Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 82
Prise en charge des métastases cérébrales des cancers de la vessie
Management of brain metastases from bladder cancer
M. Tardy 1 , R. Natale 2 , D. Borchiellini 1
1 Département d’oncologie
médicale, centre Antoine-Lacassagne, Nice.
2 Département
de radiothérapie, centre Antoine-Lacassagne, Nice.
L
a présence de métastases cérébrales est un facteur de mauvais pronostic, quel que soit le cancer primitif en cause et pose souvent des problèmes liés à la fois aux symptômes neurologiques et au contrôle global de la maladie métastatique. Les métastases cérébrales des cancers de la vessie sont rares et peuvent survenir dans des contextes cliniques variés. Leur prise en charge n’est donc pas codifiée.Épidémiologie
En Europe, en 2012, l’incidence des cancers de la vessie était estimée à plus de 150 000 cas, soit près de 2 % de la totalité des nouveaux cancers, dont 90 % étaient des carcinomes urothéliaux, dits à cellules transi- tionnelles (1) .
Au diagnostic, 8 à 10 % des patients présentent une atteinte ganglionnaire, et environ 5 %, une atteinte métastatique d’emblée (2) . On estime qu’au cours de leur prise en charge, environ 30 % des patients atteints d’un cancer de la vessie vont présenter des métastases (3) . Les sites métastatiques les plus fréquents sont ganglion- naires, notamment au niveau pelvien et lomboaortique,
puis osseux, pulmonaires et hépatiques. L’incidence des métastases cérébrales au moment du diagnostic est faible. Une étude rétrospective, réalisée entre 1998 et 2007, a recensé plus de 7 000 patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique d’emblée. Seuls 3 % présentaient des métastases cérébrales au diagnostic (3) . Ces chiffres sont similaires à ceux retrouvés dans d’autres séries plus anciennes, dans lesquelles 1 à 3 % des patients avaient des métastases cérébrales au moment du diagnostic (4, 5) . Parmi ces patients, les métastases cérébrales représentaient le seul site métastatique dans 40 % des cas. Pour les cas restants, elles étaient associées à des métastases plus souvent thoraciques ou osseuses qu’abdo minales ou ganglionnaires (6) .
Évolution de l’incidence des métastases cérébrales au cours du suivi de la maladie métastatique
Si l’incidence des métastases cérébrales au moment du diagnostic est faible, leur apparition au cours de l’évolution de la maladie semble avoir augmenté depuis l’introduction des protocoles de polychimiothérapie,
R ÉSUM É SUMMARY
Les métastases cérébrales sont un événement rare au cours de la prise en charge des patients atteints d’un cancer de la vessie. Cet événement peut apparaître dans divers contextes cliniques, mais il est plus fréquent depuis l’avènement des polychimiothérapies à base de cisplatine. Leur prise en charge, bien que non codifi ée, repose sur les mêmes modalités thérapeutiques que celle des autres cancers primitifs : chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, qui peuvent être associées. L’enjeu principal est de distinguer les patients pouvant bénéfi cier d’une prise en charge maximaliste (chirurgie d’exérèse ou radiothérapie en conditions stéréotaxiques) de ceux dont l’espérance de vie est courte, pour qui une irradiation encéphalique totale ou un traitement systémique sont plus adaptés.
Mots-clés : Cancer de la vessie – Carcinome urothélial – Métastases cérébrales.
Brain metastases are a rare event during the management of patients with bladder cancer. This event may appear in various clinical contexts but has been more frequent with the use of cisplatin-based chemotherapy regimen. Their mana- gement is not codifi ed, based on the same therapeutic tools than for other cancers: surgery, radiotherapy and chemo- therapy, which can be associated with each other. The main challenge is to distinguish the patients who can benefi t from aggressive treatment (surgery or stereotactic radio therapy) from those with a short life expectancy, for whom total brain irradiation or systemic treatment is more indicated.
Keywords: Bladder cancer – Urothelial carcinoma – Brain metastases.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 83 encéphalique, conduisant à un risque plus élevé de
développer des métastases cérébrales après une période d’évolution plus longue de la pathologie cancéreuse (7, 8) .
Diagnostic des métastases cérébrales
Actuellement, il n’est pas recommandé de réaliser une imagerie cérébrale lors du bilan d’extension initial pour une tumeur de la vessie invasive. Seule une imagerie thoracique est recommandée (1) . Ce sont donc des signes cliniques évocateurs qui permettent le plus souvent la découverte de métastases cérébrales.
Ceux-ci peuvent être divers : crises comitiales, déficit sensiti vomoteur, troubles du langage ou signes d’hyper- tension intracrânienne, par exemple.
Sur le scanner cérébral, les métastases des cancers de la vessie sont en général des images tissulaires prenant fortement le contraste, associées à un impor- tant œdème périlésionnel. Le centre est fréquemment nécrotique, mais peut également être kystique. En IRM, leur aspect est identique. L’apport principal de l’IRM par rapport au scanner reste la visualisation des lésions de petite taille. Une cartographie précise des métastases cérébrales peut avoir des conséquences majeures sur la prise en charge spécifique de ces lésions (9) . Les méta- stases du système nerveux central des cancers de la vessie sont multiples dans la grande majorité des cas, et plutôt situées au niveau cérébral que cérébelleux (8) .
Modalités de prise en charge
Dans la littérature, il n’y a que peu de données sur la prise en charge des métastases cérébrales des cancers de la vessie, vraisemblablement en raison de leur faible incidence et de la grande hétérogénéité des contextes cliniques dans lesquels elles surviennent. Il n’existe pas de recommandations précises. Cependant, plusieurs études rétrospectives ont été rapportées et peuvent orienter la stratégie thérapeutique.
Les modalités thérapeutiques sont identiques à celles utilisées pour les métastases cérébrales d’autres pri- mitifs : chirurgie, radiothérapie conventionnelle ou en conditions stéréotaxiques et traitement systémique, essentiellement représenté par la chimiothérapie.
la maladie métastatique et une amélioration de la survie. Quelques études rétrospectives ont rapporté les données cliniques de patients porteurs de méta- stases d’un cancer de la vessie traitées par chirurgie.
J. Lehmann et al. ont publié les résultats d’une étude portant sur 44 patients dont 40 présentaient une réci- dive, oligométastatique dans la majorité des cas, d’un carcinome urothélial initialement localisé et opéré, la chirurgie ayant été éventuellement encadrée par une chimiothérapie (10) . Le délai médian entre le diag- nostic initial et le diagnostic des métastases était de 15 mois. Le site de récidive métastatique opéré était ganglionnaire (30 cas, soit 68 %), pulmonaire (8 cas, 18 %), osseux (2 cas , 4,5 %) ou, pour un seul patient, cérébral (2,3 %). Dans 80 % des cas, l’exérèse chirurgi- cale était précédée ou suivie d’une chimiothérapie. La survie globale médiane à partir du diagnostic initial et de la résection des métastases était, respectivement, de 35 et 27 mois ; le taux de survie à 5 ans était de 28 %. Après un suivi de 8 mois, 17 patients n’ont pas présenté de progression à la suite de la procédure de métastasectomie. A.O. Siefker-Radtke et al. ont rapporté en 2004 l’expérience du MD Anderson Cancer Center menée chez 31 patients ayant bénéficié d’une méta- stasectomie visant la rémission complète (11) . Le site de récidive métastatique opéré était pulmonaire (24 cas, 77 %), ganglionnaire (4 cas, 13 %), cérébral (2 cas, 7 %) ou sous-cutané (1 cas, 3 %). Par rapport à la chirurgie, le temps médian jusqu’à progression était augmenté de 7 mois, et la survie médiane, de 23 mois. Ces résul- tats semblent particulièrement encourageants si l’on considère la médiane de survie globale habituelle dans le cancer de la vessie métastatique, classiquement infé- rieure à 15 mois chez les patients éligibles au cisplatine, et inférieure à 12 mois chez les autres.
Bien évidemment, cette stratégie chirurgicale de prise en charge des patients oligométastatiques, notamment au niveau cérébral, ne concerne qu’un faible nombre de patients. Il n’existe pas de critère précis pour les sélectionner. Les éléments les plus pertinents semblent être une maladie d’évolution lente, définie par un long intervalle libre entre la prise en charge initiale du cancer de la vessie localisé et l’apparition des métastases, une masse tumorale faible, un état général conservé per- mettant un traitement multimodal et les symptômes neurologiques liés aux lésions cérébrales. La mise en évidence de biomarqueurs pronostiques, notamment
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génétiques, représente un des enjeux majeurs dans ce contexte et pourrait permettre de proposer ce type de stratégie à des patients sélectionnés, alors même que le cancer de la vessie métastatique est considéré comme particulièrement agressif, évoluant rapidement vers une situation polymétastatique.
Radiothérapie
Les différentes méthodes de radiothérapie cérébrale
Deux méthodes de radiothérapie sont utilisées pour traiter les métastases cérébrales : l’irradiation focale en conditions stéréotaxiques et l’irradiation cérébrale totale, ou encéphale in toto (EIT). Les indications théo- riques de ces 2 techniques sont différentes, puisque l’EIT est privilégié pour les atteintes cérébrales multiples, alors que l’irradiation en conditions stéréotaxiques est préférée pour les atteintes cérébrales limitées.
• Irradiation encéphalique totale
Concernant les métastases d’origine urothéliale, la dose prescrite pour les EIT est généralement de 30 Gy en 10 fractions, ce qui est également le standard pour la prise en charge de métastases cérébrales d’autres origines. La médiane de survie globale après un EIT est en général courte : 4 à 5 mois (12) , voire 2 mois dans certaines études (8) . Dans une étude rétrospective, D. Rades et al. se sont intéressés à plusieurs schémas d’EIT : le schéma classique de 30 Gy en 10 fractions ou 40 Gy en 20 fractions (21 sujets) et un schéma hypo- fractionné de 20 Gy en 5 fractions (12 sujets) [12] . Le taux de contrôle local à 6 mois était significativement meilleur dans le groupe radiothérapie hypofractionnée (80 versus 27 % ; p = 0,035). La même tendance était observée pour le taux de survie globale à 6 mois, mais de façon non significative (42 versus 24 % ; p = 0,31). Les schémas de radiothérapie cérébrale plus hypo fractionnés que le schéma classique 30 Gy en 10 fractions sont peu utilisés en raison des toxicités, notamment neuro cognitives, plus importantes, qui apparaissent cependant tardivement, environ 1 an après l’irradiation. Cette surtoxicité serait donc moins pro- blématique dans le cas particulier des patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique, compte tenu de la courte médiane de survie habituellement observée.
• Radiothérapie stéréotaxique
La dose prescrite pour la radiothérapie en conditions stéréotaxiques est moins homogène, car elle dépend de la taille des lésions (leur diamètre est habituelle- ment inférieur à 40 mm), de leur nombre, et donc du
volume lésionnel total, de leur localisation ainsi que de la présence à proximité d’organes à risque. Dans ces cas, la dose peut être fractionnée pour éviter des toxicités trop importantes. La règle reste cependant de délivrer une dose dite ablative, avec l’objectif de stériliser la lésion, dont la dose biologique équivalente doit être de 40 à 60 Gy minimum. Une des principales limites de l’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique, outre la taille et le nombre des métastases, est le délai d’accès à ces techniques, qui est en général plus long que pour la radiothérapie conventionnelle et souvent peu compatible avec l’évolution naturelle rapide des métastases cérébrales des cancers de la vessie. Peu d’études ont comparé l’irradiation cérébrale totale et l’irradiation stéréotaxique dans ce contexte. Ces 2 stratégies concernent en général des populations de patients différentes et sont donc peu comparables.
J.Y. Menendez et al. ont décrit l’évolution de 36 patients traités par gamma knife pour une atteinte oligométa- statique cérébrale, dont 4 étaient atteints d’un cancer de la vessie (13) . Sur les 2 patients suivis au décours du traitement par gamma knife, la médiane de survie était décevante : 2,5 mois, malgré le recours complémentaire à une irradiation de type EIT et à une chimiothérapie.
La figure montre un exemple de traitement par radio- thérapie stéréotaxique de métastases cérébrales d’un carcinome urothélial des voies excrétrices, ainsi que l’évolution du patient.
• Stratégies multimodales
Des études rétrospectives montrent des résultats discordants sur l’intérêt de réaliser une radiothérapie stéréotaxique sur le lit opératoire après une chirurgie cérébrale première, comme cela est réalisé pour d’autres histologies tumorales (glioblastome, cancer du poumon non à petites cellules, etc.). E. Fokas et al. ont rapporté une amélioration du contrôle local avec une stratégie associant chirurgie et EIT (13 sujets) par rapport à une radiothérapie seule (EIT ou radiothérapie stéréotaxique ; 49 sujets), sans modification significative de la survie globale (14) . Dans une autre étude rétrospective, la survie semblait meilleure lorsque les patients étaient traités par chirurgie puis radiothérapie que par un trai- tement chirurgical ou un EIT seul (8) . Aucune étude prospective randomisée n’a été réalisée pour comparer ces différentes stratégies.
Chimiothérapie
Pour différentes raisons, la chimiothérapie semble peu efficace sur les métastases cérébrales des cancers de la vessie. En effet, le passage de la barrière hémato- encéphalique reste imparfait avec la majorité des
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 85 molécules de chimiothérapie. De plus, les molécules
de chimiothérapie les plus à même de traverser cette barrière, comme le témozolomide, ne sont pas utilisées dans le traitement des carcinomes urothéliaux (15) . Les métastases cérébrales surviennent généralement après une longue période de traitement, à un moment où la tumeur principale est devenue chimiorésistante.
Toutes ces raisons incitent à ne pas utiliser la chimio- thérapie seule pour contrôler les métastases cérébrales des cancers de la vessie. Les traitements cytotoxiques restent cependant l’alternative de choix pour les patients polymétastatiques, et permet le contrôle de la maladie extracérébrale. Ils sont alors utilisés en association avec d’autres traitements locaux au niveau cérébral, tels que la chirurgie ou la radiothérapie.
Nouvelles thérapeutiques
Depuis quelques années, de nouvelles molécules ont été développées pour le traitement des tumeurs solides. Le domaine de l’immuno-oncologie et les inhi- biteurs des points de contrôle immunitaires sont par- ticulièrement prometteurs dans le cancer de la vessie.
En 2016, une étude de phase II a montré l’efficacité de l’atézolizumab, un anticorps anti-PD-L1, dans le traite- ment des cancers de la vessie en deuxième ligne, avec un taux de réponse de 15 %, et atteignant 26 % pour les patients surexprimant fortement PD-L1 (16) . D’autres molécules (durvalumab, nivolumab, pembrolizumab)
sont également testées. Les patients porteurs de métastases cérébrales étaient cependant systémati- quement exclus de ces études, et nous ne disposons actuellement d’aucune donnée décrivant l’évolution des métastases cérébrales des cancers de la vessie sous immuno thérapie. Néanmoins, les données mon- trant qu’il n’y a pas de contre- indication ni de toxicité inhabituelle de l’irradiation cérébrale au cours d’un traitement par anti-PD-1 ou PD-L1 chez des patients traités pour un cancer du poumon ou un mélanome s’accumulent (17) . Par ailleurs, il semble que l’utilisation des corticostéroïdes à dose faible ou modérée, généra- lement nécessaire à la prise en charge de métastases cérébrales, soit possible, sans perte d’efficacité au cours de traitements par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (18) .
Bien que la découverte de métastases cérébrales, a fortiori non précédemment traitées localement, incite à la plus grande prudence, seule une utilisation plus large, hors essai thérapeutique, des molécules d’immuno- oncologie pour des patients atteints d’un cancer de la vessie avec métastases cérébrales nous permettra d’obtenir des données fiables concernant la sécurité et l’efficacité.
Conclusion
Les métastases cérébrales des cancers urothéliaux sont rares, et aucune étude ne permet à l’heure actuelle Figure. Exemple d’une irradiation cérébrale stéréotaxique pour la prise en charge de 3 lésions cérébrales d’un carcinome de la vessie.
Patient, âgé de 46 ans, atteint d’un carcinome urothélial des voies excrétrices d’emblée métastatique traité par MVAC, puis carboplatine + gemcitabine. Deux mois après la fi n de la chimiothérapie, apparition de symptômes d’hypertension intracrânienne (HTIC). L’IRM montre 3 lésions cérébrales secondaires : 2 parenchymateuses et 1 cérébelleuse (A et B).
Une irradiation stéréotaxique a été réalisée sur ces 3 lésions délivrant 20 Gy en 1 fraction sur chaque lésion, avec une très bonne tolérance. Un scanner cérébral avec injection, réalisé 1 mois après la fi n de la radiothérapie, montre un contrôle local satisfaisant, la taille des 3 lésions étant stable, et aucune nouvelle lésion n’étant apparue (C et D).
Le patient décède cependant 1 mois plus tard, des suites de l’évolution métastatique extracérébrale.
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de définir des recommandations précises pour leur prise en charge. Pour la majorité des patients, les métastases cérébrales surviennent dans un contexte polymétastatique, après une longue évolution de la maladie. L’objectif principal reste alors le contrôle des symptômes cérébraux. Dans ce contexte, le recours à la radiothérapie de type EIT semble le plus adapté.
Cependant, pour une minorité de patients sélec- tionnés, les métastases cérébrales surviennent dans un contexte différent : métastase cérébrale unique ou
situation oligo métastatique, au moment du diagnostic ou plus tard au cours de la prise en charge. Pour ces patients, des stratégies plus agressives peuvent être envi sagées, associant notamment une exérèse chirurgi- cale et une radiothérapie stéréotaxique. L’identification de ces patients est toutefois difficile et mérite d’être guidée par des critères plus objectifs. Enfin, l’utilisation plus large des molécules d’immunothérapie dans les carcinomes urothéliaux pourrait modifier ces stratégies
thérapeutiques à l’avenir. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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