDMC(oumodèledeHeng)doiventêtreutiliséspouréta- blir le pronostic des patients qui ont un cancer du rein métastatiqueetchoisirlathérapeutiqueadaptée.Lesnomo- grammesn’ontpasfaitlapreuvedeleurutilitépourlaprise enchargedestumeurslocalisées(Tableaux4et5).

Tableau5 Modèles pronostiques utilisés au stade métastatique.

MSKCC Heng/IDMC

Performancestatus x x

Délaientrelediagnosticetle traitement

x x

Hémoglobine x x

Polynucléairesneutrophiles x

Plaquettes x

Calcémiecorrigée x x

LDH x

Traitement du cancer du rein localisé En cas de petite tumeur du rein T1a (< 4 cm) Place de la néphrectomie partielle (NP)

LaNPestlatechniquederéférence.Ellepermetd’obtenir lesmêmes résultats carcinologiques que la néphrectomie totale (NT) etlimite la perte néphronique ce quipermet demieuxpréserverlafonctionrénale[41].Lapréservation

delafonctionrénalepourraitexpliquerlameilleuresurvie observéedansplusieursétudesrétrospectives[42,43].

Laplupartdutemps,la NPestfaiteavecunclampage pédiculaire.Ilest conseillédans lamesuredupossiblede nepasdépasseruneduréede25 minutes.Lestechniques de clampage sélectif et sans clampage ont été décrites [44], mais leur bénéfice sur la préservation de la fonc- tionrénaleresteincertain. Dansla limited’une duréede clampagepédiculaireraisonnable(<25min),lapréservation duvolumeparenchymateux sembleêtrelefacteur leplus déterminantpourlapréservationrénale[45].

Surleplantechnique,unemargeminimaledetissusain estsuffisante,l’essentielétantdenepasfaired’effraction dela pseudo-capsuletumorale.L’énucléationtumoralene semblepas accroîtrele taux derécidive locale [46]. Une margechirurgicalepositiveaugmentelerisquederécidive locale maissemble avoirun impactoncologique à moyen terme limité sous réserve d’une surveillance rapprochée quipermetteun traitementderattrapage encasderéci- dive[47—49].Lestechniquesd’énucléationtumoraleoude résection(néphrectomiepartielleconventionnelle) ontles mêmesrésultatscarcinologiques[50,51].

Le seulessai randomiséévaluant NT versus NPn’a pas montréd’avantage de survie dans le groupe NP après un suivi médian de plus de 9 ans [52]. Cependant, cette étude pose de nombreux problèmes méthodologiques et sonimpactdans la prise encharge cliniquerestedifficile d’interprétation.

Technique: voie ouvertevs laparoscopie vslapa- roscopierobot-assistée

Iln’yapas d’étuderandomisée comparantlestrois tech- niques.Lesseulespublicationsdisponiblessontdesétudes decohorterétrospectives.

Quellequesoitlavoied’aborddelaNP,iln’existepas dedifférenceentermes desurvie spécifiqueetdesurvie globale[53—55].

La voie ouverte est longtemps restée la voie de réfé- rence. La voie laparoscopique a été popularisée dans les années2000maisaeudumalàsedévelopperdufaitdes difficultéstechniques.Lesétudespubliéesàcetteépoque avaientmontréquelalaparoscopieétaitassociéeàmoins depertes sanguinesetà uneduréedeséjourpluscourte.

Enrevanche, les durées opératoire et d’ischémie chaude étaientpluslongues [55,56].Lescomplicationspostopéra- toiresetlafonctionrénalerésiduelleàlongtermesétaient similaires[57].

Lalaparoscopieavecassistancerobotiques’estconsidé- rablement développée au cours des dix dernièresannées carelleestplussimpletechniquementquelalaparoscopie classique.

Les études qui comparent la voie robotique et la laparoscopie classique montrent un bénéfice de la voie robot-assistéeentermesdeduréed’ischémie, deconver- sionouverte,devariationdudébitdefiltrationglomérulaire etdeduréedeséjour[58].Ilyaégalementmoinsdetotali- sationennéphrectomietotalenotammentencasdetumeur complexeouhilaire[59,60].

Dufaitdelaplacemarginaledelalaparoscopie,lavoie robot-assistéeasurtoutétécomparéeàlavoieouverte.La plusgrandeétudeenlamatièreaétépubliéeparleCCAFU en 2017. C’est une étude multicentrique franc¸aise qui a

comparé1800NPouvertesetrobotiques.Avecunreculplus faibledanslegrouperobotique,iln’yavaitpasdedifférence en termes de récidive tumorale. La voie robotique était associéeàunemorbiditémoinsimportante:diminutiondes pertessanguines,duréedeséjourdiminuéepardeux,durée diminuéed’ischémiechaudeettauxdecomplicationsmoins important(20%vs30%).Iln’yavaitpasdedifférenceen termesdetauxdemargeoudefonctionrénale[61].

Ily a de plus en plus de donnéessur l’importance de l’effetcentresurlesrésultatsdelanéphrectomiepartielle.

Le CCAFU a récemment publié une étude multicentrique évaluant l’impact duvolume parchirurgien etpar centre surlesrésultatsdelanéphrectomiepartielleavecassistance robotique.CetteétudearetrouvéuneaméliorationduTRI- FECTA(marges négatives,ischémie<25min etabsencede complications)enfonctionduvolumed’activitédechaque centremaislevolumehospitalierétaitplusimportantque le volume du chirurgien [62]. De plus, des communica- tionsrécentessuggèrentquelacourbe d’apprentissagede la néphrectomie partielle robotique est longue. Ces élé- mentssuggèrentunespécialisationauseindeséquipesafin d’augmenterlevolumedédiéàchaquechirurgien.

Place de la néphrectomie totale

Lanéphrectomietotalen’est pasrecommandéeencasde petite tumeur du rein. L’exception est une impossibilité techniqueenraisond’unetumeurtotalementendophytique etsinusale.Danscescas,ilestrecommandéderéférerles patientsàuncentredisposantdel’échographieperopéra- toire quipeut permettrela néphrectomiepartiellemême dans dessituationscomplexesoudediscuterune ablation percutanée.

CertainessériesrétrospectivescomparantNTetNPpour carcinomerénal<4cm[63,64]suggèrentuneaugmentation delamortalitétoutescausesconfondueschezlespatients ayanteuunenéphrectomietotale.Cependant,dansunessai randomiséferméprématurément,comparantNTetNPpour

desCCR<5cm,iln’existaitpasdedifférencedesurvieglo- bale[65].

La qualité de vie semble meilleure chez les patients opérés parNP. Ceux opérés parNT ontune angoisse plus importantedevivreavecunreinunique[66].

Lorsque l’on compare néphrectomie totale par voie ouverteetlaparoscopique,desrésultatsoncologiqueséqui- valents ont été rapportés avec une hospitalisation plus courte et moins de consommations d’antalgiques dans le groupelaparoscopie.Lestauxdetransfusionsemblentiden- tiques malgré des pertes sanguines inférieures chez les patientsopérésparlaparoscopie[67].

Lesvoiesd’abordlaparoscopiquestrans-ourétropérito- néales ontdesrésultats oncologiquesetdequalité devie équivalentsdansdeuxessaisrandomisés[68,69].

Ilya trèspeu d’étudescomparantlatechniquerobot- assistée et la cœlioscopie standard dont les résultats semblentéquivalents[70].

Place des traitements ablatifs

La radiofréquence et la cryothérapie sont les techniques de thermo-ablation les plus utilisées. D’autres approches sontencoursd’évaluationcommelesmicro-ondes[71,72], le laser [73,74] les ultrasons focalisés d’intensité élevée, l’électroporation irréversible ou la radiothérapie stéréo- taxique[75].

Il n’y a pas de réel consensus sur les indications de thermo-ablation;laplupartdutemps,ellessontrecomman- déesdanslessituationsoùlachirurgieestcontre-indiquée oupérilleuse:

• lespatientsavecdespetitestumeursrénales(<3cm)avec demultiplesfacteursdecomorbidité(dontl’âge);

• lorsqu’ilyaunecontre-indicationàlachirurgie;

• certaines situations de cancer du rein héréditaire avec destumeursmultiplesdevolumelimité;

• les situations impératives (rein unique ou insuffisance rénalepréexistante)avecrisqued’insuffisancerénaleter- minaleaprèsnéphrectomiepartielle.

Des indications ponctuelles peuvent être discutées en RCP mais nécessitent dedisposer d’un plateau technique adaptéetd’unradiologueexpérimenté:lésionskystiques, tumeurs bénignes, tumeurs>4cm de diamètre, tumeurs sinusales,tumeursmultiples(>3),récidiveaprèstumorec- tomie.

Il est difficile d’établir des recommandations en l’absence d’études randomisées comparant les thermo- ablations et la néphrectomie partielle [76]. Les données concernant la cryothérapie et les thermo-ablations sont rétrospectivesetplushétérogènesquecellesdelanéphrec- tomie partielle. Il faut aussi noter que les techniques chirurgicales etablatives ne s’appliquent pas aux mêmes populations. Le taux de récidive locale après thermo- ablationestdiscrètementsupérieuràceluidelachirurgie partielle. En conséquence, les thermo-ablations peuvent êtreproposéespourtraiterlespetitesmassesrénaleschez lespatientsâgés,porteursdemultiplesfacteursdecomor- biditéoudontl’espérancedevieestlimitée.

La thermo-ablation peut être faite sous anesthésie générale ou sous sédation consciente, voire avec anes- thésie locale et bloc paravertébral. Le positionnement desélectrodes nécessitele plussouventunguidagemixte

échographique et tomodensitométrique. Elle peut béné- ficierdes techniques defusion ou deprocédés de réalité augmentée.

Les taux de récidive locales (qui regroupent les trai- tements incompletset lesrécidives localesà distance de l’ablation [77]) varient considérablement dans la littéra- ture et peuvent atteindre 5 % pour la cryoablation et 13 % pour la radiofréquence (versus 3 % pour la chirur- gie)[78]. Unegrandeétuderétrospective récenten’apas montré de différence de survie sans récidive entre NP (1057 patients), cryoablation (187 patients) et radiofré- quence(180patients)pourdestumeursT1a[79].Cependant le suivi était beaucoup plus court dans le groupe des thermo-ablations.

Les thermo-ablations sont considérées comme moins morbidesquelachirurgie(7,4%vs11,1%decomplications globaleset2,3%vs5%decomplicationsmajeuresrespec- tivement)[80].

La préservation de la fonction rénale pourrait être meilleure avec les theromo-ablations. Certaines études n’ontpasmontrédedifférenceentreNPetthermo-ablations [81].D’autresontmontréunbénéficeencasdetraitement percutané[80]mêmeencasdegroupenonappariéavecune fonctionrénalederéférenceplusaltéréedanslegroupede traitementpercutané[82,83].

La surveillance active

Les patients âgés ou présentant des comorbidités impor- tanteschezquisontdécouvertesdespetitestumeursdurein ontunfaiblerisquedemortalitéparcancerdurein[84].

La surveillance active (SA) est définie par une vérifi- cation régulière de la taille tumorale par des imageries répétées(échographie,scannerouIRM)quipeutéventuelle- mentmotiveruneinterventionsilatumeurprogresse[85].

Iln’existepasd’essairandomisédeSAchezdespatients avecune masse rénale. Enrevanche, ondispose de cinq registresprospectifs(3nord-américainset2européens).La biopsien’est pasobligatoirepourproposerlaSA.Dansles

sériesprospectivesdéjàpubliées,lestauxdesurvieglobale etspécifiqueétaient respectivementde 85% et 95%. Le tauxdeprogressionmétastatiqueétaitinférieur à5%.Le tauxd’intervention différé variaitde 4% à26 %(suivide 29à93mois)[86—89].

Uneétudecomparativechezlesplusde75ansavecune tumeurT1 a montréque la survieglobale était diminuée chezlespatientsayantbénéficiéd’unesurveillanceoud’une NTcomparéàuneNP.Cependant,lespatientsdanslegroupe surveillanceavaientplusdecomorbidités.Enanalysemulti- variée,lasurvien’étaitpasassociéeautypedetraitement aprèsajustementsurl’âgeetlescomorbidités[90].Chezdes patientssélectionnésavecunâgeavancéoudescomorbidi- tés,lasurveillanceactiveestuntraitementpermettantde netraiterquelespatientsprésentantuneprogression[91].

Après5ansderecul,lasurveillanceactiven’étaitpasinfé- rieureàuneattitudeinterventionnisteentermesdesurvie.

Entermesdequalitédevie,comparésauxpatientspris enchargeparuneinterventionimmédiate(chirurgieoutrai- tementablatif),lespatientssousSAsontenmoinsbonétat desantéphysique (patientsplus âgéset avecdes comor- bidités), montrent plus d’anxiété mais n’ont pas plus de dépression[92,93].

Tumeur localisée de plus de 4 cm (T1b et T2)

Place de la néphrectomie partielle

Plusieursétudesrétrospectivesontmontréquelanéphrec- tomie partielle donnait des résultats oncologiques iden- tiquesà la néphrectomie élargieen cas de tumeur>4cm [94—96].La néphrectomie partielleest donc à privilégier dans cette indication lorsqu’elle est techniquement pos- sible.

Letauxdecomplicationdelanéphrectomiepartielleest supérieuràceluidela néphrectomieélargieetaugmente aveclatailledelatumeur[97].Lesindicationsdenéphrec- tomiepartiellechezlessujetsâgéset/oufragilesdoivent tenircomptedecerisqueced’autantquelesbénéficesen termesdediminutiondurisquecardiovasculaireetdesurvie globaledelanéphrectomiepartiellesontmoinsdocumentés chezlespatients>75ans[98—100].

La complexité de la tumeurpeut être évaluée par les scoresmorphométriques(R.E.N.A.Lscore,PADUAscore,C- index).Cesscorespourraientavoirunintérêtpourprédire l’altérationdelafonctionrénaleetle pronosticencasde tumeur>7cm[101—103].

Place de la néphrectomie élargie

Lanéphrectomietotaleélargie(NTE)est indiquéelorsque lanéphrectomiepartiellen’estpasréalisable.

Lasurrénaledoitêtrepréservée deprincipe.Lalocali- sationpolairesupérieuredelatumeurn’estpasunfacteur derisqued’envahissementdelasurrénale.Lasurrénalecto- miedoitêtreréaliséeuniquementencasd’envahissement parlatumeurconstatésurlesexamens d’imagerieoulors del’intervention.Iln’yapasdedifférencedesurvieà5ou 10ansavecousanssurrénalectomie[104].

Lecurage ganglionnairechezlespatientscN0n’estpas recommandé [105]. Moins de 20 % des patients cN+ sont finalementpN+[106].Lecurageganglionnaireétendupour- rait améliorer la survie chez les patients ayant moins de 4ganglionsenvahisetsanseffractioncapsulaire[107,108].

Plusieurs études rétrospectives ont émis l’hypothèse que le curagepourraitêtrebénéfique chezlespatients àhaut risque mais dans l’étude de l’EORTC, seulement 4 % des patientscN0sontpN+[105,106].Unnomogrammedurisque préopératoired’envahissementganglionnaireaétéproposé [109].

Lavoied’abordlaparoscopiquedoitêtreprivilégiéepar rapportàlavoieouverte.Lalaparoscopiepermetlemême contrôle oncologique [66,67,110—115] et elle est asso- ciéeà unediminutiondespertes sanguines,deladouleur postopératoireetdesduréesd’hospitalisationetdeconva- lescence[116—118].Iln’yapasdedifférenceoncologique entrelavoied’abordrétropéritonéaleoutranspéritonéale [68,69,119]. C’est également le cas pour la laparosco- pie standard etla laparoscopie avec assistancerobotique [70,120].

Place des autres traitements

Les techniques thermo-ablatives ont été étudiées pour les tumeurs de plus de 4cm et si leurs résultats sont encourageantsdansleséquipesexpertes,lesdonnéessont insuffisantespourrecommanderleurutilisationdanscette indication[79].

Traitement d’un cancer du rein localement avancé

Définition du cancer du rein localement avancé

Lescancersdureinlocalement avancéessontceuxquine sontniintra-capsulaires(pT1,pT2),nimétastatiques(M1).

Les principes de la néphrectomie élargie Technique : voie ouverte vs laparoscopique et laparoscopique robot-assistée

Lachirurgiedans cettesituationestenintentioncurative detraiter.L’objectifprincipalquellequesoitlatechnique estd’obtenir des margeschirurgicalesnégatives[121]. La voied’abordstandardpourlestumeursdureinlocalement avancéesestlavoieouverte.Plusieurssériesrapportentla faisabilitédelavoied’abordlaparoscopiqueoulaparosco- piquerobot-assistéequipeuventêtreutiliséessousréserve quel’onpuisseobtenirdesmargesd’exérèsesainesmacro- scopiquement[122,123].

Intérêt et indications du curage ganglionnaire

Le curage ganglionnaire est recommandé en cas d’adénopathies palpables ou identifiées sur l’imagerie préopératoire[124].L’exérèsechirurgicaled’adénopathies identifiées chez un patient non métastatique pourrait avoirunintérêtpronostiquemaiségalementthérapeutique (situationoligo-métastatique)[125].

Enl’absenced’adénopathie,l’utilitéoncologique oude stadification ducurage n’est pas démontréeavecuntaux de ganglions positifs allant de 3 % à 21 % [126—129]. En casd’atteinteganglionnaireavérée,letauxdesurvieaprès néphrectomieestde10à45%à5ans[127,130].

Quelle place pour les traitements adjuvants et néoadjuvants ?

Les patients avec une tumeur localement avancée ont un risque important de progression métastatique. Il est admis que 30 à 40 % des patients opérés pour uncancer du rein non métastatique progresseront à distance de la chirurgie[131].

Troisétudesrandomiséesontétudiélesthérapiesciblées en adjuvant après néphrectomie pour un cancer de haut risque [132—135]. L’étude ASSURE a comparé le sunitinib et le sorafenib à un placebo et n’a pas mis en évidence de bénéfice en termes de survie [132]. L’étude PROTECT aévaluélepazopanibdonnépendantunanparrapportàun placebo[133].Unamendementencoursd’étudeadiminué la dose de pazopanib à 600mget avec ceschéma théra- peutique,iln’yavaitpasdedifférenceentermesdesurvie.

Seulel’étudeS-TRACquiacomparélesunitinibàunplacébo pendantunanchezdespatientsàhautrisquederécidivea misenévidenceuneaugmentationdelasurviesansrécidive danslegroupetraitéparsunitinib[134].Suiteàcetteétude, lesunitinibaobtenul’autorisationdemisesurlemarchéaux États-UnismaisenEurope,l’agenceeuropéennedumédica- ments’estprononcéecontrejugeantlebénéficetropfaible parrapport à la toxicité. Iln’y adonc àl’heure actuelle

enFrancepasd’indicationàuntraitementadjuvantaprès chirurgied’uncancerdehautrisque.

Plusieursétudesévaluantl’intérêtdel’immunothérapie enadjuvantdela chirurgiedans lescancersàhautrisque derécidiveaprèschirurgiesontencours.

Lesthérapiescibléesutiliséesennéoadjuvantentraînent uneréponselimitéeauniveaudelatumeurprimitive(de9à 28%)chezenviron60%despatients.Letraitementnéoad- juvantparthérapiecibléeouimmunothérapienedoitêtre utiliséquedanslecadred’essaiscliniquesoudiscutéenRCP aucasparcas[136].

Situations particulières

Encasd’envahissementdesorganesdevoisinage L’envahissement des organes de voisinage est difficile à prédire. De nombreux patients cT4 sont sur-stadifiés et peuvent bénéficier d’une résection chirurgicale. La survie à ce stade est inférieure à 10 % à 5 ans, et l’existencedemargesnégativesestunfacteurpronostique important[137—139].

Encasdethrombustumoraldanslaveinecave Ilestrecommandédefaireunenéphrectomieélargieasso- ciéeàunethrombectomiecave[140].Laréalisationd’une IRMpréopératoirepeutprédirel’envahissementdelaparoi veineuse[141].Lathrombectomieestassociéeàunemor- talité (5—15 %) et une morbidité élevées (35—70 %) qui se majorent avec le niveau du thrombus [140]. Un pla- teautechnique permettant la circulation extracorporelle, la cardioplégie et une équipe chirurgicale entraînée plu- ridisciplinaire (chirurgiens hépatiques et cardiaques) sont indispensables pour la prise en charge des tumeurs T3b etsurtout T3c[142]. Les taux de survieà 5 ans vont de 40à 65 % et de0 à 17 % en cas demétastases. Les fac- teurs de mauvais pronostic sont : la résection tumorale incomplète,l’envahissement de la graisse périrénale, les métastases ganglionnaires et l’envahissement de la paroi veineuse[140].

Traitement du cancer du rein métastatique Place de la néphrectomie cyto-réductrice

Deuxétudesprospectivesrandomiséesanciennes(EORTCet SWOG)ont montréunbénéfice entermesde surviedela néphrectomiecyto-réductrice(NCR)chezlespatientstrai- tésparINF-alphapouruncancerdureinmétastatique(CRM) [143—145]. Dans le modèle de l’International Metastatic RenalCancerDatabase Consortium(IMDC), la NCR semble êtreunfacteurdesurvieprolongéechezlespatientsdepro- nosticbonetintermédiaire:seulslespatientsatteintsd’un CRMquiavaientplusde12moisdesurvieetayantmoinsde 4pointsselonlescoredel’IMDCsemblaientbénéficierdela NCR[146].

DeuxessaisrandomisésévaluantlaplacedelaNCRont étérapportésen2017—2018.

Lepremierestl’essaiSURTIME(NCT01099423)quiaété présentéàl’ESMO2017:essaidephaseIIIquiaévaluéle momentoptimaldelaNCRparrapportàlathérapieciblée.

Quatre-vingt-dix-neufpatientsavecunCRMontétérando- misés dans 19 centresentre NCR immédiatesuivie par le sunitib(n=50)versustroiscyclesdesunitinibsuivisdeNCR plus sunitinib(n=49). Du fait d’un recrutementlimité, il aété décidéde rapporterle taux desurvie sans progres- sionà la semaine28 comme objectif principal. Lasurvie globale,leseffetssecondairesetlaprogressionpostopéra- toireétaientdesobjectifssecondaires.Avecunreculmoyen de3,3ans,aucunedifférencesignificativen’aétéobservée entermesdesurviesans progression(42%vs42,9 %dans lesgroupes NCR immédiateet différée, respectivement).

Cependantilyavaitunbénéficedesurvieglobale(stratifiée selonl’étatgénéraletenintentiondetraiter)enfaveurde laNCRdifférée(surviemédianede32,4moisvs15,1mois).

IlyavaitmoinsdecomplicationsdanslegroupeNCRdiffé- rée(27,5%vs43,5%).MalgrécesignalenfaveurdelaNCT différée,il estdifficiledeconcluredu faitdumanquede puissancedel’étude.

Le 2^e est l’essai CARMENA, un essai multicentrique franc¸aisquiainclus450patientsrandomisésentreNCRplus sunitinibversussunitinibseul.Ils’agissaitdepatientsavec uncarcinomeàcellulesclairesconfirméparlabiopsie,avec unscoreECOG de0 ou1 sansmétastase cérébrale symp- tomatique. Les patients étaient de risque intermédiaire oudéfavorable.L’objectifprincipalétaitlasurvieglobale.

Danslebraschirurgie,6,7%despatientsn’ontfinalement paseulaNCR et22,5%n’ont pasrec¸udesunitinib.Dans le bras sunitinib seul, 5 % n’ont finalement pas rec¸u de sunitinibet 17 % onteu une NCR différée. Avecun recul médiande51mois,lasurvieglobaledanslapopulationen intentionde traiterétait de18,4 moisversus 13,9 mois; HR:0,89;95 %:0,71—1,10 ;(limite denon-infériorité:

≤1,25)danslesgroupessunitinibseuletNCRplussunitinib, respectivement[147]. Malgréses limites,l’essai Carmena suggère quele sunitinibseul n’est pas inférieur à la NCR

suivie par le sunitinib chez les patients de risque MSKCC intermédiaireoumauvais.

La néphrectomie cytoréductrice n’est plus recomman- déechezlespatientsdepronosticintermédiaireetmauvais non symptomatiques (de leur tumeur primitive)chez les- quelsuntraitementmédicalestindiqué.Lanéphrectomie cytoréductrice doit être envisagée chez les patients de pronostic intermédiaire, en bon état général et à faible chargemétastatiquequisontcandidatsàunestratégieini- tiale d’observationou éligibles à une stratégie d’exérèse complètedelatumeurprimitiveetd’oligo-métastasesrése- cables/accessiblesàuntraitementfocalcuratif.

Chirurgie des métastases

Unerevuesystématiqueetuneméta-analysedehuitétudes quicomprenaient 2267 patients avecun CRM etayant eu unemétastasectomiearapportéunesurvieglobalemédiane allantde36à 142moisencasdechirurgied’exérèse des métastasesversus8et27moispourenl’absencedetraite- ment chirurgical. La métastasectomieétait associée à un risque réduit de mortalité toutes causes confondues par rapport àlamortalité sans chirurgie(HR: 2,37;IC95% : 2,03—2,87;p<0,001).Lamétastasectomiedemeureasso- ciéedefac¸onindépendanteàlaréductiondelamortalité, quelquesoitl’étatgénéraldupatient[148].

Les études qui ont évalué le bénéfice de la chirurgie dans la métastasectomie (poumon, foie et pancréas) ont montréuneaugmentationdessurviesspécifiqueetglobale avecunemédianede 41moislorsquela métastasectomie étaitcomplète versus 15 moisencasd’absence deméta- stasectomieoulorsqu’elleétaitincomplète[149—154].En casdemétastaseosseuseuniquelachirurgied’exérèse,de stabilisation ou decuretage, améliore la survie globale à 5ans[155].

Ilestdoncrecommandédetoujoursconsidérerungeste chirurgicalsur lesmétastasesen casdelésion unique,de maladie oligo-métastatique lorsque l’état général le per- met.

Autres traitements locaux des métastases

Letraitementlocaldesmétastasespeutêtrejustifiéparun ouplusieursdesobjectifssuivants:

• àviséesymptomatique;

• pourprévenirl’apparitiondecomplicationslocales;

• pourdifférerl’instaurationd’untraitementsystémique;

• pour obtenir une rémission complète et envisager une pausethérapeutique.

Lesdonnéessurl’efficacitédes traitementslocauxdes métastases (radiothérapie, radiothérapie stéréotaxique,

radiofréquence) sont issues d’études de faible niveau de preuve.

Laradiothérapieestunealternativeàlachirurgieetune dosebiologiqueéquivalente>100Gyestnécessairepourun effetablatif[156,157].

Pourlesmétastasespulmonaires,lespatientsbénéficiant leplusd’untraitementlocalsontceuxpourlesquelsuntrai- tementcompletestenvisageable,avecmoinsdesixlésions pulmonaires et dont le délai néphrectomie/métastases est>36mois[158].

En cas de métastase osseuse unique, la chirurgie d’exérèseetdestabilisationvertébraleaméliorelasurvie globaleà5ansde24%parrapportàl’absencedechirur- gie[159].Pourlaradiothérapie,unedoseunique(≥24Gy) sembleapporterunmeilleurcontrôlelocalquelaradiothé- rapiehypo-fractionnée[160].Lorsquelaradiothérapieest envisagéeàbutantalgique,unedoseuniquede8Gyaurait lamêmeefficacitéetmoinsdetoxicitéqu’unedosede20Gy multi-fractionnée[161].

Pourlesmétastasescérébrales,lachirurgieoularadio- thérapiestéréotaxique donnentdemeilleursrésultats que la radiothérapie pan-encéphalique qui doit être réservée auxpatientsavecdenombreuseslésionsouauxpatientsde mauvaispronostic[162].

La radiothérapie concomitante à un traitement anti- angiogéniquenesemblepasaugmenterlatoxicité[163].

L’embolisationdesmétastasespeut êtreproposéepour réduirelesaignementavantchirurgieouréduirelessymp- tômesdemétastasesosseusesouparavertébrales[164,165].

Peudedonnéessontdisponiblesconcernantl’utilisation des traitements ablatifs des métastases. Les études rétrospectivesévoquentl’obtentionpossiblederémissions prolongéesaprèsletraitementdemétastasespulmonaires [166—168].Ilspeuventêtreenvisagésencasdemétastases uniquesoupeunombreuses,nonaccessiblesàlachirurgie chezdespatientsdepronosticbonouintermédiaire,maisà ladifférencedelaradiothérapiestéréotaxiqueilsexposent aurisquedepneumothorax[163].Lestraitementsablatifs peuventaussi être indiqués chez des patients présentant unerécidivelocaledanslalogedenéphrectomieetsurdes métastasesosseusesousous-cutanées.

Tableau6 Laclassificationdel’IMDC(Heng).

Classificationdel’IMDC(Heng)

IndexdeKarnofsky(performancestatus) Inférieurà80%

Intervallelibreentrelediagnosticetletraitementsystémique Inférieuràunan

Hémoglobinémie Inférieureàlanormale

Calcémiecorrigée Supérieureàlanormale

Thrombocytémie Supérieureàlanormale

Neutrophilie Supérieureàlanormale

0facteur:bonpronostic

1ou2facteurs:pronosticintermédiaire 3facteursouplus:mauvaispronostic

Tableau7 LaclassificationduMSKCC(Motzer).

ClassificationMSKCC

IndexdeKarnofsky(performancestatus) Inférieurà80%

Intervallelibreentrelediagnosticetletraitementsystémique Inférieuràunan

Hémoglobinémie Inférieureàlanormale

Calcémiecorrigée Supérieureàlanormale

LDH Supérieureà1,5foislanormale

0facteur:bonpronostic

1ou2facteurs:pronosticintermédiaire 3facteursouplus:mauvaispronostic

Traitement médical du cancer du rein Classifications pronostiques au stade métastatique

Laclassificationdel’InternationalMetastaticRCCDatabase Consortium [11] (IMDC) est désormais la plus utilisée en pratique clinique [169]. Elle a également été validée en deuxièmeligne[170]etdanslescarcinomesnonàcellules claires[171].Lesmédianesdesurvieglobalesontrespecti- vementde43,23et8moisdans lesgroupesdepronostic bon(0facteur),intermédiaire(1ou2facteur)oumauvais (≥3facteurs)[169].

Le modèle du MSKCC (ou de Motzer) qui était utilisé pourdéfinirlesgroupespronostiquesdespatientsmétasta- tiques traités par immunothérapie [172], a été validé et mis à jour chez les patients traités par thérapies ciblées (Tableaux6et7).

Traitement médical du cancer du rein

Jusqu’en 2005, le traitement médical du cancer du rein métastatique reposait sur les cytokines (Interferon et Interleukine-2).

De2005à2015,lesthérapiescibléesonttransforméles pratiquesthérapeutiques. Cesmoléculespeuventagirsoit surl’inhibitiondirecte del’action duvascularendothelial

growth factor (VEGF) surson récepteur (VEGFR), soit sur l’inhibitiondelavoiePI3K/AKT/mTORdanslacelluletumo- rale. En 2018, sept thérapies ciblées sont disponibles et rembourséesenFrance[173—180]:

• cinqinhibiteursdestyrosineskinases(TKIs)(lesunitinib, lesorafenib,lepazopanib,l’axitinibetlecabozantinib);

• deux inhibiteurs de mTOR (le temsirolimus et l’everolimus);

• lebevacizumab (inhibiteur duVEGF), le tivozanibet le lenvatinibdisposentd’approbationseuropéennesmaisne sontpasdisponiblesenFrance.

En2015,l’immunothérapieparinhibiteurdecheckpoint immunitaireestvenueagrandirl’arsenalthérapeutique.Les deuxmoléculesayantdémontréleurefficacitédanslecan- cer du reinsont le nivolumab(anti PD-1)et l’ipilimumab (quin’apasencorederemboursementenFrance).Leureffi- cacitéaétéprincipalementévaluéedanslescarcinomesà cellulesclaires.Lesrecommandationsdetraitementvarient enfonctiondel’histologietumoraleetdesgroupespronos- tiques[181].

Carcinome rénal à cellules claires

Les recommandations concernent principalement les car- cinomes rénaux à cellules claires, dépendent de la classificationpronostiqueetdelalignedetraitement.

Chezlespatientsdepronosticbonouintermédiaire:la miseenroutedutraitementpeutsouventêtreretardée.En effet,dufaitdel’évolution souventindolente decertains CRM, unepérioded’observationinitialeestrecommandée [181].

Premièreligne

Chez les patients de bon pronostic, deux médicaments sontrecommandésaveclemêmeniveaudepreuve(fort):

Tableau8 SynthèsedesrecommandationsdestraitementssystémiquesdansleCRMàcellulesclaires.

Classification pronostiqueIMDC

1^re ligne 2^eligne 3^eligne

Bon

Standard Sunitinib

Pazopanib

Cabozantinib Nivolumab

Cabozantinib Nivolumab Intermédiaire

Standard Ipilimumab+nivolumab^a TKIanti-VEGFR Autrethérapieciblée

Option Cabozantinib^a

Sunitinib Pazopanib

Nivolumab Cabozantinib

Nivolumab Cabozantinib

Autrethérapieciblée Mauvais

Standard Ipilimumab+nivolumab^a TKIanti-VEGFR Autrethérapieciblée

Option Cabozantinib^a

Sunitinib

Nivolumab Cabozantinib

Cabozantinib

Autrethérapieciblée

a Enattentederemboursement.

le sunitinib et le pazopanib. La seule étude comparative entre ces traitements a montré que le sunitinib et le pazopanibétaientéquivalentsentermesd’efficacité[177], maisunemajoritédepatientspréfèrelepazopanib [182].

L’associationbevacizumab+interféron(IFN)n’estplusrem- bourséeenFrance.

Chez les patients de pronostic intermédiaire, l’association nivolumab+ipilimumab a montré sa supé- riorité par rapport au sunitinib et constitue le nouveau standardchezlespatientsquin’ontpasdecontre-indication à l’immunothérapie [183]. En2018, cette association est enattentederemboursementenFrance.UnTKI(sunitinib oupazopanib)peutêtreprescritenoption.Lecabozantinib dispose d’une approbation européenne mais n’est pas disponibleenpremièreligneenFranceen2018[184].

Chez les patients de mauvais pronostic, l’association nivolumab+ipilimumab a montré sa supériorité par rap- port au sunitinib et constitue le nouveau standard chez les patients ne présentant pas de contre-indication à l’immunothérapie[183].Lesunitinibpeutêtreprescriten option,enparticulierchezlespatientsavecunbonPS.Le cabozantinib dispose d’une approbation européenne mais n’estpasdisponible enpremièreligne enFranceen2018.

Letemsirolimusreprésenteuneoption[175].

Deuxièmeligne

Encasd’échecd’untraitementanti-VEGFR,deuxmolécules sontrecommandées:lenivolumab[185]etlecabozantinib [184,186].Lesoptionssontl’axitinibetlesorafenib.

Apres échec d’une double immunothérapie,il n’existe pas de donnée randomisée permettant de définir la meilleureséquencethérapeutique.Lesoptionsreposentsur l’utilisationséquentielledethérapiecibléeanti-VEGFR(avis d’expert).

Troisièmeligne

Aprèsuneséquenceparanti-angiogéniquessuividenivolu- mab,lecabozantinibestlamoléculedechoix.L’axitinib,le sorafenibetl’everolimussontdesoptions.

Aprèsuneséquenceparanti-angiogéniquessuividucabo- zantinib,lenivolumabestlamoléculedechoix.L’axitinib, lesorafenibetl’éverolimussontdesoptions.

Cancers du rein non à cellules claires

Lesanti-VEGF représentent le standard dans cette situa- tion clinique. Plusieurs études suggèrent que l’utilisation d’inhibiteursdemTORestpossiblemaisinférieureenpre- mièreligneauxanti-VEGFR[187—189].L’inclusiondansun essaicliniquedoitêtreencouragéechaquefoisquepossible.

Dufaitdelararetédecesformes,toutetumeurdureinnon àcellulesclairesmétastatiquedoitêtreprésentéeenRCP CARAREdufaitdel’existencedeceréseaunationaldepuis 2013(joignablepouravissurcarare@gustaveroussy.fr).Pour lescarcinomesdestubescollecteurs(carcinomesdeBellini), oulescancersmédullaires,lachimiothérapieparundoublet àbasedeseldeplatineestuneoptionpossible(Tableau8).