Spéciﬁcité de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé

(1)

Progrèsenurologie(2019)29,874—895

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Spéciﬁcité de la prise en charge du cancer du rein métastatique chez le patient âgé

Speciﬁcity of the management of metastatic renal cancer in the older patient

Y. Neuzillet

^a^,∗

, G. Albrand

^b

, P. Caillet

^c

, E. Paillaud

^c

, P. Mongiat-Artus

^d

aServiced’urologieetdetransplantationrénale,hôpitalFoch,universitéde Versailles—Saint-Quentin-en-Yvelines,40,rueWorth,92150Suresnes,France

bServiceUCOG-IR,pavillon1CLouis-Lortet,hospicescivilsdeLyon,centrehôpitalierLyon Sud,165,cheminduGrand-Revoyet,69495Pierre-Bénite,France

cServicedegériatrie,unitéd’oncogériatrie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,université deParis-Descartes,20,rueLeblanc,75908Pariscedex15,France

dInsermUMR,S1165,serviced’urologie,unitédechirurgieetd’anesthésieambulatoires, hôpitalSaint-Louis,universitédeParis-7-Denis-Diderot,1,avenueClaude-Vellefaux,75010 Paris,France

Reçule3août2019 ;acceptéle19août2019

MOTSCLÉS Cancerdurein; Immunothérapies; Personneâgé; Thérapiesciblées

Résumé

But.—Déﬁnirlesaménagementsdutraitementmédicalparlesanti-angiogéniques,l’inhibiteur demTOR oulesimmunothérapiessystémiqueslorsdela priseen chargeducancer durein métastatiquechezlespatientsâgés.

Méthode.—RecherchebibliographiqueàpartirdelabasededonnéesbibliographiquesMedline (NLMoutilPubmed)etEmbaseàpartirdesmots-cléssuivants:cancerdureinmétastatique, personneâgé,traitement.

Résultats.—Lescritèresdesélectionsdutraitementmédicalducancerdureinmétastatique chezlespatientsâgéssontlescoreIMDCnécessairementcomplétéparleperformancesta- tus,leproﬁldetolérancedutraitement,lesinteractionsmédicamenteusesplusfréquentes, l’observancedutraitement,lacapacitédegestiondeseseffetssecondairesetlapréférence despatients.Chacundecescritèresestdétaillédemanièrecritique.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:y.neuzillet@hopital-foch.org(Y.Neuzillet).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.08.272

(2)

Spéciﬁcitéducancerdureinmétastatiquechezlepatientâgé 875 Conclusion.—L’efﬁcacitéetlatolérancedetraitementsmédicauxducancerdureinmétasta- tiquen’ont pasétérapportéescommedifférentesen fonctiondel’âge. Aucuneadaptation posologiquen’estrecommandéedeprincipe.Toutefois,lapréventionetletraitementprécoce deseffetssecondairesdestraitementsdoiventêtrerenforcéschezlespatientsâgés.

KEYWORDS Kidneycancer;

Elderly;

Immunotherapies;

Targetedtherapies

Summary

Aim.—Todeﬁnethenecessaryarrangementsofmedicaltreatmentwithanti-angiogenics,mTOR inhibitororsystemicimmunotherapiesinthemanagementofmetastaticrenalcellcarcinoma inelderlypatients.

Method.—BibliographicalsearchwasperformedfromtheMedlinebibliographicdatabase(NLM Pubmedtool)andEmbasefocusedon:metastaticrenalcellcarcinoma,elderly,treatment.

Results.—The selection criteria for the medical treatment of metastatic renal cell carci- nomainelderlypatientsaretheIMDCscore,necessarilycomplementedbyperformancestatus, thetolerabilityproﬁleoftreatments,morefrequentdruginteractions,treatmentadherence, managementcapacityofsideeffects,andpatientpreference.Eachofthesecriteriaisdetailed incriticalways.

Conclusion.—Theefﬁcacyandtolerabilityofmedicaltreatmentsformetastaticrenalcancer havenotbeenreportedasdifferentdependingonage.Nodosageadjustmentisrecommended inprinciple.However,preventionandearlytreatmentofsideeffectsoftreatmentshouldbe strengthenedinelderlypatients.

Introduction

Lapriseenchargeducancerdureinmétastatiquechezle patientâgésoulèveladoublequestiondel’efﬁcacitéetdela tolérancedutraitement.Cesdeuxélémentssontdéterminés parlesessaiscliniques quiaboutissent àl’enregistrement des médicaments et où les patients âgés et particulière- ment ceux fragiles et comorbides sont sous-représentés [1,2].Lesétudesdephase3quiontpermisl’enregistrement desthérapiescibléesetdesimmunothérapiespourletrai- tement du cancer du rein n’avaient pas déﬁni de limite d’âge à l’inclusion des patients et la quasi-totalité ont inclus des patients de plus de 70—75 ans (Tableau 1).

Lesrecommandationsd’usagedecesmédicamentsnepré- cisent pasd’adaptationposologique en fonctionde l’âge.

Toutefois,l’accumulationdecomorbidités[3],desinterac- tionsmédicamenteusesliéesàleurs traitements[4],etla décroissance dela fonction rénale avecl’âge [5]rendent plusdélicatel’instaurationd’untraitementmédicalparun anti-angiogénique,uninhibiteurdemTORouuneimmuno- thérapiesystémique[6].

L’objectif de cette analyse de la littérature a été de déﬁnir les aménagements du traitement médical par les anti-angiogéniques,lesinhibiteursdemTORoulesimmuno- thérapiessystémiqueslorsdelapriseenchargeducancer dureinmétastatiquechezlespatientsâgés.

Méthode

Les données sur les traitements médicaux du cancer du rein métastatique chez les patients âgés ont été

recherchées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase(www.embase.com/)enutilisantlesmotsclésMeSH suivantsouunecombinaisondeces motsclés:«metastaticrenalcellcarcinoma»;«elderly»;«treatment».Les articles obtenusont ensuite été sélectionnésen fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodolo- gie, langue publications (anglais/franc¸ais) pertinence par rapport au sujet traité et date de publications. Ainsi, 1753articlesontétérevuset85ontétésélectionnés.

Résultats

Critèresdesélection dutraitement médicaldu cancerdu reinchezlespatientsâgés.

Lasélectiondutraitementsefaitselondescritèresindé- pendantsdel’âge,dépendantdesconditionsgénéralesliées à l’âge et des comorbidités plus fréquentes avec l’âge.

Cescritèrespeuventêtreclassésenfonctionduniveaude preuvescientiﬁquequilessous-tendent.

Le score IMDC

Lesétudesayantévaluélestraitementsanti-angiogéniques [7—12,15,17—21,23,24,26,31—39],lesinhibiteursdemTOR [13,14,16,21—23,38,39] et les immunothérapies systé- miques [22,25,27—29] dans le traitement du cancer du rein ont permis des recommandations d’utilisation [6,40]

(Tableau1).Celles-cisedéterminentenpremierlieuparla classiﬁcationIMDCquicomporte6critères(pronostiques?) [41]:

(3)

876Y.Neuzilletetal.

Tableau1 Donnéesconcernantl’âgedespatientsinclusdanslesétudessurletraitementmédicalparanti-angiogénique,inhibiteurdemTORouimmunothérapie systémiqueducancerdurein(CCR)métastatiqueoulocalementavancéetlesdonnéescomparantparanalysemultivariéelasurviesansprogression(PFS)chezles patientsâgés.Présentationduhasardratioetsonintervalledeconﬁancede95%concernantlerisquededécèsparrapportaupatientmoinsâgés(Réf.).

Références Drogues Phased’étude Nombredepatients TypedeCCR Âgemédiandes patients(min.max.)

Donnéescomparatives surlaPFS

Traitementadjuvant RavaudAetal.N EnglJMed.2016 [7]

Sunitinib vs Placebo

3 615 Cellules

claires

57(25—83)Sunitinib 58(21—82)Placebo HaasNBetal.

Lancet2016[8]

Sunitinib vs Sorafenib vs Placebo

3 1943 Tous 56(IQR=49—64)

Sunitinib 55(IQR=48—63) Sorafenib 57(IQR=49—64) Placebo

HR≤56ans

=1,03[0,78—1,23]

SunitinibvsPlacebo

=0,98[0,74—1,29]

SorafenibvsPlaceno HR>56ans

=1,01[0,78—1,30]

SunitinibvsPlacebo

=0,98[0,75—1,27]

SorafenibvsPlaceno MotzerRJetal.J

ClinOncol.2017 [9]

Pazopanib vs Placebo

3 1538 Cellules

claires

58(22—83) Pazopanib,59 (21—82)Placebo Gross-GoupilM

etal.AnnOncol.

2018[10]

Axitinib vs Placebo

3 724 Cellules

claires

58(IQR=51—66) Axitinib

58(IQR=51—66) Placebo

Traitementde1^re ligne

MotzerRJetal.N EnglJMed.2007 [11]

&

MotzerRJetal.J ClinOncol.2009 [12]

Sunitinib vs Interferon

3 750 Cellules

claires

62(27—87)Sunitinib 59(34—85)

Interferon

HR<65ans

=représentation graphique;PFS supérieureavec Sunitinib HR≥65ans

=représentation graphique;PFS supérieureavec Sunitinib

(4)

Spéciﬁcitéducancerdureinmétastatiquechezlepatientâgé877 Tableau1(Continued)

HudesGetal.N EnglJMed.2007 [13]

Temsirolimus vs

Interferon vs

Temsirolimus+ Interferon

3 626 Tous 58(32—81)

Temsirolimus 60(23—86) Interferon 59(32—82) Temsirolimus+ Interferon

HR<65ans

=représentation graphique;PFS supérieureavec Temsirolimus HR≥65ans

=représentation graphique;PFS similaires NégrierSetal.

LancetOncol.

2011[14]

Temsirolimus+ Bevacizumab vs

Sunitinib vs

Interferon+ Bevacizumab

2 171 Tous 62(33—83)

Temsirolimus+ Bevacizumab 61(33—83)Sunitiib 62(40—79) Interferon+ Bevacizumab

HR<

Sunitinib Intermittent vs

SunitinibContinu

2 292 Cellules

claires

61(35—84) Intermittent 64(44—86)Continu RiniBIetal.JClin

Oncol.2013[16]

Temsirolimus+ Bevacizumab vs

Interferon+ Bevacizumab

3 791 Cellules

claires

59(22—87) Temsirolimus+ Bevacizumab 58(23—81) Interferon+ Bevacizumab

HR<65ans

=1,00[0,90—1,30]

HR≥65ans

=1,30[0,90—1,80]

HutsonTEetal.

LancetOncol.

2013[17]

Axitinib vs Sorafenib

3 288 Cellules

claires

58(23—83)Axitinib 58(20—77) Sorafenib

HR<65ans

=0,80[0,56—1,14]

HR≥65ans

=0,68[0,33—1,39]

Tizopanib vs Sorafenib

3 517 Cellules

claires

59(22—83) Tizopanib 59(23—85) Sorafenib

HR<65ans

=représentation graphique;PFS similaire HR≥65ans

=représentation graphique;PFS similaire

(5)

878Y.Neuzilletetal.

Tableau1(Continued)

Pazopanib vs Sunitinib

3 1102 Cellules

claires

61(18—88) Pazopanib

62(23—86)Sunitinib

HR<65ans

=représentation graphique;PFS similaire HR≥65ans

=représentation graphique;PFS similaire EscudierBetal.J

ClinOncol.2014 [20]

Pazopanibpuis Subitinib vs

Sunitinibpuis Pazopanib

3 168 Tous 62Sunitinibpuis

Pazopanib 64Pazopanibpuis Sunitinib

Everolimuspuis Sunitinib vs

Sunitinibpuis Everolimus

2 471 Tous 62(20—89)

Everolimus-Sunitinib 62(29—84)

Sunitinib-Everolimus MotzerRJetal.N

EnglJMed.2015 [22]

Nivolumab vs

Everolimus

3 821 Cellules

claires

62(23—88) Nivolumab 62(18—86) Everolimus

HR<65ans

=0,78[0,60—1,01]; PFSsimilaire HR65—<75ans

=0,64[0,45—0,91]; PFSsupérieureavecle Nivo

HR≥75ans(n=34)

=1,23[0,66—2,31]; PFSsimilaire ArmstrongAJ

etal.Lancet Oncol.2016[23]

Everolimus vs

sunitinib

2 131 Nonàcellules

claires

59(24—100) Sunitinib 64(29—90) Everolimus ChoueiriTKetal.

JClinOncol.2017 [24]

Cabozantinib vs

Sunitinib

3 157 Cellules

claires, risques intermédiaire etélévé

63(40—82) Cabozantinib 64(31—87)Sunitinib

(6)

Spéciﬁcitéducancerdureinmétastatiquechezlepatientâgé879

Tableau1(Continued)

Nivolumab+ Ipilimumab vs

Sunitinib

3 1096 Cellules

claires

62(26—85) Nivolumab+ Ipilimumab

HR<65ans

=0,53[0,40—0,71]; PFSsupérieureavecle Nivo.+Ipi.

HR65—<75ans

=0,86[0,58—1,27]; PFSsimilaire HR≥75ans(n=35)

=0,97[0,48—1,95]; PFSsimilaire MéjeanAetal.N

EnglJMed.2018 [26]

Sunitinib vs

Néphrectomie+ Sunitinib

3 450 Cellules

claires

62(30—87)Sunitinib 63(33—84)

Nephrectomie+ Sunitinib RiniBIetal.N

EnglJMed.2019 [27]

Pembrolizumab+ Axitinib

vs Sunitinib

3 861 Cellules

claires

62(30—89) Pembrolizumab+ Axitinib

HR<65ans

=0,47[0,30—0,71]; PFSsupérieureavecle Pembrolizumab+ Axitinib

HR≥65ans

=0,59[0,36—0,87]; PFSsupérieureavecle Pembrolizumab+ Axitinib

Atezolizumab+ Bevacizumab vs

Subitinib

3 915 Cellules

claires

61,6±10,4Atezoli- zumab+

Bevacizumab 60,7±10,2Sunitinib MotzerRJetal.N

EnglJMed.2019 [29]

Avelumab+Axitinib vs

Sunitinib

3 886 Cellules

claires

62(29—83)

Avelumab+Axitinib 61(27—88)Sunitinib

HR<65ans

=0,60[0,44—0,81]; PFSsupérieureavecle Avelumab+Axitinib HR≥65ans

=0,71[0,46—1,09]; PFSsimilaire Traitementde2^e

ligne

(7)

880Y.Neuzilletetal.

Tableau1(Continued)

MotzerRJetal.

Lancet2008[30]

Everolimus vs

Placebo aprèsTKI

3 410 Cellules

claires

61(27—85) Everolimus

60(29—79)Placebo

HR<65ans

=0,32,p<0,0001;PFS supérieureavec l’Everolimus HR≥65ans

=0,29,p<0,0001;PFS supérieureavec l’Everolimus DiLorenzoG

etal.JClin Oncol.2009[31]

Sorafenib aprèsSunitinib

2 52 Tous 60(40—78)

EscudierBetal.J ClinOncol.2009 [32]

Sunitinibmatinvs soir

aprèscytokine

2 107 Tous 59(29—80)

SternbergCN etal.JClin Oncol.2010[33]

Pazopanib vs Placebo aprèscytokines

3 435 Cellules

claires

59(28—85) Pazopanib

60(25—81)Placebo

HR<65ans

=représentation graphique;PFS supérieureavecle Pazopanib HR≥65ans

=représentation graphique;PFS supérieureavecle Pazopanib RiniBIetal.

Lancet2011[34]

&

MotzerRJetal.

LancetOncol.

2013[35]

Axitinib vs Sorafenib aprèsTKIou inhibiteurdemTOR

3 723 Cellules

claires

61(20—82)Axitinib 61(22—80) Sorafenib

HR<65ans

=0,68[0,53—0,86]; PFSsupérieureavec l’Axitinib

HR≥65ans

=0,69[0,48—0,93]; PFSsupérieureavec l’Axitinib

Comparaison âge≥65ans vs<65ans:

HR=1,13[0,93—1,38], p=0,21

(8)

Tableau1(Continued)

MotzerRJetal.

LancetOncol.

2014[36]

Dovitinib vs Sorafenib aprèsTKIou inhibiteurdemTOR

3 570 Cellules

claires

61(29—89)Dovitinib 62(18—81)

Sorafenib

HutsonTEetal.J ClinOncol.2014 [37]

Temsirolimus vs

Sorafenib aprèsSunitinib

3 512 Tous 60(19—82)

Temsirolimus 60(21—80) Sorafenib ChoueiriTKetal.

NEnglJMed.

2015[38]

&

ChoueiriTKetal.

LancetOncol.

2016[39]

Cabozantinib vs

Everolimus aprèsTKI

3 658 Cellules

claires

63(32—86) (IQR=56—68) Cabozantinib 62(31—84) (IQR=55—68) Everolimus

HR<65ans

=0,72[0,54—0,95]pour l’OS

=0,53[0,41—0,68]pour laPFSenfaveurdu Cabozantinib HR≥65ans

=0,62[0,44—0,88]pour l’OS

=0,50[0,36—0,69]pour laPFSenfaveurdu Cabozantinib IQR:interquartiles.

(9)

882 Y.Neuzilletetal.

• l’indexdeKarnofsky<80%,correspondantàdespatients incapablesdemenerunevienormale[42].L’indexdeKar- nofskyestdéﬁniindépendammentdel’âgedupatient.Il prend encompte des variablescliniques : l’autonomie, la capacité à seprendre encharge età faire des acti- vités seul,la nécessité de soins et la dépendance.Ces élémentssontappréciésdansl’évaluationgériatriquepar lesscores ADL etIADL quiprécisent l’indépendancedu patientautraversdesacapacitéàseprendreencharge lui-mêmepourlesactivitésdelaviequotidienne.Lescore G8 n’apprécie l’indépendance qu’au travers de l’item motricité;

• un intervalle libre entre le diagnostic etle traitement systémiqueinférieuràunan;

• une hémoglobinémie inférieure à la normale. La fré- quencedel’anémieestplusélevéechezlespatientsâgés, indépendammentducancer,estiméedans lesétudesde registreentre10et24%,etaétéd’autantplusfréquem- mentretrouvéequelespatientsâgéétaienthospitalisés etdépendants,atteignantalors40%à47%desindividus [43].Lesétiologiesdel’anémiechezlespatientsâgéssont multiplesetcomportent:

◦ lesmaladiesinﬂammatoireschroniques[44],

◦ lesendocrinopathies:diabète,dysthyroïdie,etdiminu- tiondeproductiond’érythropoïétineliéeàl’insufﬁsance rénalechronique,

◦ lespertessanguinesparsaignementdigestif,potentielle- mentaggravéparlesanticoagulants,lesanti-agrégants, lachirurgie,l’épistaxisoul’hématurie,

◦ les hémolyses liées aux pathologies valvulaires cardiaques, aux anémies auto-immunes ou à l’hypersplénisme,

◦ la dénutrition avec les carences en vitamines B12 et folates,enfer,

◦ lesmédicaments,avecnotammentlesanticonvulsivants, lesanti-métabolitesetbiensûrleschimiothérapiescyto- toxiques;

• unecalcémiecorrigéesupérieureàlanormale.Outreles causesnéoplasiquesd’hypercalcémie,liéesàl’ostéolyse directe par les métastases ou par la sécrétion de fac- teurscirculantPTH-like[45],l’hypercalcémiepeutavoir d’autresétiologies:

◦ l’immobilisation, l’alitement prolongé provoquant une résorptionosseuse[46]doitêtreévoquéeenfonctiondu contextediagnostiqueducancerdureinmétastatique,

◦ l’hyperparathyroïdie, notamment tertiaire liée à l’insufﬁsance rénale chronique. Les causes primaires, liées aux adénomes ou carcinomes parathyroïdiens, ont une prévalence croissante avec l’âge et sont plus élevéschezlesfemmes[47].Enrevanchelesnéoplasies endocriniennes multiples héréditaires concernent plus généralementdespatientsjeunes,

◦ les médicaments, notamment les intoxications par les vitaminesDetA,lelithium,lathéophylline,leshormones thyroïdiennesetlesdiurétiquesthiazidiquesquipeuvent êtreévoqués,

◦ lesgranulomatosestelleslasarcoïdoseetlatuberculose,

◦ les endocrinopathies : hyperthyroïdie, phéochromocy- tome, insufﬁsance surrénale, insufﬁsance hépatique chroniquesévère,

◦ l’hypophosphorémie liée à l’insufﬁsance rénale chronique;

• unethrombocytémiesupérieureàlanormale.Lescauses dethrombocytosealternativesassociéesau cancersont principalement[48]:

◦ lesdommagestissulaires traumatiques et/ou infectieux (ulcèrescutanés),

◦ lesmaladiesinﬂammatoireschroniques.Levieillissement n’a pas été rapporté comme une étiologie isolée de thrombocytose,

◦ lacarencemartiale,

◦ lessyndromesmyeloprolifératifs.

• Une neutrophiliesupérieureà lanormale. Lamaximale dunombre normal depolynucléaires neutrophiles varie enfonctiondel’âgeetestde5,9giga/Lpourleshommes et 5,7 giga/L pour les femmes de 70—80 ans, alors qu’elle est plus élevée chez lespatients de 15—69 ans à7,7giga/L[49].Endehorsdeshémopathies(leucémie myéloïde chronique, maladie de Vaquez, splénoméga- liemyéloïdechroniqueprincipalement)lescirconstances génératricesdeneutrophiliesréactionnellesdoiventêtre éliminées, en particulier les infections et les maladies inﬂammatoireschroniques.Unealtérationdelafonction des polynucléaires neutrophiles a été décrite au cours du vieillissementmais ellene s’accompagne pas d’une augmentationdunombredeneutrophiles[50].

Au total, le score IDMC est déterminé en fonction du nombre desfacteurs pronostiques etest dit«bon » pour lespatientsn’ayantaucunfacteur,«intermédiaire »pour les patients ayant 1 ou 2 facteurs et « mauvais » pour les patients ayant 3 ou plus. Les causes intercurrentes d’anémies,d’hypercalcémies,dethrombocytoses,deneu- tropénies n’interviennent pas dans la détermination du scoreIMDC.Ellessonttoutefoisàrecherchercarleurscor- rectionspeuventameneràréviserlescoredupatient.

Le performance status

Évaluéparl’indicedeKarnofsky[42]oulescoreECOG[51], ilaétéuncritèred’inclusiondes patientsdanslesétudes évaluantletraitementsystémiqueducancerdurein.Ilest donclégitimedequestionnerlareproductibilitédes résul- tatsrapportés,tantentermesd’efﬁcacitéquedetolérance, chezdespatientsayantunperformancestatusaltéré:

• les études ayant évalué les anti-angiogéniques et l’inhibiteur de mTOR en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique limitaient les inclusionsaux patientsayant unscoreECOG oudeKar- nofsky des patients<2 [11,17,18,20] ou≥60 [13,23] à 70 [15,16,19,21,22] respectivement. L’étude CABOSUN, comparantlecabosantinibausunitinibaautoriséunscore ECOG≤2etlespatientsECOG2ontreprésenté12,7%des patients[24];

• les études ayant évalué les anti-angiogéniques et l’inhibiteur de mTOR en seconde ou troisième lignes detraitementrestreignaientl’inclusiondespatientsaux seulsECOG<2[32,34,37,38]ouauscoredeKanofsky≥70 [30]. Les patients ayant un score de Karnosky compris entre70et79correspondaientàuneminoritédepatients, compriseentre10%et12%.Lesétudesévaluantlepazo-

(10)

Spéciﬁcitéducancerdureinmétastatiquechezlepatientâgé 883 panibaprèscytokine[33]ousunitinib[20]étaientencore

plus restrictives,avec des patientsayant tous un score ECOG≥1.L’étudedephaseII,évaluantlesorafénibaprès échec du sunitinib a autorisé un score ECOG≤2 et les patientsECOG2ontreprésenté7,7%despatients[31];

• lesétudesévaluantlesimmunothérapiessystémiquesen première ligne de traitement du cancer du rein méta- statiqueontinclusquasimentexclusivementdespatients ayant deKarnofsky despatients≥70[22,25,27].Lescas exceptionnels de patients ayant un score de Karnof- sky<70ontconcernél’étudeCheckMate025,comparant lenivolumabàl’everolimus,oùilsreprésentaientmoins de1%desinclusions[22].L’étudecomparantl’association avélumab+axitinib au sunitinib était plus restrictive, limitantlesinclusionsauxseulspatientsECOG≥1ouKar- nofsky≥80[29];

• lestraitementsanti-angiogéniquesontétéévaluésdans des études de phase 3 en situation adjuvante pour le traitementdescancersdureinàhautrisquederécidive (déﬁniparunstadepT≥3et/oupN+et/oupT1b-2avec un grade cytonucléaire de Fuhrman de 3 ou 4), à cellules claires [7,9,10], sauf dans l’étude ECOG-ACRIN E2805 comparantlesunitinibausorafenibquel quesoit letypehistologique[8]).Danscesétudes,lescoreECOG oudeKarnofskydespatientsàl’inclusiondevaitêtre≤2 (<2dansl’étudeATLAScomparantl’Axitinibàunplacébo [10]) ou≥80respectivement).Unseulpatientayant un score ECOG≥2 a été inclusdans le bras sunitinibdans l’étudeS-TRACcomparantcetraitementauplacebo[7].

Le traitement systémique adjuvant du cancer du rein n’étantpasrecommandéenl’étatactueldesconnaissan- ces[6,40],laquestiondesaprescriptionounonchezles patientsâgésestmoinsprégnante.

Autotal,lenombredepatientsavecperformancestatus altéréinclusdanslesétudesdephases3fondantlesrecom- mandationsthérapeutiquesesttrèsréduit. Unedifférence d’efficacitédutraitementassociéeauscoredeperformance status des patients inclus n’a été rapportée dans aucune deces études maisil s’agissaitde comparaisonentredes patients ayant des scores ECOG 0 vs 1 et/ou vs 2 et de scoredeKarnofsky≥90vs≥80et/ouvs≥70.Aucunedon- néed’efficacitéetdetolérancen’aétérapportéechezces patientspardéfinitionplus fragilescequidoitconduire à adapterlechoixthérapeutiqueauxprofilsdetolérancedu patient.

Le proﬁl de tolérance du traitement

Lamultiplicationdessymptômesparticipeàladégradation de la qualité de vie et des perspectives thérapeutiques.

Leseffetsindésirablesrapportésdesdifférentstraitements systémiquesrecommandéspourletraitementducancerdu reinmétastatique sont synthétisés dans le Tableau 2. Les comparaisons qu’il est possible d’établir scientifiquement sontlimitéesetlesfréquencesdesurvenued’effetindési- rablenepeuventpasêtreissuesd’unelecturedirectedes pourcentages présentés. Toutefois, ces valeurs informent surlesprofilsdetolérance des différentesthérapeutiques médicales et peuvent être mises en parallèle des comor- bidités dupatient afin d’orienter le choix dutraitement.

Ainsi, dansle cas,par exemple,d’un patientâgéà l’état

respiratoireprécaire,lesthérapeutiquescausantfréquem- mentdes dyspnées, de la touxetou des pneumopathies, telquel’évérolimus,serontpréférentiellementévitées.

Anti-angiogéniques

Les principales toxicités rapportées avec les anti- angiogéniques ont été l’hypertension artérielle, les complications cardio-vasculaires, les toxicités cutanéo- muqueuses, les syndromes main-pied, les diarrhées, l’hypothyroïdie.

Danslecadreduchoixdelapremièrelignedetraitement pourunpatientderisquebonou,optionnellement,inter- médiaire, selon la classiﬁcation IDMC, l’étude COMPARZ, comparantlePazopanibauSunitinibamontréunemeilleure tolérance dupazopanib vs sunitinib,hormis l’effetalopé- ciant,unemeilleuretolérancehématologiquedupazopanib vssunitinibetunemeilleuretolérancebiologiquehépatique dusunitinibvspazopanib[19].

Dans le cadredu choixdela première ligne detraite- mentoptionnelpourunpatientderisqueintermédiaireou mauvaisselonlaclassiﬁcationIDMC,l’étudeCABOSUN,com- parantlecabozantinibausunitinibamontréunemeilleure toléranceducabozantinibvssunitinib,hormislafréquence dessyndromesmain-pied[24].

Lesétudes quiont spéciﬁquement évalué la tolérance chezles patients âgés concernaient des patients âgésde 65ansouplus.Goreetal.ontrapportéuneasthénieplus fréquente chez 1418 patients de plus de 65 ans sur une populationde4564patientstraitésparsunitinib[52].Hut- sonetal.ontégalementrapportéunefréquenceaccruede l’asthénie,maisaussi delapertedepoids,del’anorexie, delatoux,desvertiges,del’hypothyroïdie,desinfections urinaires,deladéshydratation,del’anémieetdesthrom- bopénies chez les 202 patients de plus de 70 ans parmi 1059traités parsunitinib [53]. Au vude l’analyserétros- pectivede68patientsdeplusde70ans,Brunelloetal.ont recommandédedébuterletraitementparsunitinibàdose réduiteetdel’augmenterprogressivementpouraméliorer satolérance[54].Uneautreétuderétrospectiveitaliennea évaluélesunitinibchez185patientsplusde70ans[55].123 (66,5%)ontététraitésàladosede50mg/jour4semaines sur6,et62(33,5%),plusaˆgésenmoyenne,ontrec¸uune dose journalièrede 37,5mg selon le meˆme schéma. Une réduction de dose a été nécessaire respectivement chez 66,7%et41,9%patientsdesdeuxgroupes.

Concernantletraitementparsorafenib,Eisenetal.ont rapportéune fréquenceaugmentéed’asthénie etd’effets indésirablesdigestifs etdermatologiques chezlespatients deplusde70ans(115sur902)[56].Enrevanche,Bukowski etal.n’ontpasobservédedifférencesdetolérance entre 736patients de plus de 70 ans etles 1318 patientmoins âgés[57].L’étudedelatolérancedusorafenibenfonction del’âge(<55,55—64,65—74,≥75ans)d’unebasededon- néesconstituéeàpartirdesressourcesde8essaiscliniques amontréqueladuréedutraitementétait30%pluscourte chez les patients de plus de 75 ans (559 sur 4684) [58].

Latoléranceétaitcependantcomparableentrelesgroupes d’âgesàl’exceptiondelafatiguedegrade≥3quiaétéplus fréquencechezcespatientsâgés.

Concernantl’axitinib, uneétuderétrospective nippone portantsur144 patients consécutifa comparél’efﬁcacité

(11)

884Y.Neuzilletetal.

Tableau2 Synthèsedesproﬁlsdetolérancedestraitementssystémiquesdanslecancerdurein.

Traitements Sunitinib [11,18—20, 23—25]

Pazopanib [19,20]

Cabozantinib [24,38]

Sorafenib [17,18,31]

Axitinib [17]

Tivozanib [18]

Temsirolimus [13]

Everolimus [21—23]

Temsirolimus +

Bevacizumab [14,16]

Nivolumab [22]

Ipilimumab + nivolumab [25]

Pembrolizumab +Axitinib[27]

Avelumab+ axitinib [29]

Effetsindésirables Fréquences globales; Fréquencesdes grades≥3

Diarrhées 32%—57% 5%—15%

42%—63% 1%—9%

72%—74% 10%—11%

40%—48% 5%—11%

50% 9%

23% 2%

27% 1%

13%—38% 1%—5%

32%—33% 4%

12% 1%

27% 4%

54% 9%

62% 7% Fatigue 30%—82%

5%—18%

29%—55% 4%—11%

56%—86% 6%—9%

16%—35% 4%

19% 5%

26%—51% 9%—15%

23%—76% 5%

33% 2%

37% 4%

38% 3%

42% 4% Nausées 30%—46%

0%—4%

33%—45% 1%—2%

32%—50% 3%—4%

7%—50% 1%—12%

20% 1%

12% 1%

37% 2%

10%—44% 1%—2%

18%—31% 1%

14% 1%

20% 1%

28% 1%

34% 1% Dysgueusie 27%—36%

0%

16%—26% 1%

24%—41% 0%

7%—32% 0%

3% 0%

6% 0%

13% 0% Stomatites 16%—57%

1%—2%

5%—14% 1%

22%—36% 2%—5%

9%—33% 1%—4%

11% 1%

20% 1%

25%—53% 1%—6%

26% 7%

2% 0%

4% 0%

16% 1%

24% 2% Vomissements 16%—30%

1%—4%

14%—28% 1%—2%

32% 2%

19% 2%

9%—21% 2%

22% 11%

1%

15% 0%

18% 1% Hypertension 24%—41%

8%—16%

23%—46% 8%—16%

81% 28%

27%—34% 1%—19%

49% 14%

44% 27%

3%—10% 1%—4%

32%—33% 11%

2% 0%

44% 22%

50% 26% Syndromes

main—pied

20%—50% 0%—12%

16%—29% 1%—6%

42% 8%

21%—54% 4%—17%

26% 7%

14% 2%

6%—14% 0%

1% 0%

28% 5%

33% 6% Inﬂammation

muqueuse

20%—26% 1%—3%

11%—16% 0%—1%

19% 0%

27% 8%

3% 0%

2% 0%

13% 1%

14% 1%

Rash 11%—23%

0%—2%

8%—18% 0%—1%

15% 0%

20%—40% 1%—4%

10% 1%

47% 4%

19%—37% 0%—2%

10% 1%

22% 1%

14% 0%

14% 1% Asthénie 10%—24%

3%—4%

9%—16% 1%—2%

16%—19% 4%—5%

17%—21% 3%—7%

15% 5%

51% 11%

24% 6%

13% 1%

15% 3%

15% 3% Constipation 15%—24%

0%—1%

7%—17% 0%—1%

25% 0%

20% 0%

11%—19% 0%—1%

21% 0%

18% 0%

Toux 11%—23%

0%—1%

18% 3%

26% 1%

21%—38% 2%

20% 1%

9% 0%

21% 1%

23% 0%

Dysphonie 5%—20%

0%—1% 23% 1%

21% 0%

25% 1%

31% 1% Epistaxis 9%—20%

1%

5%—9% 0%—1%

4% 0%

10%—17% 0%—1%

1% 0% Œdèmes

périphériques

17%—20% 1%—2%

11% 1%

9% 0%

27% 2%

14%—28% 0%—1%

17% 1%

4% 0%

9% 1% Dyspnée 14%—18%

4%—5%

19% 3%

28% 9%

13%—25% 1%—7%

7% 1%

16% 2%

20% 3% Sécheresse

cutanée

13%—16% 0%—1%

11% 0%

68% 10%

0% Décoloration

cutanée

15%—16% 0%

1% 0% Pertedepoids 6%—17%

0%—1%

15% 1%

31%—32% 2%—5%

21%—24% 3%—4%

37% 8%

18% 3%

19% 1%

10%—21% 1%

23% 2%

18% 1%

20% 1% Décolorationdes

cheveux

10%—14% 0%

17%—30% 0%

(12)

Tableau2(Continued)

Pazopanib [19,20]

Axitinib [17]

Tivozanib [18]

Temsirolimus [13]

Temsirolimus +

Bevacizumab [14,16]

Nivolumab [22]

Douleursdes membres

11%—17% 1%

12% 1%

14% 0%

10%—13% 1%—2%

12% 0%

Prurit 4%

0%

8% 0%

10% 0%—1%

14% 0%

28% 4%

15% 0%

14% 0% Céphalées 11%—22%

1%

14%—23% 1%—3%

11% 0%

12% 0%

15% 1%

19% 1%

16% 1%

21% 0% Sécheresse

buccale

11% 0% Diminutiondela fraction d’éjection

10% 2%

11% 2%

Alopécie 8%

0%

14% 0%

21%—33% 0%—4%

2% 0%

Fièvre 7%—16%

1%

9% 1%

24% 1%

12%—23% 0%—1%

21% 1%

13% 0%

Frissons 6%

1%

8% 1%

16% 0%

Myalgie 5%

1%

5% 0% Pneumonie 4%

4%

0% 0%

10%—15% 3%—5%

4% 1% Leucopénie 78%

5%—6%

43% 1% Neutropénie 35%—72%

4%—12%

15% 0%

11%—49% 2%—10%

11% 3%

7% 3%

3% 0%—1%

5% 2%

2% 0%

1% 0%

Anémie 46%—71%

1%—7%

31% 2%

17%—33% 1%—5%

37%—49% 4%—8%

41% 4%

45% 20%

26%—28% 15%

11%—21% 9%

8% 2%

6% 1%

8% 1%

6% 2% Augmentation

dela créatininémie

46%—66% 1%—2%

32% 1%

5% 0%

10% 0%

14% 3%

13% 3%

11% 1% Thrombocytopé-

nie

62%—78% 8%—22%

41% 4%

40% 1%

12%—37% 0%—8%

18% 1%

14% 1%

2%—4% 1%

11% 1%

0%

3% 0%

4% 0% Lymphopénie 55%—60%

12%—15%

38% 5%

11% 0%

6% 1%

1% 0%

(13)

886Y.Neuzilletetal.

Tableau2(Continued)

Pazopanib [19,20]

Axitinib [17]

Tivozanib [18]

Temsirolimus [13]

Temsirolimus +

Bevacizumab [14,16]

Nivolumab [22]

Augmentation delalipasémie

52% 16%

8%—64% 2%—24%

46% 11%

16% 10% Augmentation

del’ASAT

52%—60% 2%—3%

61% 12%

18%—61% 2%—3%

6%—51% 2%—4%

37% 2%

8% 1%

13% 2%

27% 1%

15% 4% Augmentation

del’ALAT

28%46% 0%—5%

60% 17%

16%—55% 2%—5%

6%—34% 2%—5%

28% 1%

26% 13%

17% 6% Augmentation

dephosphatase alcaline

24%—42% 1%—2%

28% 3% Diminutionde

l’albuminémie 42% 2%

33% 1% Augmentation

del’uricémie

41% 12% Diminutiondela phosphatémie

36%—42% 2%—5%

36% 4%

10% 4%

71% 26%

29% 4% Augmentation

del’amylasémie 32% 5%

53% 7%

40% 5% Hypothyroïdie 24%

1%

12% 0%

7%—20% 0%

8%—21% 0%

0%—2% 0%

16% 1%

35% 1%

25% 0% Diminutiondela

magnésémie

24% 2%

23% 1%

16% 5% Augmentation

delabilirubine totale

19%—27% 1%—3%

36% 3% Protéinurie 14%—19%

5%

18% 4%

12% 2%

73% 3%

72% 3%

36%—41% 16%

17% 3% Augmentation

dela magnésémie

18% 5%

12% 2% Augmentation

deLDH

11% 1%

7% 1% Augmentation

destriglycérides

6% 2%

27% 3%

16% 5%

29% 7%

1% 0% Augmentation

delaglycémie

3%—5% 1%

5% 0%

26% 11%

13%—16% 3%—6%

22% 6%

2% 1% Hypoglycémie 11%

1%

15% 1%

(14)

Spéciﬁcitéducancerdureinmétastatiquechezlepatientâgé 887 Tableau3 Synthèsedesrecommandationdestraitementssystémiquesdanslecancerdureinàcellulesclaires[6,40].

ClassificationpronostiqueIMDC 1^religne 2êligne 3êligne

Bon

Standard Sunitinib Cabozantinib Cabozantinib

Pazopanib Nivolumab Nivolumab

Intermédiaire

Standard Ipilimumab+nivolumab TKIanti-VEGFRouCabozantinib Autrethérapieciblée

Option Cabozantinib Nivolumab Nivolumab

Sunitinib Cabozantinib

Pazopanib Mauvais

Standard Ipilimumab+nivolumab TKIanti-VEGFRouCabozantinib Autrethérapieciblée

Option Cabozantinib Nivolumab Cabozantinib

Sunitinib

et la tolérance en fonction de l’âge<75 ans (n=116) ou≥75 ans(n=28)sans rapporterde différence[59].Les étudesfranc¸aisesdephase4(n=160)[60]etdesÉtats-Unis (n=1175)[61]n’ontpascomparélesrésultatsenfonction del’âgeoudescomorbiditésdespatients.Letraitementpar axitinib estactuellementrecommandé entroisièmeligne, après traitement par sunitinib (Tableau 3) [6,40]. Toute- fois,ilpourraitêtreutiliséplusprécocementenassociation au pembrolizumab [27] ouà l’avelumab [29]. Aussi est-il utilede souligner la possibilité d’une titrationdela dose d’axitinibpourtesterlatolérance,telquemontréparRini etal.dansl’étudedephase2évaluantcettemolécule[62].

Inhibiteurs de mTOR

Lesprincipalestoxicitésrapportéesaveclesinhibiteursde mTOR ontété lesstomatites, lesrashes, lafatigue etles pneumopathies interstitielles ainsi que des perturbations du métabolisme glucidique et lipidique (diabète, hyper- triglycéridémie ou hypercholestérolémie). Les indications des inhibiteurs de mTOR recommandées en 2019 par les sociétés savantes ont été très réduites avec la mise sur le marchéde nouveauxtraitements anti-angiogéniqueset d’immunothérapies systémiques. Toutefois, le rembourse- ment de ces dernières n’étant pas déﬁni à ce jour en France,lesinhibiteursdemTORdemeurentuneoptionthé- rapeutiquechezlespatientsdemauvaispronosticselonla classiﬁcationIDMC.

L’étudeRECORD-1quicomparaitl’évérolimusvsplacébo en 2^e ligne de traitement après anti-angiogénique [30] a fait l’objet d’une analyse complémentaire des données d’efﬁcacité et detolérance en fonction del’âge≤65 ans (n=153) et≤70 ans (n=73) [63]. Les œdèmes périphé- riques,la toux,les rashs, et lesdiarrhées sont survenues plusfréquemmentchezlespatientsâgésdanslesdeuxbras detraitement.Leseffetsindésirablessévèresplusfréquem- mentobservéschezlespatientsâgésétaientl’anémie,les infectionsetl’augmentationdelaglycémie.Lesréductions de doses d’évérolimus ont été plus fréquentes chez les patientsdeplusde70ansconduisantàunedose-intensitédu traitementinférieurechezcespatients.Danslemêmesens, l’étuderétrospectivede310patientstraitésparévérolimus (n=100)outemsirolimus(n=210)amontréuneassociation entre l’âge et le risque de survenue de pneumopathies

non-infectieuses [64]. Toutefois, l’étude de phase 4franc¸aiseAFINITE,menéeentre2010et2012concernant 284 patients dont 274 traités par évérolimus n’a pas retrouvédedifférencedetoléranceenfonctiondel’âgeou descomorbiditésdespatients[65].

L’étudeTORAVA,comparanttemsirolimus+bevacizumab vs sunitinib vs interferon+bevacizumab en 1^re ligne de traitement a montré une fréquence supérieure des effets indésirable sévère (grade≥3) avec l’association temsirolimus+bevacizumab comparativement aux autres traitementstestés[14].Lesinvestigateursn’ontpasétudié l’association entre l’âge ou les comorbidités et la tolé- rance.

L’étudeRECORD-3quicomparaitunepremièrelignede traitementparévérolimussuiviparuntraitementparsuni- tinibàlaprogressionvslaséquenceinverse,commenc¸ant parle sunitinib, a rapporté un impératif de réductionde dose liée à la tolérance plus fréquent avec le sunitinib avec toutefois une fréquence d’interruption du traitement en raison d’effets indésirables similaire avec les deuxtraitements[21].Lesinvestigateursn’ontpas étudié l’association entre l’âge ou les comorbidités et la tolé- rance.

Lesétudes quiont spéciﬁquement évalué la tolérance chez les patients âgés sont très peu nombreuses. Auclin etal. ontétudiél’associationentrela tolérancedes inhibiteurs de mTOR et la sarcopénie évaluée par la mesure automatisé du rapport de surface des muscles lombaires surcellesducorpsentomodensitométriechez124patients traités en première ou seconde ligne pour un cancer du rein[66].Lasarcopénien’apasétéassociéeàlasurvenue plusoumoinsfréquented’effetsindésirablesdesinhibiteurs demTOR.Dansuneétudeprospectiveobservationnellede 386patientstraitéspartemsirolimus,Schraderetal.n’ont pasrapportéd’associationentrel’âge,l’indicedeKarnofsky etlatolérancedutraitement[67].L’ensembledecesdon- néesconstituentunepreuvedefaibleniveaudel’absence d’intolérancedesinhibiteursdemTORenrapportavecl’âge despatients.

Immunothérapie systémique

Cinq anticorps monoclonaux ciblant PD-1 (nivolumab et pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab et avelumab) et