Polyarthrite rhumatoïde : traitements

Actualités à l’ACR 2017

Tableau I. Résultats : incidence d’infections opportunistes sévères au cours de la première année de vie.

Exposition au

biomédicament PR exposée

(%) PR non exposée

(%) OR

(IC

) Non PR

(%) OR

(IC

)

Grossesse 4,0 2,6 1,56 (0,61-3,97) 2,1 1,91 (0,85-4,28)

3

trimestre 3,5 2,6 1,36 (0,47-3,96) 2,1 1,67 (0,65-4,34)

Polyarthrite rhumatoïde : traitements

Rheumatoid arthritis: treatments

Daniel Wendling*

* Service de rhumatologie, hôpital Jean-Minjoz, CHRU de Besançon, et université Bourgogne Franche-Comté, Besançon.

Impact des traitements biologiques sur le risque

d’infection chez les nourrissons

Cette étude porte sur le risque d’infection sévère opportuniste chez les nourrissons nés de mères atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR) et exposées à un biomédicament durant la gros- sesse (Chambers D, 1785). Il s’agit d’une étude de cohorte observationnelle prospective, menée aux États-Unis et au Canada, dans le cadre d’un pro- gramme “Mother To Baby” comprenant des contacts téléphoniques durant la grossesse, une évaluation du dossier médical obstétrical, et un suivi pédia- trique de l’enfant durant 1 an. Entre 2004 et 2016, 1 184 grossesses ont été colligées dans cette cohorte et réparties en 3 groupes : 252 patientes atteintes de PR sous biomédicament durant leur grossesse (dont 61 % ont eu leur dernière dose durant le troisième trimestre) ; 463 patientes atteintes de PR sans biomédicament durant leur grossesse et 469 femmes sans maladie chronique et sans bio- médicament durant leur grossesse (tableau I).

Les types d’infections sont : pneumopathie dans 40 % et sepsis dans 35 % des cas exposés à un biomédicament, 49 % et 16 %, respectivement, dans le groupe PR non exposée durant la gros- sesse. En cas d’exposition à une corticothérapie durant le troisième trimestre, l’ odds-ratio est de 7,13 (IC

: 0,90-56,47). Un facteur limitant de cette étude est l’absence d’information sur le type de bio- médicament durant la grossesse et sur la prise de csDMARD (conventional synthetic Disease-Modifying AntiRheumatic Drug) associée ainsi que sa prise en compte dans l’analyse.

Le baricitinib

Cet anti-JAK1/JAK2, disponible depuis peu en France, est d’actualité sous certains aspects.

Signification des neutropénies sous traitement

Les patients atteints de PR ont des taux absolus de neutrophiles supérieurs à ceux des sujets sains (1).

Le baricitinib réduit le taux de neutrophiles lors du traitement de patients atteints de PR et insuffisam- ment répondeurs au méthotrexate (MTX) [2].

L’objectif de ce travail est d’évaluer l’association entre les variations de taux de neutrophiles (entre S0 et S8), la réduction de l’inflammation (CRP ultra sensible) et la réponse clinique (faible activité de la maladie : CDAI ≤ 10 ou DAS28-hsCRP < 2,6 à S12) dans une analyse post hoc de l’étude RA-BEAM, étude de phase III, randomisée (placebo, baricitinib 4 mg/j, adalimumab) [McInnes I, 409].

La diminution des neutrophiles est associée à une réduction de l’inflammation et à une amélioration de la réponse clinique à S12 (figure 1, p. 18).

En conclusion, la diminution initiale du nombre de neutrophiles sous baricitinib pourrait être prédictive de la réponse clinique ultérieure.

Réduction de dose : RA-BEYOND, extensions des études de phase III

Les études de phase III ont démontré l’efficacité du

baricitinib dans différentes situations de PR, aux

Figure 1. Proportion de patients insuffisamment répondeurs au méthotrexate sous baricitinib 4 mg/j atteignant un état de faible activité de la maladie (CDAI ≤ 10 ou DAS hsCRP < 2,6 à S12) en fonction de la variation du taux de neutrophiles de S0 à S8.

43 42 43

33 31

25

17 13

0 10 20 30 40

≤ 15 ≤ 10 ≤ 5 ≥ 5 ≥ 10 ≥ 15 ≥ 20 ≥ 25 %

n = 47 438 425 58 45 36 30 23 n = 47 438 425 58 45 36 30 23

0 10 20 30 40 50

≤ 15 ≤ 10 ≤ 5 ≥ 5 ≥ 10 ≥ 15 ≥ 20 ≥ 25 % Diminution Augmentation

Variation du taux de neutrophiles de S0 à S8 Diminution Augmentation

Variation du taux de neutrophiles de S0 à S8

26 25 25

21 18

14 10 9

Pa tien ts a tt eignan t D AS28-hsCRP < 2,6

Pa tien ts a tt eignan t CD AI ≤ 10

50

Biosimilaires

Highlights

» Exposition to biodrug during pregnancy seems not to increase the risk of severe opportunistic infection in child.

» Reduced absolute neutro­

phile count induced by ini­

tiation of baricitinib may be associated with subsequent efficacy.

» In case of sustained control of disease activity with bar­

icitinib, daily dosage may be reduced.

» Among new kinases inhi­

bitors, upadacitinib seems promising.

Keywords

Rheumatoid arthritis Treatment

Biodrugs Kinases inhibitors Biosimilars

posologies de 2 et 4 mg/j, avec une efficacité plus rapide à la dose de 4 mg/j.

L’objectif de ce travail est d’évaluer l’effet de la réduction de dose de baricitinib chez les patients dont la maladie est contrôlée de façon prolongée avec la dose de 4 mg/j dans les extensions des études RA-BUILD, RA-BEAM, RA-BEACON concer- nant des patients insuffisamment répondeurs au DMARD et dans l’étude RA-BEGIN concer- nant des patients n’ayant jamais eu de DMARD (Takeuchi T, 1821).

Les critères d’inclusion dans cette étude RA-BEYOND étaient : patients sous baricitinib 4 mg/j depuis au moins 15 mois et maintien à 2 visites consécutives, espacées d’au moins 3 mois, d’un état de faible activité de la maladie défini par un score CDAI ≤ 10 (pour les études RA-BUILD, RA-BEAM, RA-BEACON), ou d’une rémission définie par un score CDAI ≤ 2,8 (pour l’étude RA-BEGIN).

La randomisation (n = 559) se fait en 2 bras : main- tien du baricitinib à la dose de 4 mg (n = 281) ou réduction à 2 mg (n = 278), avec possibilité de repasser à 4 mg (sauvetage) en cas de faible acti- vité ou de rémission non maintenue. Le suivi est de 48 semaines. Les caractéristiques de la population sont : un âge moyen de 54 ans, avec une ancienneté de la maladie de 9,5 ans ; 82 % sont ACPA+, le CDAI moyen à la randomisation est de 3,64.

Le maintien de l’efficacité après réduction de dose est un peu moins bon pour les patients insuffi- samment répondeurs aux DMARD, mais non pour les patients naïfs de DMARD. Il y a davantage de recours au sauvetage dans le groupe 2 mg/j : 10 % pour la dose de 4 mg/j ; 18 % pour celle de 2 mg/j.

Ce sauvetage permet de retrouver le niveau de réponse préalable dans la majorité des cas (à S24 après sauvetage : retour à un faible niveau d’activité de la maladie dans 73 % des cas, à la rémission dans 66 % des cas). Le profil de tolérance est identique dans les 2 groupes.

En conclusion, en cas de réponse maintenue, la réduction de dose de baricitinib peut être raison- nablement envisagée.

Nouveaux inhibiteurs de JAK

Le filgotinib, anti-JAK1

L’étude DARWIN 3 est une étude d’extension en ouvert

à 84 semaines des études de phase IIb DARWIN 1 et

2 évaluant le filgotinib associé ou non au MTX chez

les patients insuffisamment répondeurs au MTX,

avec pour objectif principal l’évaluation de la tolé-

rance et, secondairement, le maintien de l’efficacité

(Genovese M, 1909).

Actualités à l’ACR 2017

Tableau II. DARVIN 3 : tolérance globale du filgotinib sur la période de 84 semaines.

Événements indésirables Taux/100 patients-années

Événements indésirables graves 5,6

Infection grave 1,5

Décès 0,2

Zona 1,2

Néoplasie 0,5

Événement cardiovasculaire majeur 0,5

Thrombose veineuse, embolie pulmonaire 0,06

Anémie 1,9

En tout 739 patients ont été randomisés en 5 groupes : filgotinib 200 mg x 2/j + MTX (n = 251), filgotinib 100 mg x 2/j + MTX (n = 251), filgotinib 200 mg/j (n = 221), filgotinib 100 mg x 2/j (n = 1), filgotinib 100 mg/j (n = 15). L’âge est de 53 ans en moyenne, l’ancienneté de 8,5 ans, le DAS28-CRP à la randomisation de 6,1. À l’inclusion, 493 patients sur 739 sont sous MTX, à la dose moyenne de 17 mg/sem. Dans le même temps, un maintien de l’efficacité clinique (réponses ACR sur la durée d’évaluation) est observé (tableau II).

En conclusion, il n’y a pas de différence de tolérance entre les 2 doses de filgotinib en association au MTX, et l’efficacité à long terme est maintenue.

L’upadacitinib, inhibiteur JAK1 préférentiel

➤ L’étude de phase III SELECT-NEXT a inclus des adultes atteints de PR modérée à sévère et en réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD, avec une période randomisée de 12 semaines en double aveugle : upadacitinib 15 mg/j (n = 200), upada- citinib 30 mg/j (n = 200), placebo (n = 2 x 100) [Burmester G, 1904]. Les objectifs principaux étaient l’ACR 20 (Food and Drug Administration) et le DAS28-CRP < 3,2 (Agence européenne du médicament) à S12 (figures 2 et 3). L’âge moyen était de 55 ans, l’ancienneté de la maladie de 7,2 ans, ACPA+ : 75 %, bDMARD (biological Disease- Modifying AntiRheumatic Drug) préalable : 13 %. Les corticoïdes étaient associés au traitement dans 45 % cas, à la dose moyenne de 6 mg/j. Le MTX était administré seul ou en association dans 80 % des cas, à la dose moyenne de 16,8 mg/sem. Le DAS28-CRP à l’inclusion était de 5,7, le HAQ (Health Assessment Questionnaire) de 1,5. Il n’y a pas eu de décès ; des modifications hématologiques mineures ont été observées (majoritairement de grade 1 ou 2) [tableau III, p. 20].

➤ L’étude SELECT-BEYOND concerne des patients ayant une PR active, en réponse inadéquate à au moins 1 bDMARD (Genovese M, 10L). Quelque 400 patients sont randomisés en 2 doses, 15 et 30 mg/j d’upadacitinib ou placebo en double aveugle, avec une première évaluation à S12 (ACR 20 et DAS28-CRP ≤ 3,2), avec maintien du csDMARD. L’âge moyen est de 57 ans, l’ancienneté de la maladie de 13 ans ; 50 % des patients avaient été exposés à au moins 2 bDMARD. Le MTX était associé (à la dose moyenne de 17 mg/sem.) dans

Figure 2. Upadacitinib (UPA) dans SELECT-NEXT : objectifs principaux à S12.

ACR 20

Répondeurs (%)

Placebo (n = 221) UPA 15 mg (n = 221) UPA 30 mg (n = 219)

*** p < 0,001 36

0 20 40 60 80 100

DAS28-CRP ≤ 3,2

17

48 48

0 20 40 60 80 100

Répondeurs (%)

*** ***

*** ***

64 66

Figure 3. Upadacitinib (UPA) dans SELECT-NEXT : rémission clinique à S12.

DAS28-CRP < 2,6

*** p < 0,001

Placebo (n = 221) UPA 15 mg (n = 221) UPA 30 mg (n = 219)

CDAI ≤ 2,8 SDAI ≤ 3,3

Répondeurs (%)

0 10 20 30 40

0 10 20 30 40

0 10 20 30 40

Répondeurs (%)

Répondeurs (%)

*** 31

*** 28

10 *** 9

*** 12

3

*** 10

*** 12

3

de 5,8. Les résultats sont significatifs par rapport au groupe placebo. Des éléments de tolérance sont cependant à signaler dans cette population parti- culière, certains connus dans cette classe (zona), d’autres non rapportés jusque-là (embolie pulmo- naire : 1 cas dans le groupe 15 mg et 1 cas dans le groupe 30 mg). Les résultats observés à S24 en termes de tolérance dans le groupe 30 mg sont les suivants : infection sévère = 8,2/100 patients-années (p-a) ; zona = 8,2/100 p-a ; cancer = 2,3/100 p-a ; décès = 1,2/100 p-a (figure 4).

Nouvelle cible thérapeutique : la fractalkine

La fractalkine est une chimiokine particulière, membre de la famille des chimiokines CX3C, composée d’un domaine chimiokine, d’un domaine mucine et d’un domaine transmem branaire. Elle a 2 formes fonctionnelles, l’une liée à la membrane cellulaire (agissant comme une molécule d’adhésion), l’autre soluble (chimioattractant), et est exprimée par les cellules épithéliales activées, les fibroblastes.

Cette étude de phase I/ II a évalué un anticorps monoclonal anti-fractalkine (E6011) sur un ensemble de 33 PR actives, en réponse inadéquate au MTX et/ ou à 1 anti-TNF au maximum, avec 3 posologies : 100 mg, 200 mg, 400 mg aux semaines 0, 1, 2 puis toutes les 2 semaines, avec un suivi sur 52 semaines (Tanaka Y, 1907). La tolérance paraît correcte, aucune infection sévère n’a été rapportée, des effets indésirables graves ont été relevés dans 1 à 3 cas par groupe, le plus souvent non liés au traitement. Des taux sériques dépendant de la dose de biomédica- ment ont été observés. L’efficacité clinique (critère secondaire de l’étude) a été évaluée : 60 à 80 % en ACR 20 entre S12 et S52 (absence de groupe placebo).

Figure 4. Upadacitinib (UPA) dans SELECT-BEYOND à S12 : réponses ACR.

Réponse ACR 20/50/70 Réponse ACR 20 à 12 semaines

en fonction de l’échec aux bDMARD

Répondeurs (%)

28

12 7

65

34

12 56

36

23

0 20 40 60 80 100

ACR 20 ACR 50 ACR 70

***

***

*** p < 0,001

***

***

***

31

23

30

20 62

71

65 60 56

50 55 58

0 20 40 60 80 100

Répondeurs (%)

Échec 1 MOA et ≤ 2

bDMARD

Échec > 2 MOA et/ou > 3

bDMARD

n= 117 116 117 52 48 54 159 116 139 30 27 31 Inefficacité

pour ≥ 1 bDMARD

Inefficacité anti-IL-6 Placebo

UPA 15 mg UPA 30 mg

bDMARD : biological Disease-Modifying AntiRheumatic Drug ; MOA : mode d’action.

Tableau III. SELECT-NEXT : profil de tolérance de l’upadacitinib (UPA) sur la période de 12 semaines.

Événements, n (%) Placebo UPA 15 mg/j UPA 30 mg/j

Événements indésirables graves 5 (2,3) 9 (4,1) 6 (2,7)

Infections sévères 1 (0,5) 1 (0,5) 3 (1,4)

Zona 1 (0,5) 1 (0,5) 2 (0,9)

Thrombose veineuse/embolie pulmonaire 0/0 0/0 0/0

Événement cardiovasculaire majeur 0 0 1 (0,5)

Élévation des transaminases 5 (2,3) 4 (1,8) 6 (2,7)

Actualités à l’ACR 2017

1. Syed KM, Pinals RS. Leukocytosis in rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 1996;2(4):197-202.

2. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2017;376(7):652-62.

Références bibliographiques

Tableau IV. ASSIST-RT : données essentielles de tolérance du rituximab (RTX) à S24.

Switch

n/N (%) Maintien RTX

n/N (%) Différence

(%) IC

Réactions d’hypersensibilité 5/53 (9,4) 6/54 (11,1) –1,7 –20,6 ; 17,3 Réactions à la perfusion 6/53 (11,3) 10/54 (18,5) –7,2 –26,0 ; 11,4 Réactions anaphylactiques 0/53 (0) 1/54 (1,9) –1,9 –20,6 ; 16,9

ADAb (immunisation) 0/45 (0) 1/48 (2,1) –2,1 –22,3 ; 18,2

En conclusion, la tolérance correcte et la mise en évidence de signes d’efficacité justifient la poursuite du développement de ce biomédicament.

Biosimilaires

De nombreuses communications et posters ont été consacrés à ce thème, illustrant le dévelop- pement et la multiplication potentielle de ce type de biomédicaments. Cela peut être illustré par l’exemple d’un biosimilaire du rituximab.

ASSIST-RA

L’étude ASSIST-RA est une étude randomisée contrôlée dont l’objectif est d’établir l’équivalence entre GP2013, biosimilaire du rituximab (n = 133), et le rituximab de référence européen (n = 87) et américain (n = 92) en termes de pharmacocinétique et de pharmacodynamie, d’efficacité, de tolérance et d’immunogénicité (Smolen J, 2796). Le traitement consistait en 1 cycle de 2 fois 1 000 mg, l’évaluation étant effectuée entre S0 et S24. Les résultats sont dans les marges d’équivalence (20 %) : aire sous la courbe de la concentration en biomédicament, déplétion en lymphocytes B, DAS28-CRP, CDAI, SDAI. Le profil de tolérance est similaire, et il n’a pas été observé de différence significative de l’immuno-

génicité entre le biosimilaire et le biomédicament de référence. L’ensemble confirme la biosimilarité.

ASSIST-RT

L’étude ASSIST-RT est une étude randomisée, en double insu, contrôlée, de switch simple du ritu- ximab de référence vers GP2013. Son objectif prin- cipal est la tolérance (Cohen S, 2795). Ont été inclus dans cette étude des patients atteints de PR ayant eu au moins 1 cycle de traitement par rituximab au préalable et justifiant la poursuite de ce traitement (avec une dose stable de MTX). En tout 107 patients ont été randomisés, recevant soit le rituximab de référence (n = 54) soit le GP2013 (n = 53), avec évaluation à 12 et 24 semaines.

Les résultats montrent une tolérance identique dans le groupe biosimilaire et dans le groupe maintien du rituximab princeps (tableau IV). ■

L’auteur déclare avoir les liens d’intérêts suivants :

− intérêts financiers : aucun ;

− liens durables ou permanents : aucun :

− interventions ponctuelles : AbbVie, BMS, MSD, Pfizer, Roche Chugai, Amgen, Nordic Pharma, UCB, Sobi, Sanofi Aventis, Novartis, Janssen, Celgene, Hospira, Lilly, Sandoz :

− intérêts indirects : AbbVie,

Pfizer, Roche Chugai, MSD, UCB.