Métastases cérébrales dans le cancer de la prostate : revue de la littérature

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 66

Métastases cérébrales dans le cancer de la prostate : revue de la littérature

Brain metastasis in prostate cancer: review

E. Loir¹, G. Pignot², N. Salem³, S. Fuentes⁴, G. Gravis^1,5

1 Service d’oncologie médicale, institut Paoli-

Calmettes, Marseille.

2 Service de chirurgie urologique, institut Paoli-

Calmettes, Marseille.

3 Service de radiothérapie, institut Paoli-Calmettes, Marseille.

4 Service de neuro- chirurgie, hôpital de La Timone, Marseille.

5 Centre de recherche en cancérologie de Marseille, Inserm U1068-CNRS UMR7258 ; université

Aix-Marseille.

L

e cancer de la prostate est la première cause de cancer chez l’homme et la troisième cause de décès par cancer en France. Selon les dernières données disponibles de l’Institut national du cancer, en France, le nombre de nouveaux cas était de 53 465 en 2009, et on comptait 8 876 décès en 2012.

Les localisations métastatiques les plus fréquentes sont osseuses et ganglionnaires, puis hépatiques et pulmo- naires. Une imagerie cérébrale n’est pas recommandée dans le bilan d’extension en l’absence de signe clinique neurologique. En effet, les localisations cérébrales sont rares, en particulier au stade initial de la maladie. Même s’il existe un nombre important de cas cliniques et de séries rapportés dans la littérature, on ne dispose ni de données prospectives ni de recommandations sur la prise en charge.

Épidémiologie

Les grandes séries d’autopsies de cancers de la prostate métastatiques (CPm) retrouvent une atteinte céré- brale dans 2 à 10 % des cas (1-3) . Parmi les atteintes cérébrales, il faut distinguer les métastases parenchymateuses, les métastases durales (ou pachyméningées) et les méningites carcinomateuses (ou atteintes lepto- méningées). Ces atteintes peuvent être exclusives ou associées. La plupart des cohortes excluent les atteintes durales par continuité de lésions secondaires osseuses de la voûte crânienne. Dans les séries rétrospectives, une atteinte secondaire parenchymateuse est retrouvée dans 0,38 à 2,3 % des CPm, alors que les méningites carcinomateuses sont, elles, rapportées dans 0,01 à 1 % des cas. L’incidence, quel que soit le stade, localisé

R ÉSUM É Summary

Dans le cancer de la prostate métastatique, les localisations céré- brales sont rares et se présentent le plus souvent sous la forme d’une métastase parenchymateuse, unique, apparaissant à un stade avancé de la maladie, après une résistance à la castration.

La médiane de survie globale varie de 1 à 4 mois, et peut atteindre quelques années sur des séries de patients sélectionnés. Aucune étude prospective ne permet de déterminer la meilleure attitude thérapeutique. Cependant, pour les patients ayant une maladie métastatique extracérébrale contrôlée et en bon état général, un traitement focal invasif doit être envisagé : neurochirurgie, radio- thérapie stéréotaxique ou irradiation de l’encéphale in toto. Peu de traitements systémiques traversent la barrière hématoméningée.

Le cabazitaxel a montré un intérêt dans des études précliniques, et quelques cas cliniques ont été rapportés dans la littérature.

Mots-clés : Cancer de la prostate – Métastase cérébrale.

In prostate cancer, intracranial metastases are unusual, from 2 to 10% in autopsy series. It presents mainly with one parenchymal lesion, which appears in advanced castration- resistant prostate cancer. Overall survival in series varies between 1 to 4 months. Some patients survive longer and need to be treated with invasive local treatments. Surgery, stereotactic radiosurgery or whole-brain radiotherapy are suggested for patients with controlled extracerebral meta- static disease with good performance status. Few systemic treatments cross the blood-brain barrier. Cabazitaxel has demonstrated some interesting results in preclinical studies and case reports.

Keywords: Prostate cancer – Brain metastasis.

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Caractéristiques cliniques

À l’inverse des métastases osseuses, qui restent longtemps le seul site métastatique, les patients ayant une atteinte cérébrale de cancer de la prostate ont, dans la grande majorité des cas, un ou plusieurs autres organes atteints. Dans les séries d’autopsies, aucun cas d’atteinte cérébrale isolée n’est retrouvé (2, 3) . Les données de séries rétrospectives cliniques vont aussi dans ce sens : que ce soit celle du M.D. Anderson Cancer Center, publiée en 2003, dans laquelle, sur les 131 patients ayant une atteinte secondaire cérébrospinale, un seul n’avait pas d’autre organe atteint retrouvé (4) , ou encore celle du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), publiée en 2014, où, sur 21 patients présentant une lésion cérébrale, le seul ayant une localisation cérébrale isolée était atteint d’un ostéosarcome de la prostate (6) .

Autre caractéristique classiquement décrite, les localisations intraparenchymateuses sont dans 75 à 86 % des cas unifocales (4, 7) . Cependant, la récente série du MSKCC remet en cause cette observation de façon intéressante avec seulement 29 % de lésions uniques : l’explication la plus probable est le recours systématique à l’IRM, contrairement aux études plus anciennes (6) . Bien sûr, cela nécessite confirmation, d’autant plus que, sur une petite série de 4 cas cliniques australiens, qui avaient tous eu une IRM, 3 atteintes sur 4 étaient uniques (8) .

Le mode de diagnostic le plus fréquent reste, bien sûr, les signes neurologiques, avec, dans plus d’un tiers des cas, des céphalées isolées. Sont ensuite retrouvés confusion, ataxie, troubles de la vigilance et, enfin, signes de localisation (4, 5, 7, 8) . Dans un quart à un tiers des cas, une hémorragie d’une métastase céré- brale est retrouvée à l’imagerie, expliquant la possi- bilité de tableaux cliniques très bruyants au moment du diagnostic (6, 8) . Avec l’utilisation plus importante du TEP scan, essentiellement à la choline (avec imagerie cérébrale), un diagnostic fortuit chez des patients asymptomatiques semble plus fréquent ces dernières années (5) .

L’atteinte cérébrale est plus souvent présente à un stade avancé de la maladie, après une résistance à la castration. Le temps entre le diagnostic de CPm et

Histologie

Les carcinomes de la prostate à petites cellules, indif- férenciés, sont plus agressifs et plus fréquemment liés à des localisations secondaires cérébrales. En effet, en cas de métastase cérébrale, le type histologique retrouvé est dans 10 à 26 % des cas un carcinome de la prostate à petites cellules, alors que ce type histologique concerne seulement 1 à 2 % des cas de cancer de la prostate (4, 6, 7, 9) .

Biologie et physiopathologie

Les particularités biologiques des CPm au niveau céré- bral sont mal connues. Il faut noter qu’environ un tiers des cancers de la prostate expriment HER2, qui est un facteur de mauvais pronostic. La surexpression de HER2 dans le cancer du sein est liée à un surrisque de lésions cérébrales. Par analogie, il pourrait être intéressant d’étudier ce phénomène dans le CPm (10) . La dissémi- nation peut se faire sans doute par 2 voies :

✓ la voie hématogène. Les atteintes cérébrales sont présentes dans la grande majorité des cas à un stade avancé de la maladie, quand plusieurs organes sont déjà le siège de lésions métastatiques, attestant d’une dissémination dans la circulation générale (2, 3) ;

✓ l’envahissement de la dure-mère par continuité de lésions osseuses de la voûte crânienne, pouvant ensuite aussi atteindre la sous-durale et l’ensemble des méninges pour envahir parfois le parenchyme.

Des lésions parenchymateuses microscopiques du cor- tex périphérique en regard d’une atteinte durale sont décrites dans les séries d’autopsies (11) .

Survie globale

La série historique (1994-1998) du M.D. Anderson Cancer Center reprenant 131 dossiers montrait une médiane de survie de 1,0 mois (IC ₉₅ : 0,8-1,2 mois). La médiane de survie atteignait 3,5 mois (IC ₉₅ : 2,4-4,6 mois) chez les 21 patients ayant eu une radiothérapie (4) . L’ancienneté des dossiers, impliquant des techniques d’imagerie et de radiothérapie désuètes, aurait pu expliquer cette survie. Mais une série italienne nettement plus récente, reprenant 31 dossiers de 2002 à 2010, retrouve toujours une médiane de survie très

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médiocre : 1 mois en cas de méningite carcinomateuse et 4 mois en cas de lésions parenchymateuses (5) . La série du MSKCC (2000-2010), qui comptait 21 patients, retrouvait 2,8 mois de survie globale (6) .

Un groupe de patients hétérogène

Ces médianes de survie globale sont probablement grevées par le fait que les patients atteints d’un CPm développant une atteinte cérébrale sont ceux pour qui la maladie est multimétastatique, évoluée et rarement contrôlée au niveau extracérébral. Ce sont souvent des patients âgés, dont l’état général est altéré. Il est important de souligner que, dans la plupart des séries, la moyenne de survie est nettement meilleure que la médiane, attestant de patients ayant des survies très prolongées, tirant la moyenne vers le haut (5, 8, 9) . Il est donc nécessaire de bien sélectionner les patients pour ne pas décider d’une prise en charge exclusivement palliative trop tôt. Un des outils les plus utilisés pour identifier des groupes pronostiques en cas de métastases cérébrales est la classification RPA (Recursive Partitioning Analysis) . Elle n’a cependant pas été validée récemment dans le cancer de la prostate lors d’une étude portant sur 18 patients. L’absence de significativité pourrait être due, bien sûr, au manque de puissance de cette série, mais aussi aux critères RPA, peu adaptés à la population atteinte de CPm, particulièrement le critère de l’âge (12) . En attendant un score validé, certains rapports de cas et petites séries détaillant leurs méthodes de prise en charge permettent de nous aider à identifier les patients qui, ainsi sélectionnés, pourraient tirer un bénéfice d’une prise en charge invasive.

Place de la biopsie

Le caractère exceptionnel d’une atteinte cérébrale isolée et ses conséquences sur la prise en charge jus- tifient le recours à une biopsie à visée diagnostique devant la moindre incertitude sur la causalité, malgré le risque que représente le geste neurochirurgical. On ne peut pas exclure que les patients atteints d’un cancer de la prostate suivis depuis plusieurs mois ou années développent un autre primitif, avec un tropisme céré- bral plus fréquent. I.E. McCutcheon rapporte dans son étude que sur les 38 patients suivis pour un CPm et développant des métastases cérébrales, 15 ont eu dans les mois suivant le diagnostic un autre primitif (1 cancer de la vessie, 4 mélanomes et 10 cancers bronchiques).

Le diagnostic histologique de la lésion cérébrale n’avait été effectué que pour 4 d’entre eux (9) .

Traitements focaux

Les recommandations sur la prise en charge des méta- stases cérébrales, quel que soit le primitif, du National Comprehensive Cancer Network mettent au premier plan les thérapeutiques focales. Pour les patients ayant une espérance de vie estimée à plus de 3 mois sur une maladie extracérébrale contrôlée, une attitude invasive doit être adoptée. Pour les patients ayant 1 à 3 lésions, on aura recours à une chirurgie puis à une irradiation de type encéphale in toto (EIT) ou à une radiochirurgie.

Chez les patients ayant plus de 3 lésions, des techniques de radiothérapie sont recommandées. En l’absence de recommandations spécifiques aux néoplasies prosta- tiques, il semble donc justifié de proposer ces stratégies.

Place de la chirurgie

La plus grande série de chirurgie publiée ne concerne que 13 patients adressés en neurochirurgie pour une biopsie ou une exérèse dans le cadre d’un CPm. Les patients dont l’indice de Karnofsky était supérieur à 60 %, dont l’espérance de vie était estimée à plus de 3 mois par leur oncologue, dont la maladie extra- cérébrale était stable et dont les lésions étaient consi- dérées comme résécables étaient opérés puis irradiés par EIT. Les autres étaient biopsiés puis subissaient une irradiation accompagnée d’une radiochirurgie ou d’une EIT. Sur les 13 patients, 8 sont décédés, pour une médiane de survie de 8 mois : 1 décès était dû à une récidive cérébrale, et 7, à l’évolution de la maladie sys- témique. Après un suivi médian de 12 mois, 5 patients étaient vivants sans signe de récidive cérébrale (7) . Dans la majorité des cas, une chirurgie radicale ne peut être envisagée pour les raisons suivantes :

✓ l’absence de contrôle de la maladie extracérébrale ;

✓ des contre-indications anesthésiques chez des patients souvent âgés, dont l’état général est altéré ;

✓ l’impossibilité technique de réséquer certaines lésions parenchymateuses ;

✓ le type d’atteinte, notamment les méningites carcinomateuses, pour lesquelles la chirurgie n’aura aucune efficacité.

Une petite série de 4 patients, publiée en 2013, illustre bien la nécessité de sélectionner les sujets qui pourraient bénéficier d’une prise en charge invasive neuro- chirurgicale. Tous ont eu une chirurgie, complétée par un EIT pour 3 cas d’entre eux. L’un des patients a survécu plus de 24 mois ; les autres, 2, 3 et 4 mois. Les auteurs expliquent les caractéristiques des 3 patients pour qui le choix de la prise en charge invasive chirurgicale paraît

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 69 rétrospectivement discutable : l’un avait 88 ans avec un

indice de performance faible, les lésions du deuxième ne pouvaient pas être réséquées en totalité et le troisième avait une atteinte osseuse très évoluée, en progression, pour laquelle une deuxième ligne de chimiothérapie par mitoxantrone était en cours (8) .

Place de la radiothérapie

La littérature retrouve une bonne tolérance et des données encourageantes concernant l’efficacité de la radiochirurgie dans une série de 5 patients traités par EIT puis radiothérapie stéréotaxique, associée à une chirurgie pour l’un d’entre eux. Aucun patient n’a eu

de récidive cérébrale. La médiane de survie a été de plus de 10 mois (13) . La radiochirurgie est généralement préférée à la chirurgie dans les localisations durales.

Une série de 10 patients, dont 9 avaient des lésions durales, traités par radiochirurgie associée, chez 6 d’entre eux, à un EIT, montre une médiane de survie de 18 mois, avec 1 patient toujours en vie à 48 mois et, parmi les 9 décès, seulement 2 étaient dus à une récidive intracrânienne (14) .

La chirurgie et la radiochirurgie sont souvent préférées à l’EIT lorsque le nombre de lésions est inférieur à 3, en raison d’une meilleure tolérance dans cette population âgée. Les schémas de 20 Gy en 5 fractions et de 30 Gy en 10 fractions n’ont pas montré de différence dans une étude rétrospective (12) .

Patient B. Diagnostic d’un adénocarcinome méta- statique osseux d’emblée en 2011. Un traitement par radiothérapie osseuse et hormonothérapie est instauré.

Une progression biologique constatée en 2013 est traitée par abiratérone + prednisone. Une progression osseuse et biologique est observée en novembre 2014.

Le docétaxel est utilisé en deuxième ligne de traitement, et le cabazitaxel, en troisième ligne. Une progression est notée après 4 cures, et l’enzalutamide est prescrit en quatrième ligne. Une progression osseuse est observée après 10 mois d’enzalu tamide. La prescription d’une cinquième ligne par mitoxantrone est décidée. Une diplopie apparaît en février 2017. Un scanner cérébral est réalisé (fi gure 2). Un EIT est en cours.

osseuses et ganglionnaires est posé. Le patient est inclus dans le protocole SYNERGY dans le bras docétaxel + predni sone + custirsen. Après 10 cures, le PSA est infé- rieur à 0,05 ng/ ml. Une surveillance est instaurée. Le PSA est resté indétectable ou inférieur à 0,05 ng/ ml jusqu’en mai 2016. En octobre 2016, le patient pré- sente un tableau brutal d’aphasie et de céphalées. Le PSA est dosé à 0,06 ng/ ml, l’IRM (fi gure 1) retrouve une lésion cérébrale unique. Le TEP scan à la choline

Figure 1. Lésion cérébrale unique sur l’IRM. Figure 2. Scanner cérébral réalisé en février 2017 après l’apparition d’une diplopie.

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En cas de méningite carcinomateuse, un EIT peut être réalisé, par analogie avec les autres primitifs. Aucune série n’est retrouvée dans la littérature, quelques cas cliniques rapportés attestent d’une tolérance correcte.

Traitements systémiques

Peu de données sont disponibles sur les nouvelles molécules, les essais thérapeutiques excluant ou du moins n’étudiant pas cette sous-population spécifique.

Docétaxel

Le docétaxel améliore la médiane de survie globale, qui passe de 16,2 mois, avec la mitoxantrone, à 19,2 mois chez les patients atteints d’un CPm résistant à la castration. Les patients ayant des localisations cérébrales n’étaient pas inclus dans l’étude (15) . Mais, en raison de son mécanisme biologique, on peut penser que le docétaxel n’empêche pas et ne retarde pas l’apparition de lésions cérébrales, car il ne traverse que faiblement la barrière hématoméningée (16) . En prolongeant la survie des patients par un meilleur contrôle de la maladie métastatique extracérébrale avec le docétaxel, on permet possiblement aux cellules tumorales d’avoir le temps de se développer dans cette zone sanctuaire.

Une équipe italienne a recensé, dans le centre où elle travaille, tous les patients chez qui des métastases cérébrales ont été diagnostiquées, tous primitifs confondus, sur 2 périodes : de 1994 à 2002 et de 2003 à 2011. La proportion de métastases cérébrales de primitif prostatique était de 0,8 % (soit 2 sur 241 cas) entre 1994 et 2002 et de 2,8 % (soit 7 sur 249) entre 2003 et 2011 (17) . Une des hypothèses avancées pour expliquer cette différence est le début de l’utilisation du docétaxel en 2003 par cette équipe. Cela reste une étude rétrospective avec des biais majeurs. Mais on peut penser qu’avec une certaine “chronicisation” du cancer de la prostate grâce aux nouveaux traitements utilisés depuis quelques années, la prévalence des atteintes cérébrales augmente.

Place du cabazitaxel

Des données précliniques montrent que le cabazitaxel traverse mieux la barrière hématoméningée que le docétaxel (18) . Une publication reprenant 3 cas de patients traités par cabazitaxel et EIT concomitants montre, sur le plan de la tolérance, l’absence de toxicité de grade 3-4 et, sur le plan de l’efficacité, une réponse complète cérébrale chez 1 patient et une réponse par- tielle cérébrale chez les 2 autres. Le cabazitaxel peut être envisagé chez ces patients, mais son bénéfice nécessite d’être confirmé par d’autres études (19) .

Place des nouvelles hormonothérapies

L’enzalutamide traverse la barrière hématoméningée dans les études animales, avec un ratio liquide céphalo- rachidien/plasma de 27 % (20) . Mais l’étude de phase III a rapporté un taux de crises convulsives de 0,6 %.

Il n’est donc pas recommandé de le prescrire chez les patients ayant des facteurs de risque d’épilepsie, notamment une atteinte cérébrale connue (21) . Concernant l’acétate d’abiratérone, qui traverse la barrière hématoméningée de façon non négligeable et n’a pas de toxicité neurologique, comme le décrit le rapport initial de l’European Medicines Agency, aucune donnée d’efficacité n’est disponible, et les études de phase III excluaient les cas de métastases cérébrales (22) .

Conclusion

Les métastases cérébrales du cancer de la prostate sont rares, souvent uniques et surviennent fréquem- ment chez des patients atteints d’un CPm résistant à la castration. Leur prévalence est en augmentation.

Le mode de révélation le plus fréquent est le symp- tôme clinique. Le traitement de première intention par chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique est à envisager quand la maladie cérébrale est pauci- métastatique, et la maladie métastatique générale,

contrôlée . ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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