Académie d’Orléans –Tours Université François-Rabelais
FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS
Année 2014-2015 N°
Thèse pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’Etat
Par
Madame CONFAVREUX Armelle (VINCENEUX) Née le 20/12/1985 à Mulhouse (68)
Présentée et soutenue publiquement le 12 juin 2015
Valeur prédictive des toxicités cliniques et métaboliques chez les patients traités par everolimus
pour un cancer du rein
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Claude LINASSIER Membres du jury : Monsieur le Professeur Philippe BOUGNOUX
Monsieur le Professeur Jean-Pierre DROZ Madame le Docteur Nawale HAJJAJI
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS
FAFACCUULLTTEE DDEE MMEEDDEECCIINNEE DDEE TTOOUURRSS
DOYEN
Professeur Patrice DIOT
VICE-DOYEN Professeur Henri MARRET
19 janvier 2015
ASSESSEURS
Professeur Denis ANGOULVANT, Pédagogie Professeur Mathias BUCHLER, Relations internationales Professeur Hubert
LARDY, Moyens – relations avec l’Université Professeur Anne- Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale Professeur François MAILLOT, Formation Médicale Continue Professeur
Philippe ROINGEARD, Recherche
SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER
********
DOYENS HONORAIRES Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962 Professeur Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972
Professeur André GOUAZÉ - 1972-1994 Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004
Professeur Dominique PERROTIN – 2004-2014
PROFESSEURS EMERITES
Professeur Alain AUTRET Professeur Catherine BARTHELEMY
Professeur Jean-Claude BESNARD Professeur Patrick CHOUTET
Professeur Etienne DANQUECHIN-DORVAL Professeur Guy GINIES
Professeur Olivier LE FLOCH Professeur Etienne LEMARIE Professeur Chantal MAURAGE Professeur Léandre POURCELOT
Professeur Michel ROBERT Professeur Jean-Claude ROLLAND
PROFESSEURS HONORAIRES
MM. Ph. ANTHONIOZ - A. AUDURIER – Ph. BAGROS - G. BALLON – P.BARDOS - J. BARSOTTI A. BENATRE - Ch. BERGER –J. BRIZON - Mme M. BROCHIER - Ph. BURDIN - L. CASTELLANI J.P. FAUCHIER - B. GRENIER – A. GOUAZE – M. JAN – J.-P. LAMAGNERE - F. LAMISSE – J. LANSAC – J.
LAUGIER - G. LELORD - G. LEROY - Y. LHUINTRE - M. MAILLET - Mlle C. MERCIER – J. MOLINE - Cl.
MORAINE - J.P. MUH - J. MURAT - Ph. RAYNAUD – JC. ROLLAND – Ch. ROSSAZZA - Ph. ROULEAU - A.
SAINDELLE - J.J. SANTINI - D. SAUVAGE – J. THOUVENOT - B. TOUMIEUX - J. WEILL.
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
MM. ALISON Daniel...Radiologie et Imagerie médicale ANDRES Christian ...Biochimie et Biologie moléculaire ANGOULVANT Denis ...Cardiologie
ARBEILLE Philippe ...Biophysique et Médecine nucléaire AUPART Michel ...Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique ...Cardiologie
BALLON Nicolas ...Psychiatrie ; Addictologie Mme BARILLOT Isabelle ...Cancérologie ; Radiothérapie
MM. BERNARD Louis ...Maladies infectieuses ; maladies tropicales BEUTTER Patrice ...Oto-Rhino-Laryngologie
BINET Christian ...Hématologie ; Transfusion BODY Gilles ...Gynécologie et Obstétrique BONNARD Christian ...Chirurgie infantile
BONNET Pierre ...Physiologie Mme BONNET-BRILHAULT Frédérique ...Physiologie
MM. BOUGNOUX Philippe ...Cancérologie ; Radiothérapie
BRILHAULT Jean ...Chirurgie orthopédique et traumatologique BRUNEREAU Laurent ...Radiologie et Imagerie médicale
BRUYERE Franck...Urologie BUCHLER Matthias ...Néphrologie
CALAIS Gilles ...Cancérologie ; Radiothérapie CAMUS Vincent ...Psychiatrie d’adultes
CHANDENIER Jacques...Parasitologie et Mycologie CHANTEPIE Alain ...Pédiatrie
COLOMBAT Philippe ...Hématologie ; Transfusion
CONSTANS Thierry...Médecine interne ; Gériatrie et Biologie du vieillissement CORCIA Philippe ...Neurologie
COSNAY Pierre ...Cardiologie
COTTIER Jean-Philippe ...Radiologie et Imagerie médicale COUET Charles ...Nutrition
DANQUECHIN DORVAL Etienne ...Gastroentérologie ; Hépatologie DE LA LANDE DE CALAN Loïc ...Chirurgie digestive
DE TOFFOL Bertrand ...Neurologie
DEQUIN Pierre-François ...Thérapeutique ; médecine d’urgence DESTRIEUX Christophe ...Anatomie
DIOT Patrice ...Pneumologie
DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague..Anatomie & Cytologie pathologiques DUMONT Pascal ...Chirurgie thoracique et cardiovasculaire EL HAGE W issam ...Psychiatrie adultes
FAUCHIER Laurent ...Cardiologie
FAVARD Luc...Chirurgie orthopédique et traumatologique FOUQUET Bernard ...Médecine physique et de Réadaptation FRANCOIS Patrick ...Neurochirurgie
FROMONT-HANKARD Gaëlle ...Anatomie & Cytologie pathologiques
FUSCIARDI Jacques ...Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence GAILLARD Philippe ...Psychiatrie d'Adultes
GYAN Emmanuel...Hématologie ; thérapie cellulaire
GOGA Dominique ...Chirurgie maxillo-faciale et Stomatologie GOUDEAU Alain ...Bactériologie -Virologie ; Hygiène hospitalière GOUPILLE Philippe ...Rhumatologie
GRUEL Yves...Hématologie ; Transfusion
GUERIF Fabrice ...Biologie et Médecine du développement et de la reproduction GUILMOT Jean-Louis ...Chirurgie vasculaire ; Médecine vasculaire
GUYETANT Serge...Anatomie et Cytologie pathologiques HAILLOT Olivier ...Urologie
HALIMI Jean-Michel...Thérapeutique ; médecine d’urgence (Néphrologie et Immunologie clinique) HANKARD Régis ...Pédiatrie
HERAULT Olivier ...Hématologie ; transfusion HERBRETEAU Denis ...Radiologie et Imagerie médicale
Mme HOMMET Caroline...Médecine interne, Gériatrie et Biologie du vieillissement MM. HUTEN Noël ...Chirurgie générale
LABARTHE François ...Pédiatrie
LAFFON Marc...Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence LARDY Hubert ...Chirurgie infantile
LASFARGUES Gérard...Médecine et Santé au Travail
LAURE Boris ...Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie LEBRANCHU Yvon...Immunologie
LECOMTE Thierry ...Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie
LESCANNE Emmanuel ...Oto-Rhino-Laryngologie LINASSIER Claude ...Cancérologie ; Radiothérapie LORETTE Gérard ...Dermato-Vénéréologie MACHET Laurent...Dermato-Vénéréologie MAILLOT François...Médecine Interne MARCHAND-ADAM Sylvain ...Pneumologie
MARRET Henri ...Gynécologie et Obstétrique MARUANI Annabel ...Dermatologie
MEREGHETTI Laurent ...Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière MORINIERE Sylvain ...O.R.L.
MULLEMAN Denis ...Rhumatologie
PAGES Jean-Christophe ...Biochimie et biologie moléculaire
PAINTAUD Gilles ...Pharmacologie fondamentale, Pharmacologie clinique PATAT Frédéric ...Biophysique et Médecine nucléaire
PERROTIN Dominique ...Réanimation médicale ; médecine d’urgence PERROTIN Franck ...Gynécologie et Obstétrique
PISELLA Pierre-Jean ...Ophtalmologie
QUENTIN Roland ...Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière REMERAND Francis...Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ROBIER Alain ...Oto-Rhino-Laryngologie
ROINGEARD Philippe ...Biologie cellulaire
ROSSET Philippe ...Chirurgie orthopédique et traumatologique
ROYERE Dominique...Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction RUSCH Emmanuel ...Epidémiologie, Economie de la Santé et Prévention
SALAME Ephrem ...Chirurgie digestive
SALIBA Elie...Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction Mme SANTIAGO-RIBEIRO Maria ...Biophysique et Médecine Nucléaire
MM. SIRINELLI Dominique ...Radiologie et Imagerie médicale THOMAS-CASTELNAU Pierre ...Pédiatrie
Mme TOUTAIN Annick ...Génétique
MM. VAILLANT Loïc ...Dermato-Vénéréologie VELUT Stéphane ...Anatomie
WATIER Hervé ...Immunologie.
PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE M. LEBEAU Jean-Pierre ...Médecine Générale Mme LEHR-DRYLEW ICZ Anne-Marie ...Médecine Générale
PROFESSEURS ASSOCIES
MM. MALLET Donatien...Soins palliatifs POTIER Alain...Médecine Générale ROBERT Jean ...Médecine Générale
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
Mme ANGOULVANT Théodora...Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique : addictologie M. BAKHOS David ...Physiologie
Mme BERNARD-BRUNET Anne ...Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication M. BERTRAND Philippe ...Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication Mme BLANCHARD Emmanuelle ...Biologie cellulaire
BLASCO Hélène ...Biochimie et biologie moléculaire M. BOISSINOT Éric ...Physiologie
Mme CAILLE Agnès ...Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication M. DESOUBEAUX Guillaume...Parasitologie et mycologie
Mme DUFOUR Diane ...Biophysique et Médecine nucléaire M. EHRMANN Stephan ...Réanimation médicale
Mme FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie Anatomie et Cytologie pathologiques M. GATAULT Philippe...Néphrologie
Mmes GAUDY-GRAFFIN Catherine...Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie ...Immunologie
GUILLON-GRAMMATICO Leslie...Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication MM. HOARAU Cyrille...Immunologie
HOURIOUX Christophe ...Biologie cellulaire
Mmes LARTIGUE Marie-Frédérique ...Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière
LE GUELLEC Chantal ...Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine ...Anatomie et Cytologie pathologiques
MM. PIVER Eric ...Biochimie et biologie moléculaire
ROUMY Jérôme...Biophysique et médecine nucléaire in vitro Mme SAINT-MARTIN Pauline ...Médecine légale et Droit de la santé MM. SAMIMI Mahtab ...Dermatologie
TERNANT David...Pharmacologie – toxicologie
Mme VALENTIN-DOMELIER Anne-Sophie..Bactériologie – virologie ; hygiène hospitalière M. VOURC’H Patrick...Biochimie et Biologie moléculaire
MAITRES DE CONFERENCES
Mme ESNARD Annick ...Biologie cellulaire M. LEMOINE Maël ...Philosophie
Mme MONJAUZE Cécile ...Sciences du langage - Orthophonie M. PATIENT Romuald ...Biologie cellulaire
MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE
Mmes HUAS Caroline...Médecine Générale RENOUX-JACQUET Cécile ...Médecine Générale CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA
M. BOUAKAZ Ayache ...Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 Mmes BRUNEAU Nicole ...Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930
CHALON Sylvie...Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. CHARBONNEAU Michel...Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 COURTY Yves ...Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 GAUDRAY Patrick ...Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GILOT Philippe ...Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice ...Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 Mmes GOMOT Marie ...Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GRANDIN Nathalie ...Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 HEUZE-VOURCH Nathalie ...Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. KORKMAZ Brice ...Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric...Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain ...Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 Mme MARTINEAU Joëlle ...Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. MAZURIER Frédéric ...Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ...Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 RAOUL William ...Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 Mme RIO Pascale ...Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069 M. SI TAHAR Mustapha...Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 CHARGES D’ENSEIGNEMENT
Pour la Faculté de Médecine
Mme BIRMELE Béatrice ...Praticien Hospitalier (éthique médicale) M. BOULAIN Thierry ...Praticien Hospitalier (CSCT)
Mme CRINIERE Lise ...Praticien Hospitalier (endocrinologie) M. GAROT Denis ...Praticien Hospitalier (sémiologie) Mmes MAGNAN Julie ...Praticien Hospitalier (sémiologie)
MERCIER Emmanuelle ...Praticien Hospitalier (CSCT) Pour l’Ecole d’Orthophonie
Mme DELORE Claire ...Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie ...Praticien Hospitalier
MONDON Karl ...Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle ...Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie
Mme LALA Emmanuelle ...Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel...Praticien Hospitalier
6
« Plût au ciel que le lecteur, enhardi et devenu momentanément féroce comme ce qu’il lit, trouve, sans se désorienter, son chemin abrupt et sauvage, à travers les marécages désolés de ces pages sombres et pleines de poison; car, à moins qu’il n’apporte dans sa lecture une logique rigoureuse et une tension d’esprit égale au moins à sa défiance, les émanations mortelles de ce livre imbiberont son âme comme l’eau le sucre. Il n’est pas bon que tout le monde lise les pages qui vont suivre ; quelques-uns seuls savoureront ce fruit amer sans danger ».
Lautréamont, Les Chants de Maldoror.
En souvenir du polycopié de modélisation du master 1 de santé publique d’Hervé Perdry
7
Remerciements
Monsieur le Professeur Linassier,
Merci d’avoir accepté de présider mon jury de thèse. Merci de votre accueil dans le service dès mon 3ème semestre, qui m’a bien confirmé ma vocation d’oncologue médical. Merci pour votre aide pendant mon internat ainsi que dans les différents travaux universitaires menés, dont ce travail de thèse.
Monsieur le Professeur Bougnoux,
Merci d’avoir accepté de juger mon travail.
Merci pour le semestre passé dans votre service, et notamment les consultations faites à vos côtés, où j’ai appris l’importance de la synthèse, du schéma et où j’ai pu entrevoir les subtilités de la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein.
Monsieur le Professeur Droz,
Vous avez accepté avec enthousiasme de faire partie du jury de ma thèse, je vous en remercie et en suis honorée. Merci d’apporter vos compétences et votre œil critique en onco-urologie et de représenter la part lyonnaise de ce travail.
Nawale,
Merci beaucoup de m’avoir proposé ce sujet de thèse et d’avoir accepté de la diriger. Merci pour ton aide précieuse en statistiques et pour m’avoir poussée à me dépasser (multivarié à J- 1 avant la deadline de l’ASCO !).Tu m’as fait confiance et m’as accordé du temps malgré un emploi du temps chargé et une « géopolitique » compliquée, je t’en remercie.
Au service d’hématologie de Tours qui m’a accueillie toute jeune interne :
Merci Caroline, Séverine, Marc, Emmanuel de m’avoir permis d’entrevoir votre belle spécialité, de m’avoir appris la rigueur et le perfectionnisme dans le raisonnement clinique, qui m’ont permis de faire mon internat sur de très bonnes bases. Merci Pr Colombat de votre accueil. Merci Hélène Monjanel ma première co-interne pour m’avoir prise sous ton aile (« Les gardes à Bretonneau ? Ce qui fait peur, c’est l’USSI, toi t’es interne d’USSI donc c’est cool »)!
Aux services d’oncologie médicale de Tours:
Merci aux IDE de l’hôpital de jour, de l’hospitalisation complète pour votre prise en charge des patients ! Merci aux secrétaires, Jacqueline et Jocelyne notamment.
Merci Catherine pour ta bonne humeur, tes connaissances pratiques. Tu m’as fais voir l’exercice de la médecine générale à travers ton histoire de vie/de carrière sous un autre angle.
Merci Bérangère pour l’exemple de ton impressionnante capacité de travail, menant une vie personnelle remplie preuve que tout est conciliable, sans que jamais la qualité des soins soit mise de coté bien au contraire ! Merci Hélène, « Las Vegas » pour ton amitié, ta bonne humeur, les soirées (karaoké notamment) passées dans ton duplex et le semestre ensemble en oncologie. Merci Marion pour cette amitié née pendant notre semestre commun, tu sais que je pense à toi quand j’entends Joyce Jonathan mais pas seulement. Tu vas faire une très bonne oncologue, signé ta « maman ».
8 Au service de soins palliatifs de Luynes.
Merci Donatien de ton accueil à l’USP, pour ta pédagogie et ta prévenance envers les internes.
J’ai beaucoup appris au contact de l’équipe et des patients et m’en sers tous les jours ou presque. Merci Nolwenn et Valérie, pour cette complémentarité et ces « synthèses ». Merci l’UMASP pour votre aide dans les situations difficiles.
Au service de pneumologie de Tours
Merci Professeur Diot de votre accueil. Merci Delphine pour ton amitié, pour ces deux semestres passés avec toi comme CCA et pour cette première grossesse parallèle vécue en pneumo ! Merci les infirmières de l’HJ du B2 pour ces bons moments et votre boulot. Merci Dr Pichon et Pr Marchand-Adam pour m’avoir transmis vos connaissances respectives.
Au service de radiothérapie de Tours
Merci Pr Calais de m’avoir accueillie dans votre service. Merci Pr Barillot et Dr Bougnoux pour ce que j’ai appris auprès de vous, notamment en consultation.
Merci Amandine pour ton exemple, ce fut un plaisir de prendre en charge tes patients. Les astreintes étaient chargées… le combo réa-du-samedi-midi/épistaxis-majeur-entrainant-le- décès/pendaison-du-tétraplégique pour finir sur l’inondation du service restera dans les annales… Merci Sophie pour tes connaissances en ORL, l’exemple de ta patience et de ton humanité avec les patients. Merci pour ton amitié née pendant ce semestre et ton soutien.
Merci Julien « Chapi »: mon premier co-interne, j’ai ensuite été ta première interne. Pour ces moments partagés faits de blagues mais aussi de discussions plus profondes [sans jeu de mots ;)]
A l’équipe du Centre Léon Bérard :
Merci au Dr Fléchon d’avoir accepté que je recueille les données des patients pris en charge au CLB.
Merci à la brigade du BEC et la team phase I: Sandrine, Patricia, Séverine, Nathalie, Mathilde, Anne-Laure, Alexia, Carole et toutes les IDE de l’HJ3. A tout le secrétariat.
Merci Dr Bachelot, Pr Blay, Dr Heudel, Pr Ray-Coquard, Dr Terret, Dr Tredan pour votre accueil et l’apport de votre expérience notamment en onco-gynécologie et en sarcomes.
Merci mes co-internes Tic et Tac, Minus et Cortex, Philippe le caladois [habitant de Villefranche ;)] ainsi que Louis et Nathalie pour ces moments partagés dans notre grand bureau paumé ou au Doctor’s club. Merci pour tous ces mémoires et thèses passés par procuration !
Merci Philippe Cassier pour ton accueil, pour avoir fait confiance au padawan, pour m’avoir fait partager ton savoir de phase I et pour avoir élargi mon répertoire de jurons !
Au service d’anatomopathologie de Bretonneau
Merci à toutes de m’avoir accueillie dans des circonstances un peu difficiles, de m’avoir appris les bases de l’anatomopathologie moi qui ai eu l’impression de repartir de zéro côté connaissances ! Merci Pr Fromont de votre accueil, les projets confiés et d’avoir accepté de diriger mon master 2 l’année prochaine. Merci Elodie et Caroline mes dernières co-internes pour votre disponibilité.
Merci à tous mes co internes compagnons de galères et de joies tout au long de ces 11 semestres : Claire, Dorothée, François, Guillemette, Hussein, Marie-Agnès, Mathilde, Mickaël, Pierre, Sarah, Thomas (La Flamme) ainsi qu’Aurélien et Maxime pour votre soutien en master 1 !
9 Merci Sophie ma cardiologue préférée, pour ton amitié sans failles. J’attends le 7 août avec impatience.
Merci Hélène, même loin et prises dans nos vies de superwoman maman-médecin, à chaque fois que l’on se retrouve comme si l’on s’était quitté la veille, c’est tellement agréable.
Merci Clémence pour ton soutien depuis ma P1, pour m’avoir supportée en colocation. Je suis nostalgique des apéros sur le balcon rue de Viroflay… peut être qu’Inès et Augustin reprendront le flambeau !
Merci les copains d’externat, éparpillés en France : Alexandra, Marie (ma référente pédiatrie, ma pauvre !), Raoul et Marie, Marie-Camille, Marie-Anne et Antoine, Xavier et Domitille, Georges.
Merci à tous les amis non médecins, pour qui ce n’était pas facile de suivre les semestres et les subtilités de la vie d’interne…
Merci toute ma belle famille pour l’accueil d’un autre « doc »
Merci Mamie et Bon-Papa, Bonne-Maman, Bénédicte pour votre soutien durant mes études et notamment mon semestre à Lyon.
どうも有難う Sabine, pour ta présence aux moments clés ou difficiles de ma vie. Reviens quand tu veux faire ton marché à Tours ! La distance va un peu compliquer les choses, mais ce n’est que partie remise, préparez le futon de la chambre d’amis du 47ème étage !
Merci Renaud et Tanguy, je crois que vous n’avez pas fini de me demander des avis ou des ordonnances… Je suis très fière d’avoir deux frères aussi brillants et entrepreneurs que vous (et beaux gosses d’après http://startsquare.io)!
Merci Papa et Maman. Je ne serais clairement pas là aujourd’hui sans vous, sans votre soutien dans mon choix d’études, de spécialité, de vie. Merci pour l’amour, la générosité et le sens aigu du respect que vous avez mis dans mon enfance et mon éducation. Merci pour votre présence visible et invisible durant ces semestres, et cette façon de devancer les besoins et préparer l’avenir qui vous caractérise. Ce n’est pas toujours facile d’avoir une fille cancérologue…pour Benoît et Philippe à travers vous.
François-Xavier, mon Cyrano. Beaucoup de chemin bâti sur le roc parcouru depuis les pentes italiennes. Merci pour ton amour inconditionnel, ta façon de me rassurer, moi et mon tempérament anxieux, pour ton soutien malgré l’emploi du temps de « chirurgien ». Être ta femme, la mère de tes enfants, parfois, tu vois, j’arrive à choisir, et plutôt bien !
Augustin, mon bonhomme, ta bonne humeur qui te caractérise depuis ta naissance est une joie de tous les jours. Je t’aime si fort.
Emmanuel, si court mais rempli d’amour. Je sais que tu veilles sur moi de là-haut.
Petite grenouille…je compte sur toi.
10
Serment d’Hippocrate
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
11
Table des matières
Abréviations ... 13
Résumé ... 15
Abstract ASCO 2015 ... 16
Liste des illustrations ... 19
1. Introduction ... 21
1.1 Cancer du rein : généralités ... 21
1.2 La voie mTOR ... 24
1.2.1 Généralités ... 24
1.2.2 mTOR, croissance cellulaire et cancérogénèse ... 27
1.2.3 mTOR et métabolisme lipidique ... 30
1.2.4 mTOR et poumon ... 35
1.2.5 mTOR et peau ... 36
1.3 L’everolimus ... 37
1.4 Rationnel de l’étude. ... 38
1.4.1 Rationnel pour le choix des paramètres lipidiques comme biomarqueur potentiel ... 38
1.4.2 Rationnel pour l’étude des toxicités pulmonaire et cutanée ... 39
2. Matériels et méthodes ... 40
2.1 Sélection des patients ... 40
2.2 Données recueillies ... 41
2.2.1 Caractéristiques cliniques ... 41
2.2.2 Paramètres biologiques ... 42
2.3 Critères de jugement ... 43
2.4 Analyse statistique ... 43
2.5 Ethique ... 44
3. Résultats ... 45
3.1 Caractéristiques générales ... 45
3.2 Traitements antérieurs ... 47
3.3 Traitement par everolimus ... 49
3.3.1 Survie sans progression, survie globale de la population ... 49
3.3.2 Caractéristiques des patients à M0 d’everolimus ... 49
12
3.3.3 Réponse au traitement ... 50
3.4 Tolérance ... 51
3.5 Paramètres lipidiques ... 51
3.5.1 Caractéristiques des patients selon le grade 0 ou ≥1 d’hypercholestérolémie ... 53
3.5.2 Paramètres lipidiques et réponse au traitement ... 54
3.5.3 Paramètres lipidiques et survie sans progression ... 54
3.5.4 Paramètres lipidiques et survie globale ... 55
3.5.5 Traitement par statine ... 56
3.6 BMI ... 56
3.7 Toxicité pulmonaire ... 57
3.8 Toxicité cutanée ... 58
3.9 Analyse multivariée... 59
4. Discussion ... 62
4.1 État des lieux de la question, littérature existante ... 62
4.2 « Surrogate » marqueurs ? ... 64
4.3 Exemple en transplantation rénale, pharmacologie ... 65
4.4 Apport de l’utilisation de l’everolimus dans d’autres pathologies cancéreuses ... 68
4.5 Rôle potentiel des statines ... 69
4.6 Le rôle du poids/BMI ... 70
4.7 Pneumopathie interstitielle et rash cutané sous everolimus. ... 71
4.8 Limites de l’étude... 73
4.9 Perspectives ... 75
5. Conclusion ... 77
6. Références ... 78
7. Annexes ... 84
Annexe 1 Classification TNM des carcinomes rénaux ... 84
Annexe 2 Classification commune CTCAE v4.0 ... 85
Annexe 3 Score pronostic du MSKCC ... 86
Annexe 4 Feuille de recueil ... 87
Annexe 5 Aspect des toxicités cutanées sous everolimus ... 88
13
Abréviations
4E-BP eIF4E binding protein 5 FU 5-Fluorouracile
ADICAP Association pour le Développement de l'Informatique en Cytologie et en Anatomie Pathologique
AKT Protein Kinase B
AMM Autorisation de mise sur le marché ASCO American society of clinical oncology ATG1 Autophagy related 1
BOOP Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia CCR Carcinome à cellules rénales
CLB Centre Léon Bérard CRP C réactive protéine
CTCAE Common Terminology Criteria Adverse Event EGF Epidermal growth factor
EGFR Epidermal growth factor receptor IL2 Interleukine 2
IMC Indice de masse corporelle
IMRCCD International metastatic renal carcinoma consortium database INF Interféron
LBA Lavage broncho-alvéolaire LDH Lactate déshydrogénase LT Lymphocyte T (« thymus ») mRNA Messenger ribonucleic acid
MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
mTOR Mammalian target of rapamycin / mechanistic target of rapamycin mTORC1/mTORC2 complexe TOR 1 / 2
NCI National cancer Institute
NRC1 Nuclear receptor subfamily 1, group C, member 1 OMS Organisation mondiale de la santé
OS Overall survival = survie globale
14 PFS Progression free survival= survie sans progression
PI3CK Phosphatidylinositol-3-Kinase
PPAR-γ Peroxysome proliferator-activated gamma PS Performance Status
raptor Regulatory-associated protein of mTOR rictor Rapamycin-insensitive companion of mTOR S6K1 p70S6 kinase
SMI Skeletal Muscle Index
SREBP Sterol regulatory element-binding protein-1 TAP Thoraco-abdomino-pelvien
TEM Transition épithélio-mésenchymateuse TSC 1/2 Tuberous sclerosis complex 1/2 VS Vitesse de sédimentation
15
Résumé
La voie de signalisation mTOR est au centre de la régulation des fonctions majeures de la cellule, incluant le métabolisme. Le ciblage de mTOR, un traitement standard du carcinome rénal (RCC), a comme effet secondaire une pneumopathie interstitielle, un rash cutané et une hypercholestérolémie. Une étude rétrospective a donc été menée pour évaluer la relation entre les toxicités, notamment sur les paramètres lipidiques et l’efficacité de l’everolimus.
Méthodes : Cette étude a inclus tous les patients traités par everolimus >1 mois pour un RCC, au CHU de Tours et au Centre Léon Bérard, entre 2006 et 2014. Les facteurs pronostiques connus ont été recueillis: nombre de lignes de traitement, éléments du score de Motzer. Le taux de cholestérol avant everolimus et après 1 mois de traitement ont été collectés. La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été analysées en utilisant le test du Log rank et le modèle de Cox. Résultats : 135 patients ont été analysés, La SSP médiane était de 7.5 mois IC95 [6.1-8.9] et la SG médiane de 14.9 mois IC95 [13.2-16.6]. 55 patients (41%) n’ont pas présenté d’hypercholestérolémie (grade 0) et 80 (59%) ont présenté un grade ≥ 1.
Seuls 3 patients ont eu un grade 3/4. La SSP dans le groupe grade ≥ 1 était statistiquement meilleure avec 8.2 mois IC95 [6.7-9.7] versus 6.1 mois IC95 [4.6-7.6] dans le groupe grade 0 (p=0.033). La SG était aussi significativement améliorée avec une SG médiane de 17.2 mois IC95[5.9-13.2] dans le groupe grade ≥ 1 versus 9 mois IC95[13-21.4] (p=0.002). Ni la cholestérolémie à M1 ni le grade d’hypertriglycéridémie n’étaient associés à une meilleure SSP ou SG. En analyse multivariée, seul le délai entre diagnostic et traitement <1 an (p=0.008), le BMI (p=0.027), la survenue d’une pneumopathie interstitielle (p=0.005) ou d’une toxicité cutanée (p=0.003) étaient associés avec une meilleure SSP. Le grade (0 ou ≥1) n’était plus corrélé avec la SSP (p=0.25) ou la SG (p=0.15). Conclusion : La survenue d’une hypercholestérolémie, d’un rash et d’une pneumopathie interstitielle sont des facteurs prédictifs potentiels de l’efficacité de l’everolimus, méritant d’autres études.
Mots clés :
Cancer du rein, facteur prédictif, everolimus, cholestérol, pneumopathie interstitielle, rash cutané.
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Abstract accepté pour publication à l’ASCO 2015 Abstract e15598
17 Predictive value of hypercholesterolemia on progression free survival in patients treated
with everolimus for renal cell carcinoma.
Vinceneux A¹, Flechon A², Boyle H², Vegas H¹, Linassier C¹, Hajjaji N¹.
¹ Oncology Department, Bretonneau Hospital, Tours, France
² Centre Léon Bérard, Department of Cancer Medicine, Lyon, France
Background: The mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling pathway regulates major cellular fonctions including metabolism. Everolimus, a mTor inhibitor, is an effective treatment for metastatic renal cell carcinoma (RCC). Hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia are well known side effets of everolimus which are reported in 70% of patients, and are supposed to be a surrogate marker for efficacy. We investigated the prognostic value of increased lipid serum levels. Methods We retrospectively studied patients with RCC who received everolimus for >1 month from 2006 to 2014 in two centers.
Cholesterol levels at baseline and at 1 month were determined. Progression-free-survival (PFS) and overall survival (OS) were evaluated using the Log rank test and Cox proportional hazards model. Sex, ECOG status, lines of treatment, visceral metastasis, time from diagnosis to treatment <1 year were studied. Results 135 patients were analysed, 99 men (73.3%) and 36 women with a median age of 64 years [24-87]. 110 patients (81.5%) had clear cell carcinoma with a median of one prior treatment [0-4]. Median PFS was 7.5 months [IC95 6.1- 8.9] and median OS was 14.9 months [IC95 13.2-16.6]. 55 patients (41%) had grade 0 hypercholesterolemia and 80 (59%) grade ≥ 1. Only 3 patients had grade 3/4. Median PFS of patients experiencing grade ≥1 hypercholesterolemia was statistically higher 8.2 months IC95[6.7-9.7] versus 6.1 months IC95[4.6-7.6] in grade 0 patients (p=0.033). OS was also significatively better with a median of 17.2 months IC95[5.9-13.2] in patients with grade ≥ 1 hypercholesterolemia versus 9 months IC95[13-21.4] in grade 0 patients (p=0.002). Blood cholesterol level value at one month or triglycerides serum levels were not significantly associated with PFS. In multivariate analysis, only time from diagnosis to treatment <1 year (p=0.003), visceral metastasis (p=0.05), number of prior lines (p=0.045) were associated with better PFS, Cholesterol grade was not correlated (p=0.29) with PFS (p=0.29) nor OS (p=0.08) Conclusion ≥ grade 1 cholesterol level increase was a potential predictor for everolimus efficacy in renal cell carcinoma in our retrospective series.
Key words: renal cell carcinoma, everolimus, cholesterol, predictive factor
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19
Liste des illustrations
Figure :
1. Frise chronologique représentant les années d’obtention d’AMM européenne pour les thérapeutiques dans le CCR
2. Structure de mTOR
3. Composition des complexes mTORC1 et mTORC2 et effecteurs principaux 4. Voie de signalisation AKT/PI3K/mTOR en vue microscopie électronique 5. Voie mTOR
6. Rôle de mTORC1 dans la synthèse lipidique
7. Vue d’ensemble du rôle de mTOR dans le métabolisme lipidique 8. Composition et mode d’action de l’everolimus
9. Chart flow
10. Répartition des lignes antérieures selon les villes
11. Répartition des types de traitements antérieurs selon le nombre de lignes avant everolimus
12. a) Répartition du taux de cholestérol à M1 sur 135 patients
b) Représentation du delta M0-M1 sur 73 patients selon leur meilleure réponse 13. Réponse au traitement et grade d’hypercholestérolémie
14. Survie sans progression et survie globale pour l’ensemble de la population selon le temps (mois)
15. Survie sans progression selon le grade d’hypercholestérolémie a) =0 ou ≥1 b) 0 à 4
16. Survie globale selon le grade d’hypercholestérolémie =0 ou ≥
17. SSP a) et SG b) selon le grade de pneumopathie interstitielle (0 ou ≥1) 18. SSP a) et SG b) selon l’existence ou non d’une toxicité cutanée
20
Table
1. Caractéristiques générales des patients
2. Caractéristiques des patients à M0 d’everolimus
3. Analyse multivariée de la SSP avec prise en compte du grade 0 ou 1+ du cholestérol
4. Analyse multivariée concernant la survie globale
.
21
Introduction
1.1 Cancer du rein : généralités.
Le cancer du rein représente 2 à 3% de l’ensemble des cancers. Il demeure une pathologie fréquente et en constante augmentation depuis plusieurs décennies, de 1.7% par an depuis 10 ans. Il existe une prédominance masculine, avec un sexe ratio de 2.5 et l’âge médian au diagnostic est de 64 ans. Le type histologique majoritaire est le carcinome rénal (CCR ou RCC) qui représente plus de 90% des cas, essentiellement sous la forme de carcinome à cellules claires (1).
Les premiers traitements systémiques ont été l’immunothérapie (association IL2 et interféron) au début des années 80 même si la chimiothérapie avait été testée dès les années 70, mais pratiquement sans aucune efficacité (Vinorelbine, 5-FU). Le traitement du carcinome rénal à cellules claires a été significativement bouleversé par l’arrivée des thérapies ciblées, le bevacizumab et les inhibiteurs de tyrosine kinase, puis de nombreuses molécules ont depuis obtenu une AMM (2) (Figure 1). On peut distinguer deux familles parmi ces molécules : les inhibiteurs de tyrosine kinase (sunitinib, sorafenib, pazopanib et axitinib), et les inhibiteurs de mTOR (everolimus=RAD001, temsirolimus=CCI-779).
22 Figure 1 Frise chronologique représentant les années d’obtention d’AMM européenne pour les thérapeutiques dans le CCR.
L’arrivée de ces nouvelles thérapeutiques en pratique courante a révolutionné la prise en charge des patients, mais beaucoup de questions restent en suspens concernant les meilleures stratégies de traitement, la gestion des toxicités qu’elles génèrent, et l’identification de facteurs prédictifs de réponse à ces traitements. Avec un certain nombre de thérapies ciblées, mais aussi de chimiothérapies classiques intervenant dans le traitement de différents types de cancers, les cliniciens se sont interrogés sur la relation toxicité-efficacité, qu’elle soit clinique (rash cutané sous anti EGFR, HTA sous anti VEGF(3)) ou biologique (neutropénie, lymphopénie) avec au final, un modèle multidimensionnel et beaucoup d’incertitudes. Il y a peu de situations où cette relation peut être clairement avérée et fondée sur des preuves, au-delà du « sens pratique clinique ».
Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux inhibiteurs de mTOR, qui ont une AMM en première ou deuxième ligne de traitement du carcinome rénal à cellules claires(4).
23 Cette famille de molécules est utilisée depuis les années 70-80 en néphrologie pour prévenir le rejet de greffe (5). Le chef de file de cette famille est la rapamycine. Les inhibiteurs de mTOR induisent un blocage de la voie de signalisation intracellulaire PI3K/AKT/mTOR, essentielle dans la carcinogénèse par son implication dans la prolifération et la croissance cellulaires (6). Deux molécules ont l’AMM dans le cancer du rein : le temserolimus (Torisel®) depuis 2007 en première ligne dans le cancer du rein métastatique de mauvais pronostic et l’everolimus (Afinitor®) en deuxième ligne et ce depuis 2009.
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1.2 La voie mTOR
1.2.1 Généralités
La rapamycine (ou sirolimus) produite par la bactérie Streptomyces hygroscopicus a été découverte en 1965 sur l’île de Pâques nommée Rapa Nui. Ce macrolide a été utilisé comme antifungique, avant que ses propriétés antiprolifératives et immunosuppressives ne soient découvertes devant la survenue de nombreux effets indésirables chez les patients.
La protéine mTOR a été découverte en 1994 comme une cible de la rapamycine, d’où son nom « mammalian target of rapamycin » (7). Elle est également connue sous les noms FRAP, RAFT, RAPT ou SEP. C’est une sérine-thréonine kinase de 289 kDa qui fait partie de la famille des phosphatidylinositol kinase-related kinases. Le gène codant pour la protéine est situé en 1p36.2. Elle est essentiellement retrouvée au niveau intracytoplasmique mais elle est également présente associée aux membranes cellulaires (dans la mitochondrie, l’appareil de Golgi et le réticulum endoplasmique) (8).
Figure 2 Structure de mTOR
D’après Hay et Sonenberg N Gens Dev. 2004 ; 18 ; 1926-1945
Elle s’associe avec d’autres protéines pour former deux complexes mTORC1 et mTORC2 différents par leur composition, leur sensibilité à la rapamycine et leurs partenaires d’amont et d’aval. Le premier complexe, mTORC1 a été découvert en 2002 (9) et mTORC2
25 un peu plus tard alors que l’on suspectait déjà que la rapamycine n’inhibait pas toutes les fonctions de la voie mTOR, mTORC2 n’étant pas sensible à l’action de la rapamycine (10).
Les deux entités mTORC1 et mTORC2 sont différentes entre elles, mais ont des partenaires en commun. Une grande avancée fut la découverte en amont de mTOR du rôle d’AKT. La protéine mTOR est ainsi régulée de deux façons par AKT, soit par phosphorylation directe, soit indirectement par phosphorylation et inactivation de TSC2. Si le premier signal découvert agissant sur ces complexes est AKT, plusieurs autres modes de contrôle ont été progressivement découverts.
Figure 3 Composition des complexes mTORC1 et mTORC2 et effecteurs principaux
D’après Frost mTor signaling in skeletal muscle during sepsis and inflammation: where does it all go wrong? Physiology 2011 Apr;26(2):83-96.
Le complexe mTORC1 va stimuler la production d’ARNm en protéine, notamment par l’intermédiaire de 4E-BP et p70S6K dont les substrats sont eiF4E(11) (facteur intervenant dans l’initiation de la traduction) et la protéine ribosomale p70S6.
Le complexe mTORC2 a des actions finalement assez différentes de mTORC1. Il place surtout mTOR de chaque coté de la voie de signalisation impliquant AKT car, de façon étonnante mTORC2 est capable de phosphoryler et donc d’activer directement AKT.
26 Cette voie joue un rôle central dans l’organisme, de par son implication dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques dont la carcinogenèse, l’angiogenèse, la résistance à l’insuline, l’adipogenèse, l’activation des lymphocytes T, l’autophagie mais aussi la myogenèse. Deux types de signaux vont stimuler mTOR : les facteurs de croissance mais aussi les nutriments, ce qui fait de mTOR une interface particulièrement intéressante.
Figure 4 Voie de Signalisation AKT/PI3K/mTOR vue en microscopie électronique.
D’après CellSignal
L’étude de l’action de la rapamycine sur les cellules a été déterminante dans la découverte de tous les acteurs de la voie mTOR. Il faut noter que la rapamycine serait active en se liant avec FKBP-12, formant un complexe inhibant directement TOR1 et TOR2, mais le facteur FKBP n’a semble-t-il pas de rôle dans la signalisation de la voie TOR en l’absence de la rapamycine.
27 1.2.2 mTOR, croissance cellulaire et cancérogenèse
Le premier lien entre mTOR et cancer a été fait par la découverte de TSC et de son interaction avec mTORC1, dans le cadre de cas de sclérose tubéreuse de Bourneville, maladie ayant pour origine une mutation du gène tsc1 ou tsc2 (12) entrainant des lésions cutanées, rénales et cérébrales notamment (angiomyolipomes, angiofibromes, nodules tubéreux…).
TOR a été décrite comme un acteur central dans la croissance cellulaire, responsable du contrôle à la fois spatial et temporel de la croissance de la cellule (13). Les expériences d’organismes « knock out » pour TOR se sont soldées par des avortements spontanés ou des retards majeurs de croissance, et cela même si la délétion de TOR n’intéressait que les seules cellules adipeuses (14). Selon des conditions favorables ou non pour la croissance cellulaire, mTOR stimule alors l’initiation de la traduction, l’importation des nutriments, la biogenèse des ribosomes, et modifie la balance entre catabolisme et anabolisme. L’ensemble des mécanismes et notamment l’activité précise de mTORC1 et de ses composants est encore mal compris. On peut résumer en décrivant (de façon non exhaustive) les principaux effecteurs en amont de TOR :
- les facteurs de croissance, notamment l’insuline et les IGF, via TSC 1/2 qui sont phosphorylés par AKT (mais pas exclusivement) via la voie PI3K.
- l’énergie et les nutriments -notamment les acides aminés -mais aussi carbone, phosphate, nitrogène- en situation soit de privation soit d’apport abondant. Les divisions et la croissance cellulaire demandent beaucoup d’énergie et du matériel pour la synthèse protéique.
TORC1 régule la localisation mais aussi l’expression d’un certain nombre de perméases.
-le « stress » : stress oxydatif, caféine, et plus notablement l’hypoxie
28 En aval, la voie mTOR exerce une régulation sur :
- l’autophagie sous ses deux formes micro et macro autophagie (mieux décrite). La cellule, dans un environnement appauvri en nutriments est amenée à cette macro autophagie via l’inhibition d’ATG1 qui joue un rôle précoce dans ce processus, pour recycler les macromolécules.
- la synthèse du ribosome, qui consomme beaucoup d’énergie et qui doit donc faire l’objet d’une régulation attentive mais est incontournable pour la synthèse protéique. La rapamycine empêcherait la synthèse du ribosome en bloquant la transcription des gènes codant pour les RNA polymérases Pol I à III.
-la traduction d’ARMm mais aussi la transcription de certains gènes impliqués dans différentes voies du métabolisme.
- la régulation de la taille et le cycle cellulaire. Les cellules traitées in vitro par de fortes concentrations de rapamycine sont bloquées en phase G1, avec paradoxalement une augmentation de leur taille (par autophagie) via une diminution de la traduction de la cycline 3 (15). Chez la levure, TORC1 régulerait également la phase S et la transition G2/M (16).
L’activité de TORC2 (mais non de TORC1) a été également décrite dans la polarisation du faisceau d’actine du cytosquelette dans le cycle cellulaire, mais cette fonction restait insensible à l’action de la rapamycine (10).
Par ailleurs, il existe une interaction entre la voie VHL-HIF-VEGF et la voie mTOR, ce qui est particulièrement intéressant dans le cadre du cancer du rein, puisque cette voie est prépondérante dans les mécanismes de carcinogénèse (17) pour cette pathologie. L’activation de HIF est nécessaire pour permettre aux cellules tumorales, soumises au stress hypoxique, de continuer à stimuler la transcription de facteurs pro-angiogéniques tel que le VEGF. En effet, il a été montré que mTOR via mTORC1 participait à la régulation de la traduction et de
29 l’activité de HIFα (18). Cela est surtout décrit pour HIF1α, son rôle dans la régulation de HIF- 2α restant plus incertain. mTOR agit donc sur la cellule tumorale elle-même, mais aussi sur la cellule endothéliale en favorisant, en aval du VEGF, son action proangiogénique.
De façon plus générale, mTOR étant un acteur central de la voie de signalisation intra- cellulaire, elle participe à la transduction du signal. Cependant, les inhibiteurs de mTOR ne sont pas actifs dans l’ensemble des types de cancer, l’effet thérapeutique diffère beaucoup selon les types. Par ailleurs, il semble exister une grande variabilité interindividuelle. En plus de la nécessité de mieux comprendre le rôle de la voie mTOR, la recherche de biomarqueurs d’efficacité est essentielle. Il faut noter qu’il a été décrit pour l’instant que très peu de cas de mutation de la protéine mTOR elle-même, ce qui en fait une cible privilégiée car le blocage en aval par les anti mTOR est effectif, ne rencontrant possiblement pas de mécanisme de résistance via une mutation de mTOR(19).
30 Figure 5 : voie mTOR
D’après Laplante et Sabatini
1.2.3 mTor et métabolisme lipidique
En plus des différentes fonctions évoquées, mTOR est également très impliquée dans l’adipogenèse (formation et contrôle du tissu adipeux) et la lipogenèse (métabolisme lipidique, stockage et régulation) (20).
Les données concernent essentiellement mTORC1. Quand ce complexe est inhibé in vitro dans des modèles expérimentaux, l’adipogenèse est stoppée, et cela compromet également le maintien des cellules adipeuses déjà formées. Les souris avec une perte de mTORC1 sélective dans les adipocytes, sont plus maigres, avec des adipocytes de plus petite taille (21), alors que le tissu adipeux est normal en cas d’inactivation de mTORC2, mais avec une lipolyse accrue.
31 Au niveau hépatique, mTORC1 contrôle la production de corps cétoniques à destination des tissus via l’action de PPAR-α (élément clé de la cétogenèse) et la lipogenèse hépatique via SREBP1c. Le rôle de SREBP est crucial. Il s’agit d’un facteur de transcription de la famille HLH (helix-loop-helix), avec 3 membres : SREBP-1a (plus accessoire), 1c et 2.
Ces dernières sont fortement exprimées dans les tissus et impliquées dans la synthèse du cholestérol, en ayant chacune des conditions d’activation différentes. SREBP-2 est activée en réponse à une déplétion en stérol de la cellule alors que SREBP-1c n’y est pas sensible et est activée en réponse à l’insuline, menant à l’activation de la synthèse des acides gras.
Figure 6. Rôle de mTORC1 dans la synthèse des lipides D’après Laplante et Sabatini, 2009
Plus en amont on peut schématiser l’initiation avec l’activation d’AKT par des facteurs de croissance. AKT va alors activer mTORC1 via la phosphorylation de TSC1/2, PRAS40. Le mécanisme exact par lequel mTORC1 va activer SREBP-1/2 reste encore à
32 déterminer. Il est très intéressant de constater donc qu’en relayant sur la synthèse lipidique l’action des facteurs de croissance, mTORC1 est là encore central. Ce n’est pas accessoire car les lipides sont nécessaires à la cellule tumorale pour la constitution de sa membrane, nécessaire à sa survie et sa croissance.
L’autre acteur majeur est PPAR-γ, appelé aussi NRC1 (pour nuclear receptor subfamily 1, group C, member 1). C’est un récepteur nucléaire qui est un facteur de transcription activé par des ligands. Il existe deux autres isoformes de PPAR: α (évoquée plus haut) et β/δ, avec des gènes et des expressions tissulaires différentes. PPAR-γ, une fois activé, modifie l’expression d’un panel de gènes entrainant une stimulation de la captation, de la synthèse et de l’estérification des acides gras ainsi que leur stockage dans des adipocytes nouvellement créés. TORC1 contrôlerait la synthèse lipidique peut être en participant à l’expression de PPAR-γ et à son passage à l’état activé, mais c’est encore en cours d’exploration. SREBP-1, dont on sait qu’il est activé par mTORC1, stimule l’activité de transactivation et la production de ligands endogènes pour PPAR-γ (22).
Il faut enfin signaler la lipine 1, exprimée essentiellement dans l’adipocyte et le muscle squelettique. Cet enzyme phosphatidate phosphatase 1 permet la synthèse du triacylglycérol et des phospholipides. C’est surtout un co-facteur transcriptionnel de nombreux facteurs de transcription dont PPAR-γ et SREBP1, dont on a vu précédemment les rôles clés dans la voie mTOR et le métabolisme lipidique. mTORC1 intervient également dans le métabolisme oxydatif et la régulation de la masse musculaire ainsi que dans le contrôle à l’étage cérébral de la balance énergétique au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus.
33 mTORC2 ne semble pas impliqué dans la lipogénèse et l’adipogénèse comme mTORC1, mais interviendrait dans le métabolisme des sphingolipides (23), impliqués pour leur part dans les phénomènes immunitaires et les pathologies neurologiques.
En résumé, en réponse aux nutriments et aux facteurs de croissance, les deux complexes mTORC1 et mTORC2 issus de mTOR activent plusieurs processus anaboliques dont la synthèse de lipides. Cette régulation fait intervenir la lipine1, SREBP-1 et PPAR notamment, menant à la synthèse de facteurs de transcription spécifiques mais beaucoup de ces mécanismes sont encore incomplètement compris.
Figure 7 Vue d’ensemble du rôle de mTOR dans le métabolisme lipidique D’après Laplante et Sabatini 2009
1.2.4 mTOR et poumon.
Deux aspects différents de l’action de mTOR peuvent être envisagés pour tenter d’expliquer la survenue d’effets secondaires pulmonaires sous inhibiteurs de mTOR. Ces derniers sont encore très mal compris, tant sur leurs facteurs de risque de survenue que sur le mécanisme physiopathologique exact. La première approche consiste à envisager le mécanisme sous un angle immunologique. En effet, si les pneumopathies décrites sous sirolimus (5-15%) ou everolimus (13% dans RECORD-1) peuvent prendre des formes cliniques diverses (pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante de type BOOP (Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), fibrose), la plupart des auteurs s’accordent à décrire le LBA (lavage broncho-alvéolaire) chez ses patients comme le plus souvent riche en lymphocytes T helper, avec des caractéristiques de pneumopathie d’hypersensibilité et d’auto immunité à médiation cellulaire. Différents travaux placent mTOR de façon centrale dans l’activation dirigée des LT (lymphocytes T), leur différenciation et particulièrement dans la balance effecteurs CD8+/LT mémoire ainsi l’inhibition de mTOR peut conduire à des modifications de la réponse aux signaux du microenvironnement immunitaire (24).
La deuxième approche est très différente, mais sûrement complémentaire. Il est montré que la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est impliquée dans les phénomènes de fibroses au sein de différents organes, notamment au niveau pulmonaire conduisant en cas de TEM aberrante à la transdifférenciation des cellules épithéliales en fibroblastes proliférants (25). En parallèle, des équipes se sont interrogées sur le rôle de mTOR dans la TEM (26,27). Sous rapamycine, au bout de quelques jours de traitement in vitro, les cellules de la lignée MCF10A (cellules mammaires épithéliales) perdent progressivement leur morphologie épithéliale et leur capacité de croissance, adoptant alors un phénotype mésenchymateux. En l’absence de rapalogues, mTORC1 réprime la TEM et stabilise le phénotype épithélial. Cependant les différents travaux retrouvent des résultats
36 parfois discordants, impliquant mTORC1 seul ou mTORC2 également, ainsi que des différences selon les lignées cellulaires, notamment certaines lignées de cellules cancéreuses (26). On peut donc se demander si au sein du même individu, les inhibiteurs de mTOR selon le tissu (pulmonaire sain, tumoral) affecteraient différemment la TEM, sachant que la TEM elle-même est divisée en trois sous types selon le contexte biologique (28).
1.2.5 mTOR et peau.
Les mécanismes des toxicités cutanées sous mTOR sont également incomplètement compris. Il est établi que ce sont des lésions cutanées inflammatoires périfolliculaires, non spécifiques et différentes des lésions d’acnée de l’adolescent ou jeune adulte (Annexe 5). La présentation « acnéiforme » peut amener le clinicien à utiliser parfois ce terme dans les observations pour décrire ou grader. Le rôle de la voie mTOR dans l’immunité et l’inflammation n’est surement pas étranger à cela, sans que les antigènes impliqués soient connus. Enfin, la toxicité pourrait aussi être liée à un arrêt de prolifération des kératinocytes en phase G1, devenant de plus petite taille, avec une activité protéique diminuée (29). Les lésions cutanées observées pourraient être aussi le fait d’une inhibition d’EGF, selon trois grands arguments d’après Mahé (30) qui a étudié le sirolimus : premièrement le lien certain entre les voie AKT/mTOR et EGF(31), deuxièmement les similarités cliniques évidentes avec la toxicité des anti EGFR et troisièmement, le rôle de la testostérone, activatrice de la synthèse de l’EGFR comme intermédiaire, testostérone qui est inhibée par le sirolimus.
