La prévalence des métastases cérébrales chez les patients porteurs d'un CBNPC est élevée, notamment chez les patients avec mutations oncogéniques (jusqu'à...

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8 Correspondances en Onco-Thoracique - Vol. I - n° 1 - avril-mai-juin 2020

R e v u e d e p r e s s e

Coordination : Pr Nicolas Girard (Paris)

Expression des TCR dans les CBNPC : une complexité spatiale liée à l’hétérogénéité mutationnelle tumorale Quelles options pour les récidives locales post- SBRT ? Immunothérapie et biomarqueurs : comment choisir ? Quelle place pour l’ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients avec progression cérébrale isolée ?

Expression des TCR dans les CBNPC : une complexité spatiale liée à l’hétéro

généité mutationnelle tumorale

Une nouvelle publication issue du projet TRACERx explorant l’expression et la répartition des TCR sur 72 CBNPC localisés et non traités apporte plusieurs informations. D’abord il est mis en évidence des différences entre le matériel tumoral et non tumoral avec la surreprésentation de certains TCR au niveau de la tumeur. Ensuite, l’expression des TCR n’est pas uniforme au niveau de la tumeur, certains TCR étant exprimés sur l’ensemble de la tumeur (dits ubiquitaires), là où d’autres ne sont exprimés que de manière plus localisée (“régionale”). De manière intéressante, la fréquence de mutation non synonyme est corrélée à l’expression de ces TCR tant pour les TCR ubiquitaires que pour les TCR localisés, prolongeant cette hétérogénéité au niveau mutationnel. Les auteurs ont ensuite montré que les lymphocytes infiltrant la tumeur exprimant les TCR ubiquitaires étaient phénotypiquement des lympho- cytes T (LT) tissu-résidents spécifiques de tumeurs mais dysfonctionnels. Enfin, ils mettent en évidence que ces LT exprimant des TCR ubiquitaires peuvent être retrouvés dans le sang circulant en préopératoire.

Commentaire. Ces résultats dévoilent la complexité spatiale et temporelle du répertoire TCR, mais ouvrent aussi la voie à une méthode non invasive pour identifier des TCR spécifiques de tumeurs avec en ligne de mire l’immunothérapie adoptive T. Reste cependant à pouvoir isoler facilement ces TCR ubiquitaires et à corriger le statut dysfonctionnel des LT les exprimant.

B. Duchemann (Bobigny)

• Joshi K et al. Spatial heterogeneity of the T cell receptor repertoire reflects the mutational landscape in lung cancer. Nat Med 2019;25(10):1549-59.

Quelles options pour les récidives locales postSBRT ?

Le traitement par SBRT est devenu une option pour les patients atteints d’un CBNPC localisé, essentiellement en cas de non-opérabilité. Malgré un taux de contrôle locorégional à 5 ans de l’ordre de 75 %, il existe de nombreux cas de récidive locale ou plus fréquemment locorégionale. Cette revue traite des différentes options de traitement alors disponibles. Il s’agit d’études rétrospectives de petits effectifs où les modalités de réalisation de la SBRT sont variables. La raison initiale du

choix de la SBRT versus la chirurgie n’est pas explicitée.

Les données apportées restent cependant intéressantes.

Concernant les récidives localisées, lorsqu’une chirurgie peut être proposée il ne semble pas exister de sur- mortalité précoce, même en zone irradiée. Concernant les reprises de SBRT, la principale limite semble être à la réirradiation des lésions proximales avec des décès toxiques par hémoptysie rapportés. En cas de récidive localement avancée (ou de progression ganglionnaire précoce), la radiothérapie externe conventionnelle paraît aussi réalisable, avec une efficacité acceptable de 75 % de survie à 1 an et une seule pneumonie radique fatale. Ne sont pas évoqués les traitements de radiologie interventionnelle.

Commentaire. Les auteurs insistent sur la nécessité d’un bilan préthérapeutique complet incluant une stadification attentive avec PET scan. En cas de récidive localement avancée, la radiothérapie externe conventionnelle paraît réalisable. En cas de récidive localisée, la discussion entre une chirurgie et une reprise de la SBRT devra se faire sur l’opérabilité et la localisation avec un risque à la ré- irradiation en cas de lésion proximale.

B. Duchemann (Bobigny)

• Kumar SS et al. Management of local recurrences and regional failure in early stage non-small cell lung cancer after stereotactic body radiation therapy. Transl Lung Cancer Res 2019;8 (Suppl 2):S213-21.

Immunothérapie et biomarqueurs : comment choisir ?

L’identification de biomarqueurs est la pierre angulaire du choix de traitement de 1

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ligne des patients porteurs d’un CBNPC avancé. Cependant, tous les biomarqueurs n’ont pas la même valeur en termes de prédiction de la réponse au traitement.

Les drivers oncogéniques sont des bio marqueurs binaires (présents ou absents) dont la présence est étroitement liée à l’oncogenèse et hautement prédictive de la réponse aux thérapies ciblées.

Cependant, la réponse aux anti-PD-1/PD-L1 n’est pas

guidée de façon aussi simple par l’expression d’un

biomarqueur binaire. Le rationnel repose sur la présence

de mutations non synonymes, induisant un changement

d’acide aminé et donc de protéine, les néoprotéines

ainsi formées devant être ensuite présentées au

système d’histocompatibilité pour activer le système

immunitaire, le tout dans un environnement pro-

inflammatoire. Il s’agit donc d’une cascade complexe,

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Revue de presse

(n = 99) et progression cérébrale et progression extracrânienne (cCNS) (n = 94). Les patients iCNS étaient plus jeunes, plus fréquemment réarrangés ALK que les autres patients et dans 70 % des cas, porteurs de méta- stases cérébrales dès le diagnostic. L’ADNtc était détecté chez 52 % d’entre eux, soit significativement moins que chez les patients avec progression extracérébrale et en quantité moins importante (1 versus 2,7 % (noCNS) et 9,4 % (cCNS) respectivement). Par rapport aux patients dont l’ADNtc était non détectable, la présence d’ADNtc était également associée à une progression extracérébrale ultérieure plus importante (32 versus 7 %, p = 0,026) et plus rapide. Aucune corrélation entre la charge tumorale intracérébrale et la détection d’ADNtc n’a été retrouvée. Des mutations de résistance n’étaient détectées que dans 6 % (iCNS) des cas contre 45 % (noCNS et cCNS).

Même si le nombre de patients iCNS évalués était faible, le LCS était plus souvent contributif.

Commentaire. Bien que moins rentable que chez les patients avec atteinte extracérébrale à progression, la biopsie liquide chez les patients avec progression cérébrale isolée est contributive pour 1 patient sur 2. Cependant, la détection des mécanismes de résistance reste faible, cela pouvant être lié à un manque de sensibilité mais également à une fréquence moins élevée des mutations de résistance pour des raisons pharmacocinétiques avec une moins bonne diffusion intracérébrale des traitements (surtout des ITK de 1

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génération, l’étude ayant été conduite entre 2016 et 2018).

Le LCS peut également se positionner comme une alternative chez ces patients.

A. Swalduz (Lyon)

1. Remon J et al. Brain metastases in oncogene-addicted non-small cell lung cancer patients : incidence and treatment. Front Oncol 2018;8:88.

2. De Mattos-Arruda L et al. Cerebrospinal fluid-derived circulating tumor DNA better represents the genomic alterations of brain tumors than plasma. Nat Comm 2015;6:8839.

3. Aldea M et al. Circulating tumor DNA analysis for patients with oncogene-addicted NSCLC with isolated central nervous system progression. J Thor Oncol 2019;15(3):383-91.

difficile à prendre en considération dans sa globalité à travers un seul biomarqueur. Deux stratégies se complètent :

✓ Premièrement, la recherche de bio- marqueurs permettant d’enrichir la population en patients répondeurs :

• PD-L1 est le biomarqueur utilisé en routine pour guider le traitement par anti-PD-1/PD-L1, dont le cut-off d’intérêt varie en fonction des drogues et des indications (≥ 1 %, ≥ 25 %, ≥ 50 %). Son expression sur les cellules tumorales n’est pas toujours le reflet d’un environnement immunocompétent (en réponse à la sécrétion d’IFNgamma par les lympho- cytes T), mais peut être intrinsèque (ex. : conséquence d’une addiction onco génique type ALK, MET, EGFR) sans caractère de prédiction de la réponse. De plus, son expression varie dans le temps et dans l’espace en fonction des traitements reçus.

Enfin, d’autres checkpoints immunitaires tels que IDO1, LAG3, TIM3, etc., peuvent être coexprimés, pouvant également affecter la réponse aux anti-PD-1/PD-L1 ;

• le TMB (tumor mutational burden) évalue par un séquençage de larges panels de gènes le nombre des mutations non synonymes par mégabases. Ainsi, un TMB élevé augmenterait la probabilité de réponse à l’immunothérapie.

Il s’agit d’un biomarqueur indépendant de PD-L1. La mesure du TMB en pratique et son impact sur la réponse à l’immunothérapie sont débattus ;

• d’autres biomarqueurs tels que des signatures de lymphocytes T activés ou encore la détermination à l’échelle individuelle de la probabilité que les néoantigènes soient présentés au système d’histocompatibilité sont également explorés.

✓ Deuxièmement, l’identification de biomarqueurs permettant d’exclure les patients non répondeurs :

• certaines addictions oncogéniques telles que les réarrangements d’ALK sont associées à l’absence de réponse à l’immunothérapie ;

• des comutations de KRAS et STK11 sont également associées à une probabilité de

réponse beaucoup plus faible.

B. Duchemann déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, MSD, Oxyvie, Pfizer et AstraZeneca.

Quelle place pour l’ADN tumoral circulant (ADNtc) chez les patients avec progression cérébrale isolée ?