Radiothérapie et métastases cérébrales

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Radiothérapie et métastases cérébrales

Agnès Tallet Pierre Fau Institut Paoli Calmettes

Département d’oncologie-radiothérapie 232, bvd Sainte-Marguerite

13273 Marseille France

<talleta@ipc.unicancer.fr>

Institut Paoli Calmettes Département de physique médicale

232, bvd Sainte-Marguerite 13273 Marseille

France

A

près avoir supplanté l’irradiation pan-cérébrale (WBRT) chez les patients atteints d’un nombre limité (1-4) de métastases cérébrales (MC), la radio- thérapie stéréotaxique (SRS) s’attaque aux MC multiples.

Forts de leurs résultats prometteurs de la SRS chez les patients atteints de moins de 10 MC[1], Yamamotoet al.

[2] présentent une étude de cas appariés argumentant en faveur d’une SRS seule chez les patients atteints de plus de 10 MC, qui reste, en l’absence de niveau de preuve sufﬁsant, une option non démontrée comme l’ont souligné Daisne et Zindler [3, 4]. Quoi qu’il en soit, la limite de trois MC pour envisager une SRS exclusive semble dépassée et les techniques d’irradiation stéréota- xique des MC deviennent multiples, ayant donné lieu à de

nombreuses comparaisons. Parallèlement, les résultats préliminaires de la WBRT avec protection hippocampique (HA-WBRT) ont été présentés dans une étude randomisée espagnole[5], ouvrant un nouvel avenir à la WBRT.

La SRS tente de s ’ imposer dans le traitement des MC multiples

Dans l’étude prospective observationnelle japonaise JLGK0901, Yamamoto et al. [1] comparaient la survie globale de patients atteints de deux à quatre MC à celle de patients atteints de cinq à 10 MC, traités par SRS exclusive, et ne trouvaient pas de différence entre ces

doi:10.1684/ito.2018.0125 Compterendudecongrès

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deux groupes en termes de survie médiane, survie globale, et toxicité, concluant à la non-infériorité de la SRS chez les patients atteints de cinq à 10 MC par rapport à ceux atteints de deux à quatre MC, et suggérant d’abandonner la WBRT (et sa possible toxicité) chez les patients atteints de cinq à 10 MC. L’objectif des auteurs a ensuite été d’étendre cette stratégie aux patients atteints de plus de 10 MC. Yamamoto a présenté, dans ce 37^e congrès de l’ESTRO, une étude de « cas appariés », comparant les résultats thérapeutiques d’une stratégie de SRS exclusive chez des patients atteints de deux à neuf MC ou de 10 MC ou plus (467 patients dans chaque groupe). La médiane de survie, les incidences cumulatives de décès neurologique, de détérioration neurologique, de récidive locale, de nouvelles procédures pour nouvelles lésions, et de complications liées à la SRS, n’étaient pas signiﬁcativement différents dans les deux groupes, amenant les auteurs à conclure que les patients atteints de 10 MC ou plus ne devaient pas être exclus de cette stratégie thérapeutique. La discussion qui a suivi a argumenté en faveur d’une SRS exclusive pour MC multiples sur les points suivants :

l’efﬁcacité potentielle des traitements systémiques ciblés actuels sur le contrôle des MC, pouvant rendre la WBRT caduque, d’autant que certaines de ces thérapies ciblées sont parfois additives à la radio- thérapie et pourraient augmenter, certes, le contrôle local (CL), mais aussi la toxicité ;

l’efﬁcacité de la SRS exclusive, l’allongement de la survie des patients atteints de cancer, nécessitant de considérer les effets toxiques et l’inﬂuence des traitements sur la qualité de vie. À ce titre, l’irradiation cérébrale focalisée épargne l’hippocampe et évite la perte de cheveux ;

l’absence de gain en survie de la WBRT adjuvante [6-9].

A contrario, en faveur d’une WBRT adjuvante, Daisne[3]a souligné que la WBRT apportait tout de même un avantage en termes de contrôle cérébral dans toutes les études randomisées[6-9], était un traitement moins coûteux, et que son mode de délivrance, par adjonction d’une protection hippocampique, pourrait en limiter la toxicité. La SRS exclusive expose au risque de radionécrose et expose à un risque élevé (> 50 %) de récidive intracérébrale en dehors des sites initialement atteints (DBR). Par ailleurs, bien que statistiquement significatif, le gain en cognition par omission de la WBRT est ténu, posant la question de sa signification clinique, et l’étude de phase II de HA-WBRT suggérait son bénéfice sur les fonctions cognitives, qui étaient maintenues chez les longs survivants (>6 mois), avec un taux de récidive dans la zone épargnée (hippocampe) de 8 %[10]. Deux essais de phase III sont en cours (NRGCC-001 et 003), tentant de préciser la place de la HA-WBRT. Si ces essais confirment l’efficacité de l’épargne hippocampique sur la préserva- tion des fonctions cognitives, de nouveaux essais rando- misés seront nécessaires pour comparer la SRS à la HA- WBRT avec surdosage des MC par SRS ou boost intégré.

Zindler[4] a mis en garde devant un changement trop rapide des pratiques, soulevant le fait que les études japonaises sont limitées par des biais de sélection, et ne répondent pas à la question de fond : la SRS apporte-t-elle un avantage clinique aux patients par rapport à la WBRT ? Zindler a rappelé que dans la plupart des recommandations pour le traitement des patients atteints de quatre MC ou plus, il est proposé une WBRT, un traitement systémique premier, ou des traitements de support.

Baumert [11] et Zindler [4] ont suggéré une approche multidisciplinaire, tenant compte des facteurs pronostiques du patient et des caractéristiques tumorales (nombre et taille des MC), mais aussi des caractéristiques molécu- laires et des traitements systémiques disponibles, ces derniers pouvant, en cas d’efficacité probable dans le contrôle des MC, éviter une WBRT, limitant l’irradiation à une SRS. Il s’agit d’adapter la stratégie thérapeutique au cas par cas, et d’offrir aux patients un traitement personnalisé. Zindler a rappelé que les analyses de Kaplan-Meier montrent que pratiquement tous les patients vont nécessiter une WBRT de rattrapage s’ils ont été initialement traités par SRS exclusive, le risque de DBR étant fonction du nombre de MC initiales. Ainsi, il est probable que les patients atteints de quatre MC ou plus bénéficient plus de la WBRT que les patients atteints de une à trois MC, bien qu’il puisse y avoir un sous-groupe de ces patients qui bénéficient plus de la SRS que de la WBRT, en particulier si des agents systémiques efficaces sur les MC sont disponibles. Ainsi, Zindler a plutôt proposé d’attendre les essais randomisés de phase III en cours, comme le NCT02353000, qui comparent la WBRT à la SRS chez les patients atteints de quatre à 10 MC, avant de se ruer, sans niveau de preuve suffisant, vers la SRS systématique pour les patients atteints de MC multiples.

Illustrant l’augmentation croissante de l’utilisation de la SRS cérébrale pour MC multiples, de nombreux auteurs ont présenté la faisabilité, les résultats et techniques utilisées dans ce contexte. Schiappacasse et al.[12]ont rapporté les résultats du traitement par SRS exclusive (Cyberknife, CK ou Gammaknife, GK) de 382 patients atteints de MC multiples (1-22, volume cible (PTV) médian de 2,1 cc) de primitifs variables. La survie globale à un an des patients atteints de une à neuf MC n’était pas signiﬁcativement différente (1 MC : 58,2 % ; 2-4 MC : 67,5 % ; 5-9 MC : 66,7 %) ; en revanche, les patients atteints de 10 MC ou plus avaient une survie globale à un an signiﬁcativement diminuée (35,9 % ; p= 0,0021). Le taux de CL était de 95 % ; les taux de DBR à un et deux ans étaient de 74,1 % et 88,3 %, respectivement. Seulement 1,3 % des patients ont nécessité une WBRT de rattrapage.

Le taux de complications était faible (moins de 3 %), laissant envisager cette stratégie thérapeutique pour des patients atteints de plus de trois MC. Fritzet al.[13]ont rapporté le traitement de 23 patients par SRS itérative (SRS, 18-20 Gy ou SRS hypofractionnée [HSRT], 65 Gy à l’isodose 80 %), dans le but de différer une WBRT. Le nombre médian de MC traitées par procédure était de un

Compterendudecongrès

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(1-13), avec un total de quatre MC (2-14) traitées par patient. Le temps médian entre deux procédures était de 4,5 mois et le temps médian jusqu’à apparition de nouvelles MC de trois mois. Le taux de CL était de 90 % quelle que soit la procédure. Une WBRT de rattrapage a été réalisée chez 20 % des patients. Le décès d’origine neurologique n’était pas dû à l’absence de WBRT. Avec un suivi médian de 12 mois, seuls trois patients ont présenté une toxicité aiguë de grade 3, et deux patients une toxicité tardive de grade 3. Les auteurs ont conclu que la stratégie de SRS itérative est valide chez des patients sélectionnés.

Pour les patients atteints de MC de cancers du poumon à petites cellules (CPC), Le Péchoux[14]a recommandé un dépistage par imagerie au bilan d’extension, sachant que l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet un taux de diagnostic positif de 24 % contre 10 % avec le scanner. Au cours de leur maladie, 50 % des patients développeront des métastases céré- brales, qui seront généralement multiples. Le traitement de référence reste la WBRT, bien que la SRS puisse être envisagée chez certains patients, mais pas en première intention. La chimiothérapie a une certaine activité intracérébrale (avec un taux de réponse de 22 à 33 %), mais un essai randomisé a montré que le taux de réponse avec association de chimiothérapie + WBRT est signiﬁca- tivement amélioré (57 % contre 22 % ;p<0,001), et le temps jusqu’à progression allongé, sans impact sur la survie globale.

Apport de l ’ épargne hippocampique lors d ’ une WBRT

Rodriguez de Dios[5]a présenté les résultats préliminaires de l’essai randomisé de phase III « PREMER », comparant une WBRT prophylactique avec (HA-PCI) ou sans (PCI) protection hippocampique chez les patients atteints de CPC, ayant pour objectif principal la préservation cognitive à trois mois. Trente patients ont été randomisés dans chaque bras de traitement. La cognition était évaluée par le test FCSRT (Free and Cued Selective reminding Test). Les patients recevaient 25 Gy en 10 fractions. Dans le bras de traitement HA-PCI, la dose à l’hippocampe était maintenue à 8,21,3 Gy, et la Dmax était de 10,32,3 Gy. La HA-WBRT permettait une préservation signiﬁcative des troubles de la mémoire à trois et à six mois (Delayed Free Recall: 3 % contre 27 % ; p = 0,01 ; RR = 8, IC95 % [1,06-60,08] et 4,8 % contre 48,1 % ;p= 0,001 ; RR = 10, IC95 % [1,4-71,23] à trois et six mois, dans les bras HA-PCI et PCI, respectivement ; Total Free Recall: 4,8 % contre 33,3 % ; p = 0,01 ; RR = 7, IC95 % [0,9-50,9]). Zanirato Rambaldi et al.

[15], dans une revue systématique de la littérature, incluant trois essais prospectifs et 165 patients, ont précisé l’absence de déclin cognitif quatre mois après HA-WBRT, soulignant l’intérêt de la protection hippocampique, requérant des investigations ultérieures. Kim et al.[16]ont analysé les modes de rechute et la survie de

37 patients avec MC multiples, traités par HA-WBRT (25 Gy) et boost intégré (35-55 Gy) en 10 fractions. Avec un suivi médian de 8,2 mois, le taux de récidive locale était de 18,4 %, et le taux de récidive à distance était de 21,6 % ; seul un patient a présenté une récidive hippocampique, suggérant que l’épargne hippocampique est réalisable chez les patients atteints de MC multiples.

Martinezet al.[17]et Zhuet al.[18], dans leurs études de faisabilité de l’HA-WBRT, utilisant une technique LINAC- IMRT ou de tomothérapie respectivement, ont montré que la contrainte de dose minimale au PTV (D98) n’était pas respectée, pour une dose moyenne à l’hippocampe

<15 Gy, même si Martinezet al.[17]ont jugé le plan de traitement acceptable. Cudic et al. [19] ont obtenu un respect de cette contrainte par technique deVolumetric Modulated ArcTherapy(VMAT) (trois arcs, dont un non- coplanaire), avec une dose moyenne à l’hippocampe de 13,1 Gy. Megiaset al.[20]et Bartelet al.[21]ont rapporté la variabilité de délinéation de l’hippocampe parmi une dizaine de radiothérapeutes, et son impact sur la dose délivrée à l’hippocampe lors d’une HA-PCI. L’étude rapportée par Megiaset al.[20]comparait les «dummy runs» de neuf radiothérapeutes du programme d’assurance qualité radiothérapie de l’essai UK-HIPPO ; l’éva- luation portait non seulement sur la conformité des contours par rapport à un «gold standard», mais aussi sur la variabilité du recalage d’image entre le scanner de simulation et l’IRM de fusion. L’étude rapportée par Bartel et al. [21] a porté sur les contours de sept radiothérapeutes, effectués directement sur un IRM en séquence T1 type neuro-navigation. Dans les deux cas, la référence utilisée pour la délinéation des hippocampes était celle duRadiation Therapy Oncology Group(RTOG).

Bartelet al.[21]ont montré une importante variabilité de délinéation inter-observateur (index de conformité géné- ralisé de 0,55 à 0,7), qui concernait particulièrement les limites postérieures et antéro-internes, et se traduisait par un non-respect des contraintes de dose maximale (D1 %), sans effet sur la dose moyenne. Les auteurs concluaient qu’un entraînement est nécessaire pour améliorer la qualité de la HA-WBRT. Megiaset al.[20]ont rapporté un index de conformité acceptable, validant le soutien apporté par les recommandations du RTOG limitant la variabilité inter-observateur et ont en revanche souligné l’importante variabilité de recalage des images, source principale de la variabilité dans la dose effectivement reçue par les hippocampes, amenant les auteurs à recommander d’inclure la vériﬁcation de la qualité du recalage dans l’assurance qualité de radiothérapie.

Kothari et al. [22] ont comparé, via le coefﬁcient de similarité (DSC), la délinéation manuelle de l’hippocampe à la délinéation par auto-segmentation, utilisant le systèmeBrainlab Elements, ainsi que les caractéristiques dosimétriques de plans de HA-WBRT par modulation d’intensité et faisceaux ﬁxes (IMRT) contre VMAT. La délinéation manuelle génère des volumes hippocampi- ques supérieurs, suggérant l’utilité d’une délinéation par auto-segmentation avec révision manuelle. Les plans de traitement en technique VMAT réduisaient modestement

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la dose aux hippocampes, mais permettaient un traitement plus rapide.

Techniques de SRS cérébrale

Autrefois dominée par le GK, la SRS cérébrale est actuellement proposée par de nombreux sites de radio- thérapie, utilisant des techniques variables, ayant posé plusieurs questions, et nécessitant de prendre en compte les différences entre les techniques au moment de la prescription de dose, de la déﬁnition des marges en fonction des contentions et de l’imagerie de contrôle/

repositionnement. Différents auteurs ont tenté de répondre à ces questions. Par ailleurs, Fonseca et al.

[23]ont souligné l’importance d’une imagerie récente lors du traitement de MC par SRS, un délai de un mois s’accompagnant d’un risque de modiﬁcation du volume et/ou du nombre de métastases de 37 %.

Comparaison des techniques de SRS

Palumboet al.[24]ont rapporté un essai randomisé de phase III comparant la toxicité (incidence de la radio- nécrose symptomatique) de deux modalités de SRS (GK versusLINAC) pour des patients atteints d’une à quatre MC,<3 cm de diamètre et/ou un volume tumoral total

<30 cm³. La dose prescrite était de 20 ou 24 Gy en fonction de la taille tumorale. En trois ans, 134 patients (essentiellement atteints de cancer du poumon non à petites cellules [CPNPC]) sur les 250 prévus ont été inclus, et 236 MC traitées. Vingt-trois patients (9,7 %) ont présenté une radionécrose symptomatique : grade III : trois patients, tous dans le bras « GK » ; grade II : 20 patients, huit dans le bras « GK », 12 dans le bras LINAC. Les médianes de survie sans récidive à distance, de survie sans progression et de survie globale étaient comparables dans les deux bras. L’analyse multivariée montrait que seul le volume des MC inﬂuençait le taux de radionécrose. Avec des taux de contrôle superposa- bles, le risque de radionécrose de grade III était plus important chez les patients traités par GK, et celui-ci survenait plus précocement. Il est intéressant de noter que le mode de prescription dans les traitements par GK rend probablement compte de cette différence (prescription sur l’isodose 50 % au GK contre 80 % sur LINAC). Feleﬂy et al. [25] ont comparé la SRS de MC unique, utilisant une technique VMAT (quatre arcs, Novalis TX) ou CK (nombre de faisceaux non précisé), sur la base des index de conformité et de gradient, ainsi que la dose au cerveau sain (V15 %). À couverture égale du PTV, les plans VMAT atteignaient une meilleure conformité de dose, des index de gradient supérieurs, et délivraient moins de faibles doses au cerveau sain, même avec modulation des faisceaux du CK par segments partiels. Par ailleurs, Park et al. [26] ont montré que lorsque le volume tumoral est>0,5 cm³, l’utilisation du collimateur multilame (MLC) « Incise » dans les traitements par CK, permet d’obtenir une

meilleure chute de dose périphérique et une meilleure conformité que les traitements par CK utilisant un collimateurfixe. Gasnieret al.[27] ont aussi comparé la qualité de plans traitement par SRS, de 14 patients avec MC multiples (médiane de six lésions), utilisant soit une planification par le TPS Element (Brainlab, algorithme de planification automatique, générant des plans de traitement pour LINAC [MLC 5 mm], couplé à une imagerie de repositionnement [IGRT] de type Exactrac, par technique mono-isocentrique et arcs conformationnels dynamiques [DCA] non-coplanaires), soit une planification par leTPS Multiplan(Accuray, générant des plans de traitement pour CK). Pour les lésions>6,6 cm, les plans de traitements générés pour le CK étaient plus conformationnels que ceux générés pour le LINAC, du fait d’un MLC de 5 mm et surtout de la limitation des angles de faisceaux avec le LINAC.A contrario, le temps de planification était extraordinairement réduit avec le TPS Element (quelques minutes au lieu de plusieurs heures), de même que la durée du traitement (40 minutes contre 1 heure 40 minutes).

SRS avec gradient de dose versus SRS avec dose homogène

Luciaet al.[28]ont évalué l’impact du gradient de dose lors de la délivrance de la SRS pour le traitement de MC, sur le CL, la survie sans récidive à distance, la survie globale et la survenue de radionécrose. Cent trente-quatre patients, ayant 2 MC ou moins (114 patients) ou trois à six MC (20 patients) de primitifs variables, ont été irradiés en technique VMAT-FFF (sans filtre), avec une dose homogène (7,7 Gy/trois fractions, 91 patients) ou avec un gradient de dose (11 Gy/trois fractions sur l’isodose, 43 patients). Le taux de CL était significativement amélioré par l’utilisation d’un gradient de dose (100 % contre 93 % ;p= 0,01). En analyse multivariée, la distribution de dose, l’âge et le nombre de MC impactaient sur le CL ; la taille et le nombre des MC sur le taux de récidive à distance ; le DS-GPA (Diagnostic- Specific Graded Prognostic Assessment), la taille et le nombre des MC sur la survie globale ; et la taille et le nombre supérieur ou égal à trois des MC augmentaient le risque de radionécrose.

SRS pour les MC de gros volume

Ivanovet al.[29]ont évalué la possibilité d’utiliser une HSRT chez les patients atteints de MC de gros volume, avec une éventuelle combinaison de SRS et HSRT lorsque les patients présentaient des MC accessibles à une SRS et des MC de volume supérieur à celui admis pour une SRS.

Le nombre moyen de MC traitées par HSRT, en trois fractions, à la dose de 24 à 30 Gy (prescrits sur l’isodose 80 %) était de deux[1-6]. La médiane de suivi après HSRT était de neuf mois. Le taux de CL à 12 mois des MC traitées par HSRT était de 86 % ; 20 % des 356 patients ont présenté une radionécrose, survenant à une médiane de 7,6 mois. Il n’y avait pas de différence de survie médiane

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entre les patients recevant une HSRT seule et ceux recevant une combinaison de SRS et HSRT. Les auteurs ont conclu que l’utilisation d’une HSRT, en combinaison avec la SRS, chez les patients présentant une MC de gros volume et/ou située proche de structures critiques était une stratégie efﬁcace. Ciervideet al.[30]ont traité par HSRT (trois fractions, schémas de dose variables) des patients atteints de MC de primitifs variables, de plus de 3 cm ou situées dans des zones critiques, et ont obtenu un taux de contrôle à six mois de 96 %, avec un taux de radionécrose de 4 %, sans autre toxicité de grade supérieur à 2, concluant en sa faisabilité et bonne tolérance. Choet al.

[31]ont rétrospectivement comparé la SRS à la HSRT chez 100 patients atteints de MC de primitifs variables, de 2,5 à 3 cm. La SRS délivrait une dose médiane de 21 Gy [18- 23 Gy] en fraction unique par GK ; la HSRT délivrait une dose médiane de 35 Gy [27-41 Gy] en cinq fractions par CK.

La HSRT a permis un CL et une tolérance signiﬁcativement supérieurs : taux de CL à un an, 66,6 % contre 92,4 %, p = 0,035 ; taux de radionécrose, 29,9 % contre 5,3 %, p= 0,004, pour la SRS et la HSRT, respectivement. Les taux de survie sans maladie et de survie globale n’étaient pas signiﬁcativement différents.

MC multiples : mono- ou multi-isocentres ?

Ruggieri et al. [32]ont présenté une technique de SRS mono-isocentrique, utilisant cinq arcs non-coplanaires, pour traitement de MC multiples (moyenne : 5 [2-21]), la comparant à l’approche VMAT multi-isocentres. La technique mono-isocentrique permet d’obtenir de meil- leurs index de conformité et de gradient, de minimiser la dose délivrée au cerveau sain, et de réduire signiﬁcati- vement le temps de traitement. Uto et al. [33] ont comparé une technique de SRS mono-isocentrique, utilisant soit un traitement VMAT classique (trois arcs non-coplanaires), soit un traitement VMAT avec arc ondulé réalisé grâce au système Vero (deux trajectoires ondulées non-coplanaires séquentielles), évaluée sur 20 patients atteints de deux MC. La technique VMAT avec arc ondulé améliorait la distribution de dose, mais ne diminuait pas les faibles doses dans le tissu sain, tout en améliorant modestement le temps d’irradiation. Garcia et al. [34]ont montré que le retrait d’une rotation de table (trois rotations au lieu de quatre) lors des traitements stéréotaxiques de une à trois cibles en technique VMAT, n’avait pas d’impact dosimétrique signiﬁcatif (distribution de dose, index d’homogénéité et de conformité) à condition d’adapter les arcs de traitement, permettant une réduction du temps de traitement de un tiers.

Contentions et mouvements de tables en SRS cérébrale

Lvovich et al. [35] (EP-2337) ont comparé, pour un traitement par HSRT, un masque de contention thermoplastique global et un masque de contention thermo-

plastique réduit avec empreinte dentaire, et n’ont pas observé de différence en qualité de repositionnement, l’utilisation de l’empreinte dentaire étant plus lourde pour les patients. Buitelaar-Galléet al.[36]ont comparé la contention avec masque thermoplastique (Brainlab) et système Exactrac avec la contention Qfix et table hexapode, n’observant pas de différence de précision significative. Stamet al.[37]ont analysé les mouvements intra-fraction pour 111 patients traités pour deux ou trois MC, par SRS-LINAC et masque hybride. Le vecteur de mouvement intra-fraction était inférieur ou égal à 1,5 mm dans 98 % des cas, sans corrélation avec la durée de la séance, donnant un argument pour définir les marges à considérer avec ce type d’immobilisation.

Granero-Cabaneroet al.[38]ont évalué les mouvements intra-fraction lors de 255 traitements de SRS/HSRT réalisés sur LINAC avec immobilisation par masque thermoplastique. Le temps de traitement moyen était de 7,6 minutes. Le mouvement intra-fraction moyen, évalué par images KV-KV enﬁn de traitement, était de 0,5 à 0,6 mm selon la direction, avec un maximum de 2 mm, ayant amené ces auteurs à adopter une marge de 2 mm autour du volume tumoral (GTV) pour déﬁnir le PTV.

Salkeld et al. [39] ont souligné l’importance d’un programme d’assurance qualité systématique dans la qualité des traitements de SRS, permettant d’améliorer considérablement les index de conformité et de gradient, en limitant la dose délivrée au cerveau sain.

Ef ﬁ cacité et toxicité de la SRS selon la dose

Moraes et al. [40] ont évalué les taux de CL et de radionécrose selon la dose délivrée par GK-SRS à 710 MC de 2 cm ou moins (15 Gy contre 20 Gy ou plus).

L’incidence des récidives locales était significativement supérieure pour les MC de plus de 1 cm, mais non significativement différente selon la dose. En revanche, le taux de radionécrose était significativement plus élevé pour une dose supérieure ou égale à 20 Gy (4,8 % contre 2,1 %), et pour les MC de plus de 1 cm (8,9 % contre 1,4 %).

Association de SRS

et traitements systémiques

Schiappacasse et al. [41] ont évalué la faisabilité et l’efﬁcacité d’une combinaison decheckpointsimmunitai- res (ICT) et de SRS pour 101 patients atteints de MC uniques ou multiples de CPNPC. Le traitement systémique était administré dans les six semaines autour de la SRS, administrée en fraction unique (21 Gy) ou en trois fractions (33 Gy), les patients pouvant recevoir une ou plusieurs procédures. Les patients recevant une ICT étaient comparés aux patients recevant une chimiothérapie. La survie globale et la survie sans récidive intracérébrale n’ont pas été pas prolongées par l’association de SRS et ICT compa- rativement à son association avec une chimiothérapie, suggérant pour les auteurs une absence de synergie entre

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ICT et SRS. En revanche, la toxicité était minime, avec seulement 3 % de toxicité de grade II et pas de toxicité de grade supérieur. Fanettiet al.[42]ont évalué la toxicité neurologique d’une SRS (21 Gy) délivrée concomitamment à une immunothérapie (15 patients) ou thérapie ciblée (anti-BRAF avec ou sans anti-MEK, 11 patients), chez 26 patients atteints de MC (58) de mélanome malin, et, avec un suivi médian de huit mois, et n’ont pas observé de toxicité neurologique sévère (deux céphalées de grade 1 et cinq radionécroses asymptomatiques avec immuno- thérapie ou thérapie ciblée).

Facteurs prédictifs

Une signature radiomique pour prédire la survenue de MC chez les patients atteints de CPC ?

Wen et al. [43] ont développé un modèle, ajoutant aux caractéristiques cliniques et pathologiques connues 21 caractéristiques radiomiques (caractéristiques radio- logiques corrélées à un risque, en l’occurrence), augmen- tant le pouvoir de prédiction de survenue de MC au diagnostic de CPC. Une validation interne et externe de ce modèle est en cours.

Pronostic des MC de mélanome en fonction de la réponse précoce à la SRS

Zubatkina et al. [44] ont rétrospectivement tenté de corréler la réponse radiologique précoce à la SRS de MC de mélanome au pronostic. Les auteurs ont établi un paramètre appelé le TDI (Tumor Dynamic Index), reﬂétant la régression tumorale après SRS. En analyse multivariée, les patients ayant une réponse lente (TDI25) avaient un meilleur pronostic : meilleure survie médiane (15,2 contre 6,3 mois), meilleur CL (94 % contre 89 %), et un temps médian jusqu’à récidive intracérébrale à distance plus tardif (8,6 mois contre 2,7 mois).

Score pronostique utilisant des facteurs extra-crâniens

Lewitzkiet al.[45]ont indépendamment validé, sur une série de 526 patients atteints de MC, le score clinique (EC- S), proposé par Niederet al.[46], et basé sur des facteurs extra-crâniens, incluant le taux d’albumine, le taux de LDH, et le nombre de sites extra-crâniens envahis. Ce score était capable de sélectionner les 8,3 % de patients ayant un très mauvais pronostic à court terme, avec une médiane de survie de 0,6 mois, et un risque de décès plus de six fois supérieur au groupe de meilleur pronostic.

En revanche, ce score ne permettait pas de différencier la survie des patients de meilleur pronostic, contrairement au DS-GPA. Chowdharyet al.[47]ont évalué le rapport neutrophiles/lymphocytes quant à son pouvoir prédictif de survie chez 189 patients atteints de MC et traités par SRS, et ont montré par analyse multivariée que ce rapport,

témoin de la réponse inﬂammatoire après SRS, était inversement corrélé à la survie globale. Fonsecaet al.[48]

suggèrent d’inclure le statut EGFR dans les scores pronostiques, dès lors que ce facteur apparaît avoir un rôle pronostique indépendant en analyse multivariée. Le statut EGFR est corrélé avec le risque de développer des métastases cérébrales d’une part, et avec un plus mauvais pronostic d’autre part[49].

Traitement de la maladie leptoméningée

Diehl et al. [50] ont rétrospectivement comparé la chimiothérapie intrathécale par méthotrexate (IT-MTX) à la WBRT pour le traitement d’une petite série de 20 patientes atteintes de maladie leptoméningée. Les auteurs n’ont pas observé d’avantage clair d’une théra- peutique par rapport à l’autre, les deux patientes ayant reçu une combinaison des deux traitements ayant la meilleure survie (5,5 mois).

Conclusion

La tendance est à l’augmentation des traitements de radiothérapie stéréotaxique, y compris dans le traitement des MC multiples, mais la WBRT reste d’actualité, d’autant que les premiers résultats de la HA-WBRT sont très prometteurs. La multiplicité des techniques de SRS requiert la mise en place d’une assurance qualité rigoureuse pour atteindre les meilleures performances de la technique utilisée, aucune n’ayant clairement montré sa supériorité. Les paramètres radiomiques font leur apparition dans la prédiction de la survie et du risque de survenue de MC.

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