Prise en charge des métastases cérébrales des tumeurs germinales

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 2 - avril-mai-juin 2017 88

d o s s i e r

Métastases cérébrales des tumeurs urologiques

R ÉSUM É Summary

Prise en charge des métastases

cérébrales des tumeurs germinales

Management of brain metastases of non-seminomatous germ cell tumor

A. Fléchon

1

Département d’oncologie médicale, centre Léon-Bérard, Lyon.

L es tumeurs germinales sont des tumeurs rares touchant les hommes jeunes entre 15 et 45 ans. Les tumeurs germinales non sémi- nomateuses (TGNS) sont observées chez 45 % des patients et les séminomateuses pures chez 55 %.

L’incidence est en constante augmentation depuis ces 30 dernières années. En France, en 2012, un peu plus de 2 300 hommes ont eu un diagnostic de tumeurs germinales (1) . La tumeur primitive est testiculaire dans 95 % des cas. La survie est bonne, même en phase métastatique, puisque plus de 90 % des patients guérissent.

Les métastases cérébrales des séminomes sont exceptionnelles, et l’article se focalisera sur les méta- stases cérébrales des TGNS, à l’exclusion des tumeurs germinales primitives intracrâniennes.

Caractéristiques de la population

Découverte initiale

Les métastases cérébrales peuvent être décou- vertes devant des symptômes neurologiques (déficit moteur, confusion, aphasie, crise d’épilepsie, troubles du comportement, syndrome d’hypertension intra- crânienne : céphalées, nausées, vomissements, etc.) ou de façon fortuite, lors du bilan d’une tumeur de mauvais pronostic.

Il est recommandé de réaliser systématiquement une imagerie cérébrale par IRM ou scanner si les patients présentent une TGNS avec atteinte méta- statique viscérale (foie, os, peau, etc.) en dehors des lésions pulmonaires et/ou des marqueurs très élevés : alphafœtoprotéine (AFP) supérieure à 10 000 ng/ml Les tumeurs germinales touchent les hommes jeunes et sont

curables dans plus de 80 % des cas, mais l’atteinte cérébrale grève le pronostic de ces malades et les fait classer dans le groupe de mauvais pronostic. Lorsqu’elles sont détectées lors du diagnostic initial, la maladie est le plus souvent multimétastatique, nécessitant une chimiothérapie de première intention. Ensuite, un traitement local spécifi que soit par chirurgie, soit par radiothérapie peut être discuté. La moitié des hommes sont guéris.

La découverte de lésions cérébrales peut être faite aussi lors d’une rechute, elle peut être isolée. Le traitement local doit être privilégié lorsque les lésions cérébrales sont isolées. L’atteinte multimétastatique nécessite une chimiothérapie de rattrapage.

Le pronostic est sombre avec seulement un quart des patients qui survivront.

Mots-clés : Métastases cérébrales – Tumeurs germinales non séminomateuses – Chimiothérapie – Radiothérapie – Exérèse neurochirurgicale.

Germ cell tumors occur in young men between 15 and 45 years old, they are cured in more than 80%. However, patients with brain metastases have a bad prognosis.

Patients with brain metastases at the diagnosis have frequently multiple metastases, and should be treated with chemotherapy. At the end of the treatment, neurosurgical resection or radiotherapy of the lesions should be proposed.

Half of the patients get cured in this setting.

At relapse local treatment is one of the options with solitary lesion; if not with several metastases it’s necessary to propose a salvage chemotherapy. Only a quarter of the patients in this case will survive.

Keywords: Cerebral metastases – Non-seminomatous germ cell tumors – Chemotherapy – Radiotherapy – Neurosurgical excision.

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Prise en charge des métastases cérébrales des tumeurs germinales

et/ ou hormone chorionique gonadotrope (hCG) supé- rieure à 50 000 UI et/ ou lactate déshydrogénase (LDH) supérieur à 10 fois la normale (2) .

Il est aussi fortement recommandé de réaliser une imagerie cérébrale si les patients ont de très nom- breuses lésions pulmonaires sans autres lésions vis- cérales, même si les marqueurs ne sont pas ceux dont la positivité est associée à un mauvais pronostic et doit conduire à modifier la thérapeutique (3) .

L’IRM est l’examen de choix pour la détection des métastases cérébrales. Elles sont sus- et sous-tento- rielles hémorragiques en cas de fort contingent de choriocarcinome et le plus souvent associées à un œdème (figure 1) . Les patients atteints d’une tumeur germinale de mauvais pronostic représentent 15 % de ceux ayant une TGNS métastatique, soit un peu plus de 150 malades par an en France, dont seuls 10 % ont une atteinte métastatique cérébrale au diagnostic. La métastase cérébrale est unique chez 30 % des patients ayant une évolution métastatique et seulement moins de 1 % ont comme seul site une atteinte cérébrale avec une lésion unique (situation quasi inexistante).

Les contingents tumoraux retrouvés au niveau cérébral correspondent le plus souvent à un choriocarcinome ou à un carcinome embryonnaire (4) . Plus de la moitié des patients ayant un taux d’hCG supérieur à 100 000 UI ont une atteinte cérébrale (5) .

En cas d’évolution multimétastatique, le traitement doit être débuté dans les meilleurs délais. Une hospi- talisation en réanimation peut être nécessaire en cas de lésions multiples ou hémorragiques pouvant faire craindre un choriocarcinoma syndroma à l’instaura- tion de la chimiothérapie (6) . Ce syndrome peut être responsable d’un coma par hémorragie des lésions tumorales intracrâniennes pouvant provoquer le décès.

Le protocole BEP (bléomycine + étoposide + cispla- tine) 4 cycles était le traitement de choix pour tous les patients jusqu’aux résultats du protocole GETUG 13, qui a étudié l’intérêt d’un traitement intensifié pour ceux ayant une mauvaise décroissance des marqueurs à J1 du deuxième cycle ; ce traitement intensifié a consisté en l’adjonction, aux deuxième et troisième cycles de BEP, du paclitaxel à J1 et de l’oxaliplatine à J10, suivis de 2 autres cycles associant cisplatine + bléomycine en continu et ifosfamide, soit au total 5 cycles (7) . Ce trai- tement dose-dense par rapport au traitement standard par 4 BEP ne modifie pas la survie globale (SG) dans le groupe de mauvaise décroissance, mais augmente la survie sans progression (SSP) à 3 ans de 48 à 59 % par rapport au BEP ( HR = 0,66 ; IC

: 0,44-1,00 ; p = 0,05).

La SG à 3 ans est de 65 % (IC

: 55-75) pour les patients traités dans le bras dose-dense et de 84 % pour ceux

du bras BEP bonne décroissance des marqueurs après une médiane de suivi de plus de 4 ans.

En cas de bonne décroissance des marqueurs, les patients reçoivent 4 cycles de BEP, et la SSP à 3 ans est de 70 % (IC

: 57-81).

Pour les patients ayant un mauvais pronostic, aucune autre étude n’a montré une amélioration de la survie ou de la SSP avec la réalisation de protocoles alternés (CISCA/ VB) [8-12] , d’une chimiothérapie intensive après 2 cycles de BEP (13), ou d’un traitement intensifié du protocole VIP (étoposide + ifosfamide + cisplatine) [14] . Place de la radiothérapie et de la chirurgie en combinaison avec la chimiothérapie

En cas de lésion unique cérébrale, il faudra privilégier une exérèse chirurgicale après la chimiothérapie ; elle sera mise en balance avec le risque fonctionnel neurologique de l’intervention.

Dans l’analyse rétrospective internationale, où plus de 200 données de patients ont été collectées, les résections neurochirurgicales (HR ajusté = 0,81 ; IC

: 0,46-1,39 ; p = 0,44) et la radiothérapie de l’encéphale total (HR ajusté = 0,77 ; IC

: 0,53-1,12 ; p = 0,17) n’influencent pas la survie en analyse multi- variée (5) .

Les nouvelles techniques de radiothérapie stéréo- taxique sont certainement à privilégier, car elles per- mettent d’éviter les conséquences cognitives à long terme d’une radiothérapie de l’encéphale total et d’augmenter la dose dans ces lésions tumorales qui ont une résistance à la radiothérapie.

Figure 1. Métastases sus-tentorielles associées à un œdème.

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Métastases cérébrales des tumeurs urologiques

En analyse univariée, la chimiothérapie intensive avec support de cellules souches n’augmente pas la SG (HR = 0,86 ; IC

: 0,46-1,59 ; p = 0,62).

La SG des patients ayant une atteinte cérébrale initiale est de 48 % à 3 ans (IC

: 42-55), et plus de la moitié d’entre eux auront une évolution intracérébrale.

En analyse multivariée, les facteurs pronostiques responsables d’une mauvaise survie sont de plus la présence d’une tumeur médiastinale primitive, de méta- stases hépatiques et/ ou osseuses et celle de plus de 2 lésions métastatiques cérébrales (figure 2) .

Ces 3 facteurs permettent de proposer un score défi- nissant 4 groupes de patients, avec une survie à 3 ans pour le groupe de score 0 (faible risque) de 71 % (16 % des patients), pour celui de score 1 (risque intermédiaire) de 54 % (51 % des patients), pour celui de score 2 (haut risque) de 30 % (29 % des malades) et pour celui de score 3 (très haut risque) de 0 % (4 % des patients). Il a été observé par ailleurs que plus le pronostic est mauvais moins les patients ont une intervention chirurgicale cérébrale.

Si le patient n’a pas présenté d’évolution dans les 2 ans, il est peu vraisemblable qu’il connaisse ensuite une évolution intracérébrale.

L’atteinte cérébrale est donc extrêmement rare, et ces patients doivent être traités dans des structures expertes, où il existe une collaboration multidisci plinaire de l’oncologue médical avec les radiothérapeutes et les neurochirurgiens. Une radiothérapie ou une chirurgie complémentaire ne doivent donc pas être proposées systématiquement, mais au cas par cas, selon le risque évolutif.

Rechute

Les métastases cérébrales peuvent être découvertes lors de la rechute, d’une part, de novo et, d’autre part, lors de l’apparition de nouvelles localisations chez un patient en ayant déjà eues au diagnostic ou lors de la progression de lésions connues (la moitié des patients sont dans cette situation). Cette évolution peut être isolée, sans qu’il y ait aucune autre localisation méta- statique, chez un tiers des patients, et unique dans 40 % des cas.

La plus grande série de patients en rechute d’une tumeur germinale au niveau cérébral provient aussi de l’analyse rétrospective internationale, dans laquelle 295 données de patients ont été collectées (5) . Lors de la rechute, les métastases cérébrales sont découvertes dans 70 % des cas en raison de symptômes, et seule- ment dans 50 % des cas lors du diagnostic.

Il est préférable de privilégier un traitement local, soit par chirurgie si celle-ci n’entraîne pas de séquelles neurologiques trop invalidantes, soit par radiothérapie, soit par une association des 2 pour les patients porteurs de lésions uniques ou peu nombreuses au niveau céré- bral et sans autre site métastatique.

En cas de sites métastatiques multiples, il faut privilé- gier la chimiothérapie, et le rôle de la chimiothérapie intensive doit être clarifié dans cette situation de rattra- page. Elle semble apporter un bénéfice en analyse multivariée.

Le pronostic des patients ayant une évolution cérébrale à la rechute est plus sombre, puisque seulement 27 % (IC

: 22-32) sont en vie à 3 ans ; la médiane de survie est de 8 mois (p = 0,001).

Pour les patients ayant une évolution cérébrale à la rechute, 3 facteurs pronostiques ont été individualisés dans l’analyse multivariée : une atteinte métastatique hépatique ou osseuse et un taux de marqueurs élevé (AFP > 100 ng/ ml et/ ou hCG > 5 000 UI/ l [HR = 2,11 ; IC

: 1,48-3,02]) dans l’analyse rétrospective internationale.

La SG à 3 ans est de 52 % pour les patients ayant un score 0 (faible risque) [22 % de la population], de 30 % pour les patients ayant un score 1 (risque inter- médiaire) [41 % de la population] et seulement de 7 % pour les patients de score 2 ou 3 (haut risque) [37 % des malades].

Le traitement de rattrapage repose pour les formes multimétastatiques sur une chimiothérapie par le protocole VeIP (vinblastine + ifosfamide + cisplatine), VIP (étoposide + ifosfamide + cisplatine) [15] ou TIP (paclitaxel + ifosfamide + cisplatine) [16] . Une chimio- thérapie intensive avec support de cellules souches doit être discutée et proposée dans le cadre d’un essai thérapeutique (17) .

Figure 2. Métastases du tronc cérébral.

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Prise en charge des métastases cérébrales des tumeurs germinales

Ces patients doivent être pris en charge dans des centres experts.

Conclusion

L’atteinte cérébrale des patients présentant une TGNS est rare et doit être recherchée de façon systématique pour les formes de mauvais pronostic, la moitié d’entre elles étant asymptomatiques. Lors du diagnostic, le patient présente le plus souvent une atteinte multi- métastatique nécessitant une chimiothérapie sans retard de prise en charge. Un traitement focal des

R é f é r e n c e s

1.

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A. Fléchon déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

lésions peut être discuté selon la réponse à l’issue du traitement. Malgré l’atteinte plurimétastatique, la moitié de ces patients guériront.

Le pronostic à la rechute est moins bon, puisque seulement un quart guériront. Les lésions uniques doivent être traitées soit par une chirurgie d’exérèse, soit par une radiothérapie stéréotaxique. En cas de sites multiples, il est recommandé de réaliser une chimiothérapie de rattrapage et de discuter une chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques.

Ces patients doivent être pris en charge dans des struc- tures expertes ayant une équipe multidisciplinaire. ■

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