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| La Lettre du Rhumatologue • N° 418 - janvier 2016ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Figure 1. Étude TARGET : réponse ACR à la 24e semaine.
Polyarthrite rhumatoïde : nouveaux traitements
Rheumatoid arthritis: new treatments
Daniel Wendling*
* Service de rhumatologie, CHU de Besançon.
Inhibition de l’IL-6 : le sarilumab
Le sarilumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6), de séquence humaine, ayant montré préalable- ment son efficacité dans la PR active en réponse inadéquate au méthotrexate (MTX), en associa- tion avec celui-ci. L’objectif de TARGET (Fleisch- mann R et al., abstr. 970), étude de phase III, était d’évaluer l’effica cité et la tolérance du sarilumab en association avec un traitement de fond conven- tionnel (csDMARD) chez des patients atteints de poly arthrite rhumatoïde (PR) active en réponse inadéquate à au moins 1 anti-TNF. Deux doses sous-cutanées ont été comparées à un placebo sur une période de 24 semaines chez 546 patients randomisés en 3 groupes recevant toutes les 2 semaines, associé à un csDMARD, du sarilumab 200 mg (184 sujets) ou 150 mg (181 sujets) ou un placebo (181 sujets). Le critère d’évaluation principal était la réponse ACR 20 à la 24e semaine et la varia-
tion du HAQ à la 12e semaine. L’âge moyen était de 53 ans ; l’ancienneté de la PR, de 12 ans ; le DAS28, de 6,2, et le HAQ, de 1,7 ; 23 % des patients avaient reçu plus de 1 anti-TNF. Le sarilumab, quelle que soit la dose, est supérieur au placebo pour la réponse ACR 20 (objectif primaire) et pour les réponses ACR 50 et 70 (figure 1).
Les variations du HAQ (cocritère primaire) et celles du score DAS (de même que les autres critères secondaires) sont significativement meilleures dans les groupes sarilumab.
Du point de vue de la tolérance, les effets indési- rables (EI) graves et les EI conduisant à l’arrêt du traitement étaient plus fréquents dans le groupe sarilumab 200 mg. Les neutropénies étaient les EI le plus souvent observés dans les groupes sarilumab, les infections sévères étaient rares et réparties dans les 3 groupes. Une élévation du choléstérol total et LDL a été notée dans les groupes sarilumab, de même qu’une augmentation de l’hémoglobine et de l’albumine.
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La Lettre du Rhumatologue • N° 418 - janvier 2016 |
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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Points forts
Figure 2. Étude RA-BEGIN : réponses ACR.
»
Le sarilumab (anti-IL-6R), en association avec les traitements de fond conventionnels, est efficace chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en réponse inadéquate à au moins 1 anti-TNF.
»
Le baricitinib (anti-JAK), seul ou associé au méthotrexate (MTX), est plus efficace que le MTX seul en première ligne de traitement ; l’association montre une progression radiographique moindre. Le baricitinib est efficace en cas de réponse inadéquate à un biomédicament préalable. Son efficacité clinique est supérieure à celle de l’adalimumab chez les patients en réponse inadéquate au MTX poursuivant le MTX.
Mots-clés
Polyarthrite rhumatoïde Traitement Sarilumab Baricitinib
Highlights
»Sarilumab (anti-IL6R) com- bined with MTX is efficacious in anti-TNF IR patients.
»Baricitinib (anti-JAK), alone or combined with MTX, is superior to MTX alone in first line of treatment; combination reduces radiographic progression.
Baricitinib is efficacious in case of bDMARD-IR. It shows superior efficacy to adalimumab upon signs and symptoms on background MTX in RA patients MTX-IR.
Keywords
Rheumatoid arthritis Treatment
Sarilumab Baricitinib En conclusion, le sarilumab en association avec
un csDMARD est efficace chez les patients ayant une PR en réponse inadéquate à au moins 1 anti-TNF.
Utilisation des inhibiteurs de JAK dans la PR
Le baricitinib en première ligne : l’étude RA-BEGIN
Le baricitinib est un inhibiteur de JAK 1 et JAK 2, administré par voie orale. L’étude de phase III RA- BEGIN (Fleischmann R et al., abstr. 1045) a évalué cette molécule en première ligne chez des patients atteints de PR active, FR ou ACPA+, et naïfs de csDMARD ou peu exposés à un csDMARD (≤ 3 doses de MTX). Il s’agit d’une étude randomisée d’une durée de 52 semaines comportant 3 bras :
➤ MTX/ semaine (210 sujets) ;
➤ baricitinib 4 mg/j (159 sujets) ;
➤ baricitinib 4 mg/ j + MTX/semaine (215 sujets).
L’objectif primaire était la non-infériorité (marge ≤ 12 %) de la réponse ACR 20 du baricitinib 4 mg comparativement à celle du MTX. L’âge moyen était de 50 ans, l’ancienneté médiane de la maladie de 0,2 an, le HAQ de 1,6 et le DAS28 VS de 6,6.
Les taux de réponses ACR démontrent une efficacité supérieure du baricitinib, seul ou en association, par rapport au MTX, sans différence entre la mono- thérapie et l’association avec le MTX (figure 2).
Il n’a pas été observé de différence du profil de tolé- rance.
Sur le plan structural, le baricitinib 4 mg, en mono- thérapie ou associé au MTX, est numériquement supérieur au MTX en monothérapie, mais seule la combinaison des 2 est significativement associée à une progression radiographique moins impor- tante : la variation du score total de Sharp modifié par Van der Heijde entre T0 et la 52e semaine s’élève à 1,02 pour le MTX, à 0,80 pour le baricitinib et à 0,40 pour le baricitinib + MTX (p < 0,01 pour le baricitinib + MTX versus MTX).
En conclusion, dans cette population, le baricitinib 4 mg, seul ou associé au MTX, est plus efficace que le MTX seul.
Le baricitinib après exposition à un biomédicament :
l’étude RA-BEACON
RA-BEACON (Genovese M et al., abstr. 1046), autre étude de phase III, a évalué l’effet du baricitinib en fonction d’une exposition préalable à un bio- médicament. Les patients devaient avoir été exposés à au moins 1 anti-TNF, mais pouvaient avoir reçu plusieurs biomédicaments successifs. De ce fait, il s’agissait de PR plus anciennes. Deux doses de baricitinib, 2 mg/ j (174 sujets) et 4 mg/ j (177 sujets), ont été comparées à un placebo (176 sujets) sur une période de 24 semaines. L’objectif primaire était le taux de réponse ACR 20 à la 12e semaine.
Le DMARD conventionnel était maintenu à dose stable. L’âge moyen était de 56 ans ; l’ancienneté de la maladie de 14 ans ; le HAQ, de 1,7, et le DAS 28, de 6,6. Parmi les patients, 85 % avaient reçu du MTX (16 mg/ sem.), et 38 %, un biomédicament (bDMARD) non anti-TNF.
Dans cette situation, le baricitinib montre une effica- cité supérieure à celle du placebo dans la population globale (figure 3A, p. 22) et dans les différentes sous-analyses, en fonction du nombre d’anti-TNF préalables ou des différents types de biomédica- ments non anti-TNF antérieur (figure 3B, p. 22).
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Figure 3. Étude RA-BEACON. A. Réponse ACR 20, ensemble de la population. B. Réponse ASAS 20 en fonction du bio médicament préalable.
Figure 4. Étude RA-BEAM : réponses ACR.
A B
Polyarthrite rhumatoïde : nouveaux traitements
Il n’a pas été observé d’augmentation du risque d’in- fection sévère sous baricitinib.
La variation des sous-populations lymphocytaires sous traitement a été étudiée (Emery P et al., abstr. 1047). La réponse à la 4e semaine est prédic- tive de la réponse à la 24e semaine (Kremer J et al., abstr. 1050).
Baricitinib (anti-JAK) versus adalimumab (anti-TNF) : l’étude RA-BEAM
Cette étude de phase III (Taylor PC et al., abstr. 2L) a inclus des PR actives érosives, en réponse insuf-
fisante au MTX, naïves de biomédicament, et a comparé le baricitinib 4 mg/j per os à un placebo et à l’adalimumab 40 mg tous les 15 jours durant les 24 premières semaines ; le MTX était maintenu à dose stable (15 mg/ sem. en moyenne) dans tous les groupes :
➤ placebo + MTX pendant 24 semaines, puis bari- citinib 4 mg/j + MTX (488 sujets) ;
➤ baricitinib 4 mg/j + MTX (487 sujets) ;
➤ adalimumab 40 mg/2 sem. + MTX (330 sujets).
La durée de l’étude était de 52 semaines. Le critère principal était la réponse ACR 20 du bari- citinib comparativement à celle du placebo à la 12e semaine.
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ACTUALITÉS À L’ACR 2015
Figure 5. Étude RA-BEAM : effet structural.
ACR 20 ACR 50 ACR 70
100 mg (n = 12) 200 mg (n = 15) 100%
90
30 40 60 50 8070
2010 0
Figure 6. Efficacité de l’antifractalkine : réponses ACR à la 12e semaine.
L’âge moyen des patients était de 53 ans ; l’ancien- neté de la PR, de 10 ans ; le HAQ, de 1,55, et le DAS28 VS, de 6,4 ; 88 % des patients étaient ACPA+.
Les résultats cliniques montrent la supériorité du baricitinib et de l’adalimumab sur le placebo, mais aussi la supériorité du baricitinib sur l’adalimumab concernant les pourcentages de réponses ACR (figure 4). Ces éléments se retrouvent également pour les scores CDAI et SDAI et les différentes caté- gories DAS (faible activité, rémission).
L’évaluation structurale à la 24e et à la 52e semaine montre une progression du score de Sharp (score total, pincement et érosion) modifié par Van der Heijde moins forte que dans le groupe placebo chez les patients sous baricitinib et sous adalimumab, sans différence significative entre ces 2 groupes pour ce paramètre structural (figure 5).
Le profil d’EI est identique sous baricitinib et sous adalimumab.
Dispose-t-on de nouvelles cibles thérapeutiques ?
E6011 : anticorps monoclonal anti-fractalkine
Les chimiokines sont impliquées dans de nombreuses phases de la physiopathologie de la PR. Les essais de traitements ciblant les chimiokines n’ont à ce jour pas fait la preuve d’une efficacité ou d’une tolé- rance intéressante. Parmi les différentes familles de chimio kines, une étude a ciblé la fractalkine, dont le récepteur est exprimé à la surface des mono- cytes/macrophages matures, des ostéoclastes, des lymphocytes cytotoxiques et des cellules dendri-
tiques. Cette chimiokine CX3C joue un rôle dans la chimiotaxie, l’adhésion cellulaire et l’accumulation des lymphocytes dans la synovite de PR (Tanaka Y et al., abstr. 13L).
Deux posologies (100 et 200 mg) de cet anticorps ont été administrées par voie sous-cutanée (7 injec- tions sur 10 semaines), dans le cadre de cette étude de phase I/ II ouverte incluant 27 patients atteints de PR active, en réponse insuffisante au MTX ou à un anti-TNF. Le traitement a globalement été bien toléré : aucun EI sévère n’a été observé.
Il faut garder à l’esprit les limites du faible nombre de patients et du recul restreint, mais le traitement paraît bien toléré. Bien qu’il s’agisse d’une étude de phase I/ II, sans groupe contrôle, les résultats préliminaires paraissent intéressants concernant l’efficacité clinique (figure 6). L’inhi bition de chimiokines pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique à évaluer. ■
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Amgen, BMS, Nordic, Pfizer, Roche, Chugai, Novartis, UCB.
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