Métastases cérébrales des cancers du rein

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 73

Métastases cérébrales des cancers du rein

Renal cell carcinoma brain metastases

E. de Guillebon¹, A. Pinton¹, J.E. Bibault², C. Thibault¹, E. Boissier¹, S. Oudard¹, Y.A. Vano¹

1 Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

2 Service d’oncologie- radiothérapie, hôpital européen Georges- Pompidou, Paris.

L

e cancer du rein est en France le septième cancer en termes d’incidence, juste derrière celui de la vessie, et le onzième en termes de mortalité.

Chaque année, environ 11 000 cas sont diagnostiqués et 4 200 personnes en meurent (selon les statistiques de Globocan 2012). Le cancer du rein ne représente pas une maladie unique, mais de nombreuses entités distinctes tant sur le plan histologique que pronostique. Néanmoins, il existe une histologie majoritaire : le cancer du rein à cellules claires (ccRCC), qui représente les trois quarts des cancers du rein. Environ 10 % des patients nouvellement diagnosti- qués le sont à un stade d’emblée métastatique, et 30 % des formes localisées évolueront vers un stade métastatique.

Neuf agents ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les ccRCC depuis 2007, ciblant soit l’angiogenèse au sens large (bévacizumab combiné à l’interféron, sunitinib, sorafénib, axitinib, pazopanib, cabozantinib), soit la voie mTOR (évéro- limus, temsirolimus), soit la voie des inhibiteurs de points de contrôle immunologique, tels que les anti- PD-1 ( Program Death 1, nivolumab). Ainsi, comme le reflètent les recommandations européennes de l’ESMO (tableau, p. 74) [1] , les possibilités de traitement des patients à un stade métastatique se sont multipliées, permettant une augmentation significative de la survie.

R ÉSUM É SUMMARY

Du fait de la multiplication des options thérapeutiques disponibles dans le carcinome rénal à cellules claires, on assiste à une évolution de son histoire naturelle, avec l’apparition de métastases cérébrales.

Peu de données sont disponibles sur l’effi cacité des traitements focaux. La résection chirurgicale doit être envisagée en cas de lésion unique et de maladie systémique contrôlée chez un patient en bon état général. Les métastases cérébrales de cancer du rein sont considérées comme radiorésistantes, mais leur prise en charge a bénéfi cié des progrès récents de la radiothérapie, et cette option doit être envisagée, soit sous forme d’irradiation encéphalique in toto, soit sous forme de radiothérapie stéréotaxique, mais avec une grande prudence en cas de traitement antiangiogénique associé. Concernant les traitements systémiques, les données d’effi cacité sont limitées avec le sunitinib, mais celles de tolérance rassurantes. Il n’y a pas de données sous cabozantinib ou axitinib, et, si la tolérance des anti-mTOR semble bonne, leur effi cacité dans ce contexte n’est pas démontrée. Enfi n, si les données de tolérance ne suggèrent pas de toxicité particulière des immunothérapies en cas de métastases cérébrales, les données d’effi cacité sont trop préliminaires pour conclure à ce stade.

Mots-clés : Cancer du rein – Métastases cérébrales – Radiothérapie – Chirurgie.

Multiple new therapeutic options being available for renal cell carcinoma, this disease’s natural history has evolved, and brain metastases are more often dia- gnosed. Little data is available on the effi cacy of focal treatments. Surgery should be an option in the case of a patient with good performance status, a well-controlled systemic disease and a sole brain lesion. RCC brain metastases are radioresistant, but, given the recent progress in this fi eld, both whole-brain radiotherapy and stereotaxic surgery should be considered. However, caution is recommended with the association of radio- therapy and antiangiogenic treatments. Regarding systemic therapies, the effi cacy of sunitinib seems to be limited but its toxicity profi le is acceptable. There is no data on cabozantinib, axitnib or anti-mTOR therapies effi cacy, but anti-mTOR treatment are well tolerated in this setting. And, if no alarming toxicity has been identifi ed yet with immuno therapy in the case of brain metastases, effi cacy data are presently too scarce to conclude.

Keywords: Renal cell carcinoma – Brain metastases – Radiotherapy – Surgery.

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Ainsi, nous notons une évolution de l’histoire naturelle de la maladie du cancer du rein (RCC) avec, par exemple, l’émergence de métastases cérébrales (MC) au cours de sa progression sous traitement.

Focus sur les métastases cérébrales

La présence de MC était jusqu’à récemment un événe- ment rare dans l’histoire naturelle du RCC. L’une des plus grandes cohortes rétrospectives de RCC, colligeant plus de 11 000 cas, rapportait environ 8 % de MC (2) . Selon cette série, la présence concomitante de métastases pulmonaires et osseuses était associée à une plus forte incidence de MC (16 %), à l’inverse de la présence de métastases hépatiques exclusives (2 % de MC). Une autre série rapportait une incidence similaire (3) . Il est probable que l’incidence des MC soit fortement sous-évaluée, sachant qu’il n’y a pas de recommandations claires soutenant la surveillance cérébrale en cours de traitement en l’absence de signe évocateur. De même, en dehors d’un essai clinique où l’évaluation cérébrale initiale est obligatoire, les patients sans symptômes neurologiques n’ont pas forcément une évaluation cérébrale initiale. Or, certaines séries de patients porteurs de MC rapportaient que jusqu’à 37 % d’entre eux étaient asymptomatiques (4) . Quant à l’efficacité des traitements mis sur le marché dans les MC, peu de données prospectives sont disponibles, pour une raison simple : la présence de MC est fréquemment un critère de non-inclusion. La crainte de complications hémorragiques en est la raison principale, mais le pronostic très mauvais de ces patients en est une autre, ce qui pourrait peser sur les résultats du traitement étudié.

Traitements focaux des métastases cérébrales

Prise en charge chirurgicale des MC

Peu d’études comparant les différents traitements locaux disponibles que sont la résection chirurgicale (métastasectomie) et la radiothérapie se sont mon- trées concluantes. Par ailleurs, les études évaluant la chirurgie en combinaison avec une radiothérapie ont été réalisées avec des protocoles de radiothérapie ne correspondant pas aux standards actuels. Il est donc difficile d’établir de réelles recommandations sur le traitement local des MC du RCC.

Trois études rétrospectives (5-7) ont évalué la résection chirurgicale de ces MC et montrent une médiane de survie allant de 14,5 à 23,0 mois. Le taux de survie élevé rapporté dans ces études est fortement lié à une bonne sélection des patients : ces derniers présentaient une MC unique, superficielle, facilement accessible, et leur état général était bon (score de Karnofsky > 70 %). Ainsi, la résection chirurgicale des MC de RCC, évaluée au cas par cas, reste une option thérapeutique envisageable chez les patients présentant un bon état général, une maladie systémique limitée ou contrôlée et n’ayant qu’une métastase cérébrale unique.

Finalement, il ne semble pas que l’origine rénale des MC ait une influence particulière sur la décision de pratiquer une chirurgie cérébrale, et les recommandations émises pour la chirurgie des MC d’autres tumeurs solides s’appliquent aussi à celles des RCC.

Particularités de la radiothérapie des MC Les métastases de carcinome rénal sont considérées comme radiorésistantes, et les résultats d’une irradiation de l’encéphale en totalité (EIT), tels qu’ils sont décrits dans la littérature, sont médiocres. En postopératoire, l’addition de la radiothérapie est controversée. Deux études (6, 7) sur les MC du RCC comparant l’ajout ou non d’un EIT n’ont pas montré de gain en termes de survie, ni de réduction du risque de récidive. Cependant, les doses d’irradiation étaient inférieures aux schémas que l’on peut retrouver dans les métastases des autres tumeurs solides, pour lesquelles il a été démontré que la radiothérapie adjuvante augmente la survie chez des patients présentant une seule MC et une maladie extracrânienne absente ou bien contrôlée (8) . Concernant la radiothérapie de MC multiples ou non opérables, le MD Anderson Cancer Center a rapporté son expérience portant sur 200 patients traités par EIT, avant l’avènement des thérapies ciblées : chez les patients ayant une lésion cérébrale secondaire unique, la survie globale était de 4,4 mois, contre 3,0 mois pour Tableau. Recommandations européennes pour le traitement des cancers du rein métastatiques à cellules

claires (d’après [1]).

Groupe à risque

MSKCC Standard Option

Première ligne Bon

ou intermédiaire Sunitinib (I, A) Pazopanib (I, A) Bévacizumab + IFN-α

(I, A)

IL-2 haute dose (III, C) Sorafénib (II, B)

Élevé Temsirolimus (II, A) Sunitib (II, B) Sorafénib (II, B) Pazopanib (III, B) Deuxième ligne Post-ITK Nivolumab (I, A)

Cabozantinib (I, A) Évérolimus (II, B) Axitinib (II, B) Sorafénib (III, B) Troisième ligne Post-ITK/nivolumab

Post-ITK/

cabozantinib

Cabozantinib (V, A)

Nivolumab (V, A) Évérolimus (V, B) Axitinib (V, B)

ITK : inhibiteur de tyrosine kinase. Les niveaux de preuve de chaque recommandation sont indiqués entre parenthèses.

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 75 ceux ayant plusieurs métastases. La principale cause

de décès était la progression intracrânienne (76 %) [4] . La prise en charge de ces lésions cérébrales a bénéficié des progrès techniques récents de la radiothérapie. En effet, l’utilisation de la radiochirurgie ou de la radio- thérapie en conditions stéréotaxiques (RCS) a permis de significativement améliorer les taux de contrôle local en augmentant la dose totale administrée sur la cible : les séries rapportent ainsi des taux de contrôle local de 85 à 90 % à 1 an, avec une toxicité minime (figure) [9-12] . L’intérêt d’approches combinées, associant RCS et EIT, reste controversé : une étude a notamment rapporté des taux de contrôle intracrânien excellents avec la RCS seule, et qui n’étaient pas meilleurs lorsque l’EIT était ajoutée (13) . À l’inverse, une étude de phase II, qui évaluait l’intérêt de retarder l’EIT afin de diminuer sa morbidité neurologique, a rapporté des taux de réci- dives locales intracrâniennes plus importants de 25,8 et 48,3 % à 3 et 6 mois (14) . Au total, la décision entre EIT, RCS et traitement combiné doit être guidée par l’utilisation de scores pronostiques standardisés, tels que le RPA (Recursive Partitioning Analysis) [15] ou le DS-GPA (Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment) [plus performant] (16) , qui permettent de calculer rapidement la survie médiane du patient.

Une attention particulière devra être portée aux risques de toxicité accrue qui peuvent survenir lorsqu’un patient sous thérapie ciblée doit recevoir une radiothérapie (EIT

ou RCS) : il conviendra d’arrêter la thérapie 5 demi-vies avant la première séance et de ne la reprendre que 1 semaine à 10 jours après. En effet, en l’absence d’études prouvant l’intérêt d’une association concomitante (17) et en raison des risques d’effets indési- rables (18) , le principe de précaution doit être appliqué.

Place des thérapies systémiques

La question de l’efficacité des traitements systémiques sur les MC s’est toujours posée, quel que soit le type de tumeur et de traitement. À l’ère des thérapies ciblant l’angiogenèse (via l’axe VEGF/VEGFR), la question de la tolérance cérébrale se pose également, et celle du risque hémorragique notamment, d’autant plus que le RCC est une maladie extrêmement vascularisée et à risque de saignements tumoraux. Peu d’éléments concernant l’efficacité ou la tolérance sont rapportés dans la littérature, et il s’agit principalement des données de cohortes rétrospectives.

Inhibiteurs de tyrosine kinases

Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) approuvés dans le traitement du RCC ciblent tous principalement le VEGFR. Le cabozantinib, dernier ITK approuvé en deuxième ou troisième ligne dans le ccRCC, cible éga- lement le récepteur c-MET, ainsi qu’AXL.

Figure. Évolution d’une métastase cérébrale unique après radiothérapie stéréotaxique puis sous traitement antiangiogénique par sunitinib.

Patiente, âgée de 52 ans, présentant une récidive initialement cérébrale isolée avec métastase unique traitée par radiothérapie stéréotaxique. A : IRM cérébrale (séquence pondérée T1 avec injection de gadolinium) préthérapeutique en mai 2013. B : TDM cérébrale avec injection post-radiothérapie stéréotaxique en octobre 2013. Un traitement par sunitinib a été introduit secondairement pour une évolution pulmonaire en janvier 2014. C : IRM cérébrale (séquence pondérée en T1 avec injection de gadolinium) après 2 mois de traitement par sunitinib.

Mai 2013 Octobre 2013 Janvier 2014

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Tolérance

Dans une cohorte issue de l’Expanded Access Program (EAP) du sunitinib, incluant 4 564 patients traités, dont 321 (7,0 %) porteurs de MC, le taux d’événements indésirables de grade 3-4 a été comparable que les patients aient ou non des MC (19) . Un cas d’hémorragie cérébrale de grade 2 ainsi que 3 cas de convulsions (dont 1 de grade 3-4) ont été rapportés. Les causes d’arrêt du sunitinib étaient similaires dans la population ayant des MC et dans la population globale (progression : 17 à 32 % ; décès : 16 % ; événements indésirables : 8 %) [20] .

Dans la cohorte nord-américaine de l’EAP du sorafénib, incluant 2 504 patients, dont 70 (2,8 %) porteurs de MC, le taux d’hémorragie cérébrale était globalement inférieur à 1 % ; pour le sous-groupe des patients ayant des MC, il n’a pas été rapporté (21) . Par ailleurs, 7 % des patients porteurs de MC avaient présenté une épilepsie, contre 1 % dans la population globale ; aucune épilepsie n’était attribuable au sorafénib. Enfin, une étude de phase II, incluant 17 patients atteints d’un RCC avec MC entre 2009 et 2011, a évalué l’efficacité et la tolérance du sunitinib sur ces MC (18) . Les MC étaient inopérables et asymptomatiques. Au total, 14 patients ont présenté au moins 1 effet indésirable de grade 3 ou 4, dont 2 cas d’épilepsie et 1 d’hémorragie intraventriculaire. Aucun effet indésirable neurologique n’a été considéré comme attribuable au traitement.

Actuellement, nous n’avons pas de données concernant la tolérance de l’axitinib ni du cabozantinib dans les MC. Les études ayant permis l’obtention de l’AMM de ces molécules (22, 23) ne permettaient pas d’inclure les patients porteurs de MC, sauf si elles étaient asymptomatiques et contrôlées, ce qui représentait peu de malades. Ainsi, aucun résultat n’a été rapporté à partir de ces études.

Efficacité

La seule étude prospective ayant évalué un traitement des RCC métastatiques avec MC concerne le sunitinib.

Les résultats de cette étude non comparative étaient peu encourageants en termes d’efficacité sur les MC : absence de réponse objective chez les 16 patients inclus. Les résultats concernant la toxicité se sont révélés satisfaisants et pourraient conduire à étudier des traitements multimodaux associant peut-être radio- thérapie et thérapies ciblées, en tenant compte du risque hémorragique associé aux ITK (24) .

Deux études rétrospectives ont analysé l’apport des ITK (tous ITK confondus) dans le traitement des MC du RCC métastatique. Dans l’étude de J. Verma et al., la compa- raison de 41 patients n’ayant pas reçu d’ITK et de 40 en

ayant reçu a suggéré une augmentation de la survie dans ce dernier groupe. Malgré tout, ces résultats sont à considérer précautionneusement, puisque d’autres moyens de traitement étaient autorisés (chirurgie, radiothérapie) parallèlement à l’utilisation des ITK (25 ).

Z.D. Lim et al. ont évalué l’efficacité du sunitinib, sans recours aux thérapies locales, chez 6 patients pré- sentant des MC de petite taille, asymptomatiques, et non traitées. Chez les 5 patients traités par sunitinib, 2 réponses partielles durables ont été observées (26) . Le nombre très limité de patients dans cette étude et leur situation peu représentative ne permettent malheureusement pas de tirer de conclusion fiable.

Aucune étude ne présente clairement de résultats quant à l’efficacité de l’axitinib ou du cabozantinib sur les MC du RCC métastatique. Cependant, l’étude ayant permis l’AMM du cabozantinib incluait des patients atteints de telles lésions qui avaient déjà été traitées, sans donner de précisions sur le type de traitement adéquat et sans retour sur les résultats concernant les MC (23) . Inhibiteurs de mTOR

Le temsirolimus et l’évérolimus sont des inhibiteurs sélectifs de la protéine mTOR.

Le temsirolimus a montré un gain en survie globale contre placebo dans les RCC métastatiques de mauvais pronostic et est devenu le traitement de référence en première ligne chez ces patients.

L’évérolimus n’a plus que des indications restreintes dans le RCC métastatique, mais reste une option chez les patients dont le pronostic est mauvais, en troisième et quatrième lignes de traitement.

L’étude pivotale RECORD-1 et l’Expanded Access Program REACT évaluant l’évérolimus ont démontré la sécurité d’utilisation de cette molécule, y compris dans le sous-groupe des patients ayant des MC (27, 28) . L’étude ARCC (Global Advanced Renal Cell Carcinoma) a également montré la bonne tolérance du temsirolimus sur les MC de RCC préalablement traitées par chirurgie ou radiothérapie (29) . Peu d’autres données robustes ont été publiées concernant la tolérance et l’efficacité des inhibiteurs de mTOR dans les MC de RCC.

Inhibiteurs de points

de contrôle immunologiques

Les immunothérapies faisant partie de cette classe ont pour cible des voies intervenant dans le méca- nisme d’épuisement du système immunitaire. Elles visent à restaurer l’efficacité du système immunitaire vis-à-vis de la tumeur, grâce à l’inhibition de ces voies.

Actuellement, les cibles des inhibiteurs de points de

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 77 chez les patients atteints d’un RCC métastatique,

grâce à une étude ayant prouvé son bénéfice en termes de survie, de tolérance et de qualité de vie (30) . La présence de MC était un critère clé de non- inclusion dans l’étude CheckMate 025, qui comparait le nivolumab avec l’évérolimus.

Ainsi, les données concernant l’efficacité et la tolérance des anti-PD-1 dans les MC sont peu nombreuses et concernent d’autres tumeurs solides, telles que le mélanome ou le cancer du poumon.

Une équipe de Tampa (États-Unis) a, par exemple, rapporté les résultats obtenus chez 26 patients atteints d’un mélanome métastatique, notamment cérébral, opérés ou non, traités par nivolumab et radiothérapie stéréotaxique concomitante (31) . Les auteurs ont mis en évidence l’absence de toxicité inattendue ou grave, avec un seul patient présentant des céphalées liées au traitement. De plus, ils ont rapporté une survie globale de 12 mois, dans une population de patients pour lesquels la survie historique est comprise entre 8 et 10 mois après chirurgie ou radiothérapie seule. Concernant les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) [épidermoïdes ou non], les patients porteurs de MC ne pouvaient être inclus dans les essais princeps du nivolumab qu’en cas de traitement antérieur et de stabilisation prouvée (32, 33) . Aucune donnée spécifique à ces patients n’est disponible concernant l’efficacité ou la toxicité du nivolumab. Mais une étude de phase II s’étant intéressée à l’activité antitumorale du pembrolizumab chez des patients porteurs de MC non traitées de mélanome et de CBNPC a montré des résultats encourageants, avec des taux de réponse de 22 et 33 %, respectivement, pour les 18 patients atteints de mélanome (IC ₉₅ : 7-48) et les 18 patients traités pour un CBNPC (IC ₉₅ :14-59) [34] . Sur le plan de la tolérance neurologique, 1 cas de confusion de grade 3 a été rapporté, et 2 cas de crises convulsives de grade 1 et 2, respectivement, chez 3 patients atteints de mélanome.

Dans le RCC, les résultats sont très préliminaires et nécessitent d’être confirmés. Ainsi, un cas clinique présenté lors de l’ESMO 2015 rapportait l’observation d’une réponse objective de MC symptomatiques, déjà traitées par corticothérapie systémique, après 4 cures de pembrolizumab (anti-PD-1) chez une patiente de 54 ans atteinte d’un RCC multimétastatique (35) .

au dernier congrès de l’ASCO® GU 2017 les données préliminaires de 8 patients atteints de RCC avec MC traités par nivolumab dans le cadre d’une étude de phase II multicentrique (NIVOREN). Les auteurs ont observé une progression cérébrale chez tous les patients dès la première évaluation, alors qu’ils présentaient tous un contrôle de la maladie systémique (2 réponses partielles, 6 stabilisations). Les auteurs concluaient à l’absence d’activité cérébrale du nivolumab. Des données portant sur un plus grand effectif seront présentées lors du prochain congrès de l’ESMO.

En conclusion, si les données de tolérance ne suggèrent pas un surcroît de toxicité des inhibiteurs de points de contrôle immunologiques dans les MC, les données d’effi- cacité sont trop préliminaires pour statuer définitivement.

Anticorps monoclonal ciblant le VEGF : le bévacizumab

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie au VEGF, inhibant ainsi la liaison du VEGF à ses récepteurs, VEGFR1 et VEGFR2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le bévacizumab est recommandé en première intention dans les ccRCC métastatiques en combinaison avec l’interféron.

Néanmoins, cette combinaison est peu utilisée en France, et vient d’ailleurs de perdre son remboursement.

Deux études rapportent des données concernant la tolérance du bévacizumab chez des patients porteurs de MC, quel que soit le site primitif. Elles concluent toutes 2 à un faible risque d’hémorragie cérébrale sous bévacizumab (36, 37) .

La première est une méta-analyse de 13 études rando- misées de phases II et III regroupant 187 patients atteints de MC non diagnostiquées à l’inclusion ou développées au cours de l’essai et comparant le béva- cizumab (91 sujets) à un placebo (96 sujets) [11] . Dans le groupe bévacizumab, 3 patients (3,3 %) ont déve- loppé une hémorragie cérébrale de grade 4, et, dans le groupe contrôle, 1 patient (1,0 %) a développé une hémorragie cérébrale de grade 5 (décès) [seul cas de RCC métastatique rapporté de l’étude] ; la différence n’est pas significative (36) .

La seconde étude est une revue rétrospective de la base de données de pharmacovigilance (MedWatch) de la Food and Drug Administration (FDA), qui a colligé 17 466 rapports d’effets indésirables sous bévacizumab déclarés entre 1997 et 2009 (12) .

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Les auteurs ont retrouvé 1 195 hémorragies, qu’elles soient intra- ou extracérébrales, dont 154 hémor- ragies cérébrales (0,9 % des effets indésirables) chez 99 patients. Parmi eux, seuls 16 avaient des MC, et les facteurs de risque de saignement intracérébral étaient les comédications connues pour augmenter le risque de saignement (héparine, warfarine) et la thrombocytopénie (37) .

Mais les données actuelles concernant l’efficacité et la tolérance du bévacizumab dans les MC de RCC ne sont pas suffisamment robustes pour en tirer des conclu- sions, d’autant que cette molécule n’est plus utilisée dans cette indication.

Conclusion

L’apparition de MC dans les RCC marque un tournant évo- lutif dans l’histoire naturelle de cette pathologie, permis par les nombreuses innovations thérapeutiques faites sur le plan du contrôle systémique lors de la dernière décennie. La chirurgie est une option valide en cas de métastase unique, et la radiothérapie doit être envisagée malgré une certaine radiorésistance innée de ces tumeurs.

Concernant les thérapies systémiques, les données sont rassurantes en termes de tolérance, mais rares en termes d’efficacité. Une prudence particulière doit être observée en cas de prescription d’immunothérapie. ■

E. de Guillebon déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Y.A. Vano déclare avoir des liens d’intérêts avec Bristol- Myers Squibb, Pfi zer, Novartis, Ipsen, Sanofi , Astellas, Roche et Janssen (honoraires pour expertise [boards]).

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

R é f é r e n c e s

1. Escudier B, Porta C, Schmidinger M et al. Renal cell

carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27(Suppl. 5):v58-68.

2. Bianchi M, Sun M, Jeldres C et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol 2012;23(4):973-80.

3. Vickers MM, Al-Harbi H, Choueiri TK et al. Prognostic factors of survival for patients with metastatic renal cell carcinoma with brain metastases treated with targeted therapy: results from the international metastatic renal cell carcinoma database consortium. Clin Genitourin Cancer 2013;11(3):311-5.

4. Wrónski M, Maor MH, Davis BJ et al. External radiation of

brain metastases from renal carcinoma: a retrospective study of 119 patients from the M.D. Anderson Cancer Center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(4):753-9.

5. Thyavihally YB, Mahantshetty U, Chamarajanagar RS et al.

Management of renal cell carcinoma with solitary metastasis.

World J Surg Oncol 2005;3:48.

6. Salvati M, Scarpinati M, Orlando ER et al. Single brain meta- stases from kidney tumors. Clinico-pathologic considerations on a series of 29 cases. Tumori 1992;78(6):392-4.

7. Wroński M, Arbit E, Russo P et al. Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology 1996;47(2):187-93.

8. Remon J, Lianes P, Martínez S. Brain metastases from renal

cell carcinoma. Should we change the current standard?

Cancer Treat Rev 2012;38(4):249-57.

9. Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD et al. A mul-

ti-institutional experience with stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28(4):797-802.

10. Alexander E 3rd, Moriarty TM, Davis RB et al. Stereotactic

radiosurgery for the defi nitive, noninvasive treatment of brain metastases. J Natl Cancer Inst 1995;87(1):34-40.

11. Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC et al. Stereotactic radio- surgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer 1998;83(2):344-53.

12. Kothari G, Foroudi F, Gill S et al. Outcomes of stereotactic radiotherapy for cranial and extracranial metastatic renal cell carcinoma: a systematic review. Acta Oncol 2015;54(2):148-57.

13. Goyal LK, Suh JH, Reddy CA et al. The role of whole

brain radiotherapy and stereotactic radiosurgery on brain metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol 2000;47(4):1007-12.

14. Manon R, O’Neill A, Knisely J et al. Phase II trial of radiosur- gery for one to three newly diagnosed brain metastases from renal cell carcinoma, melanoma, and sarcoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E 6397). J Clin Oncol 2005;23(34):8870-6.

15. Gaspar L, Scott C, Rotman M et al. Recursive partitioning

analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(4):745-51.

16. Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK et al. Diagnosis-specifi c

prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi- institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77(3):655-61.

17. Bates JE, Youn P, Peterson CR et al. Radiotherapy for brain metastases from renal cell carcinoma in the targeted therapy era: the University of Rochester experience. Am J Clin Oncol 2015. [Epub ahead of print]

18. Kroeze SG, Fritz C, Hoyer M et al. Toxicity of concurrent

stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immuno- therapy: a systematic review. Cancer Treat Rev 2017;53:25-37.

19. Gore ME, Hariharan S, Porta C et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases. Cancer 2011;117(3):501-9.

20. Gore ME, Szczylik C, Porta C et al. Safety and effi cacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded- access trial. Lancet Oncol 2009;10(8):757-63.

21. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF et al. Safety

and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer 2010;116(5):1272-80.

22. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative eff ec-

tiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931-9.

23. Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): fi nal results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):917-27.

24. Chevreau C, Ravaud A, Escudier B et al. A phase II trial of sunitinib in patients with renal cell cancer and untreated brain metastases. Clin Genitourin Cancer 2014;12(1):50-4.

25. Verma J, Jonasch E, Allen PK et al. The impact of tyro-

sine kinase inhibitors on the multi-modality treatment of

brain metastases from renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol 2013;36(6):620-4.

26. Lim ZD, Mahajan A, Weinberg J et al. Outcome of

patients with renal cell carcinoma metastatic to the brain treated with sunitinib without local therapy. Am J Clin Oncol 2013;36(3):258-60.

27. Grünwald V, Karakiewicz PI, Bavbek SE et al. An interna-

tional expanded-access programme of everolimus: addressing safety and effi cacy in patients with metastatic renal cell car- cinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy. Eur J Cancer 2012;48(3):324-32.

28. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Phase 3 trial of eve- rolimus for metastatic renal cell carcinoma: fi nal results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256-65.

29. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, inter-

feron alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271-81.

30. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab

versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13.

31. Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y et al. Clinical outcomes of

melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol 2016;27(3):434-41.

32. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus

docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.

33. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus

docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.

34. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A et al.

Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):976-83.

35. Rothermundt C, Hader C, Gillessen S. Successful treatment

with an anti-PD-1 antibody for progressing brain metastases in renal cell cancer. Ann Oncol 2016;27(3):544-5.

36. Besse B, Lasserre SF, Compton P et al. Bevacizumab safety

in patients with central nervous system metastases. Clin Cancer Res 2010;16(1):269-78.

37. Letarte N, Bressler LR, Villano JL. Bevacizumab and central nervous system (CNS) hemorrhage. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(6):1561-5.