ACTUALITÉS À L’ACR 2016
Polyarthrite rhumatoïde : nouveaux traitements
biologiques
et petites molécules
Rheumatoid arthritis: new biologic treatments and small molecules
Daniel Wendling*
* Service de rhumatologie, CHRU de Besançon et université de Franche-Comté, Besançon.
Le switch d’un biomédicament original vers un biosimilaire
La question de l’efficacité et de la tolérance clinique et immunologique peut se poser en cas de passage d’un biomédicament original à un biosimilaire.
Diffé rentes études ont permis d’apporter des élé- ments de réponse.
Données du registre DANBIO
Au Danemark, pays de 5,5 millions d’habitants, les autorités sanitaires ont décidé d’utiliser le biomédi- cament le moins cher, et ont donc imposé le switch sans avis médical de l’infliximab original (Remicade®) vers son biosimilaire (Remsima®). Les patients traités par biomédicaments sont enregistrés dans le registre DANBIO (Glintborg B, 951). Il est donc possible d’ana- lyser les conséquences de ce switch grâce à ce registre national ; 802 patients, dont 403 atteints de poly- arthrite rhumatoïde (PR), sont concernés (en moyenne, Remicade® a été pris par les patients pendant 7,3 ans avant le passage au biosimilaire ; 76 % des patients n’avaient jamais reçu d’autre biomédicament).
La variation éventuelle de l’activité de la maladie a été appréciée en comparant l’activité 3 mois avant le switch, au moment du switch et 3 mois après, et en évaluant le pourcentage de poussées au cours des 3 mois précédant et des 3 mois suivant le switch.
Par ailleurs, le maintien thérapeutique et les causes d’arrêt du traitement dans l’année qui a suivi le switch ont été évalués. Le maintien au bout de 1 an de traitement par Remsima® ou Remicade® est simi- laire : respectivement 84 % (IC95 : 81-86) et 86 % (IC95 : 84-88) [p = 0,22]. Dans l’ensemble, on observe 16 % d’arrêts pour inefficacité ou effet indésirable.
Dans cette étude, le switch n’est pas associé à une moins bonne réponse thérapeutique.
Les données biologiques ont également été analysées (Glintborg B, 1997).
Chez 231 patients (dont 125 atteints de PR), des pré- lèvements étaient disponibles, permettant l’évalua- tion du taux sérique de biomédicament juste avant la perfusion et la recherche d’anticorps antibiomédica- ment (ADAb) en cas de taux sérique bas, au moment du switch et après 3 et 6 mois. Les patients ont été classés selon le taux sérique de biomédicament (l’infliximab, en l’occurrence) : 0-1 mg/ L (très faible), 1-3 mg/ L (faible), 3-5 mg/L(élevé), ≥ 5 mg/ L (très élevé) ; et en fonction des taux d’ADAb : ≤ 30 AU/ L (faible), > 30 AU/ L (intermédiaire ou élevé), non mesuré (taux sérique d’infliximab ≥ 5 mg/ L).
De façon un peu surprenante, les taux sériques d’infliximab et les ADAb sont identiques que le patient ait reçu ou non du MTX.
Globalement, il n’y a pas de modification des taux sériques ni d’augmentation de l’immunisation après le switch : la grande majorité des patients reste dans la même catégorie à 3 mois, et le taux d’ADAb au bout de 6 mois est le même qu’à l’inclusion.
Le switch n’a pas d’effet négatif sur la concentra- tion de biomédicament ni sur la présence d’ADAb après 3 et 6 mois.
Résultats de l’étude NOR-SWITCH Il s’agit d’une étude norvégienne de non-infériorité de phase IV, randomisée en double aveugle, qui a comparé, chez des patients en traitement stable, le passage au biosimilaire et le maintien de l’infliximab original sur une période de 1 an (Goll GL, 19L). Le critère principal était l’aggravation de la maladie.
» Le profil de tolérance des inhibiteurs de kinases se précise. Petites molécules
Quatre cent quatre-vingt-deux patients atteints de différentes affections infammatoires (spondylo- arthrites, MICI, psoriasis et 78 PR), ont été rando- misés. La durée moyenne du traitement antérieur par infliximab original était de 6,8 ans.
L’évaluation ne montre pas d’aggravation de la maladie (différence entre les 2 groupes non significa- tive, dans les marges de la non-infériorité), quel que soit le type de rhumatisme inflammatoire. Aucune différence d’immunogénicité ou de tolérance entre les 2 groupes n’est observée :
➤ l’immunogénicité des ADAb était de 10,8 % avec Remicade®, et de 12,5 % avec le biosimilaire ;
➤ le taux d’effets indésirables généraux était de 10 % avec Remicade®, et de 8,8 % avec le bio similaire.
Cette étude permet de conclure que le switch vers le biosimilaire n’est pas inférieur à la poursuite de l’infliximab original.
Anti-IL-6 ou anti-TNF en cas d’intolérance ou de réponse inadéquate au méthotrexate ?
L’arrivée de nouveaux anti-IL-6 donne du sens à cette question.
Sarilumab : étude MONARCH, phase III Cette étude a comparé le sarilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre les récepteurs de l’IL-6, à l’adalimumab en monothérapie, chez des patients atteints de PR active (DAS28 VS > 5,1), intolérants (45 %) ou en réponse inadéquate (54 %) au métho- trexate (MTX) [Burmester G, 3221]. Il s’agit d’une étude de supériorité en double aveugle. Les patients ont été randomisés entre adalimumab (40 mg/ 2 semaines) en monothérapie (185 sujets) et sarilumab (200 mg/ 2 semaines) en monothérapie (184 sujets).
L’objectif primaire était la variation du DAS28 VS à S24, et les objectifs secondaires étaient le taux de patients en rémission DAS28 VS et CDAI, les taux de répondeurs ACR 20, 50 et 70, les variations du HAQ, du SF-36, du FACIT et du CDAI.
La population concernée avait les caractéristiques suivantes au moment de la randomisation : âge moyen : 52 ans ; 85 % de femmes ; ACPA+ : 75 % ;
ancienneté de la maladie : 7,2 ans en moyenne ; 54 % des patients recevaient une corticothérapie générale associée ; DAS28 VS moyen : 6,8.
Le sarilumab est supérieur à l’adalimumab pour le critère principal et les différents critères secondaires (sauf la composante mentale du SF-36). Le pour- centage de patients en rémission ou en faible niveau d’activité (selon le DAS28 VS) est significativement plus élevé dans le groupe sarilumab que dans le groupe ada- limumab (figure 1, p. 22). L’efficacité sur les critères de réponse ACR est également significative.
Le profil des effets indésirables est similaire dans les 2 groupes, bien que les neutropénies (de grade 3) soient plus fréquentes dans le groupe sarilumab, sans lien avec les infections observées.
Dans cette population de patients atteints de PR en réponse inadéquate au MTX, le sarilumab en mono- thérapie est supérieur à l’adalimumab en mono- thérapie sur les signes et symptômes de la maladie.
Le sirukumab : un nouvel anticorps monoclonal anti-IL-6
L’étude SIRROUND-H a adopté un schéma voisin de la précédente, en comparant le sirukumab en mono- thérapie et l’adalimumab en monothérapie dans des cas de PR intolérantes ou en réponse inadéquate au MTX (Taylor P, 3222). Le critère principal était la varia- tion du DAS28 VS à S24, et le cocritère principal, la réponse ACR 50 à S24. Il s’agit d’une étude de supé- riorité face-face, en monothérapie (figure 2, p. 22).
Les critères secondaires étaient la rémission DAS28 VS à S24 et la réponse ACR 20 à S24. Les patients étaient âgés de 52 ans en moyenne ; l’ancienneté moyenne de la PR était de 4,2 ans, le DAS28 VS moyen, de 6,9, et la proportion d’ACPA+, de 76 % (figure 3, p. 22).
Un des 2 critères principaux est satisfait : la variation du DAS28 est significativement plus importante avec le sirukumab qu’avec l’adalimumab. Concernant le cocritère principal, la réponse ACR 50 à S24, il n’y a pas de différence significative entre les 2 groupes.
Parmi les critères secondaires, seule la rémission DAS28 VS atteint la significativité.
Le profil de tolérance est peu différent dans les 2 groupes ; les réactions locales au point d’injection et les leuconeutropénies sont plus fréquentes dans le groupe sirukumab.
Highlights
»Switching from original infliximab to its biosimilar does not modify efficacy nor safety.
»Results of IL-6 inhibitors versus adalimumab in mono- therapy have been presented.
»Sirukumab (anti-IL-6) is effective after several biodrugs.
»ABT-122 is an option for targeting simultaneously 2 cytokines.
»Safety profile of kinase inhibitors is getting better known.
Keywords
Rheumatoid arthritis Treatment
Biodrugs Small molecules
ACTUALITÉS À L’ACR 2016
Adalimumab
Adalimumab SarilumabSarilumab Variation DAS28 à S24 – 2,2 (1,4) – 3,4 (1,4)*
* p < 0,0001
Figure 1. Étude MONARCH : critère principal.
Figure 2. Étude SIRROUND-H : schéma.
Figure 3. Étude SIRROUND-H : variation du DAS28 VS à S24.
Polyarthrite rhumatoïde : nouveaux traitements biologiques et petites molécules
Figure 4. Étude SIRROUND-T : schéma.
Figure 5. Étude SIRROUND-T : réponses ACR à S16.
Cette étude montre l’effi cacité clinique du sirukumab pour ce profi l de patients, avec une supériorité sur l’adalimumab pour une partie des critères d’évalua- tion seulement.
Le sirukumab en cas d’échec d’un biomédicament :
étude SIRROUND-T
Cette étude a évalué l’efficacité du sirukumab, en 2 doses et rythmes d’administration, chez des patients atteints de PR en échec d’au moins 1 bio- médicament (au moins 1 pour ineffi cacité, au moins 2 pour intolérance) [Aletaha D, 3223] . Le critère prin- cipal était le pourcentage de répondeurs ACR 20 à S16 (fi gure 4) .
Les sujets étaient âgés en moyenne de 55 ans, l’ancien neté moyenne de la PR était de 12 ans ; la pro-
portion d’ACPA+ était de 80 %, le DAS28 CRP moyen, de 5,8 ; 27 % des patients avaient déjà reçu au moins 3 biomédicaments (y compris des non- anti-TNF), et 39 %, au moins 2 anti-TNF (fi gure 5) .
Le critère principal est atteint. L’effi cacité est également démontrée pour les différents critères secondaires. Le profi l de tolérance est celui d’un anti-IL-6, sans effet- dose, sauf pour les réactions locales à l’injection.
Le sirukumab est effi cace sur les symptômes de la PR, même lorsque au moins 2 biomédicaments ont échoué.
Cette étude a fait l’objet d’une analyse post hoc (Tanaka Y, 3224), concernant l’effi cacité et la tolérance en fonction du type et du nombre de bio médicaments.
Trente-neuf pour cent des patients avaient déjà reçu un biomédicament non anti-TNF, le tocilizumab.
Parmi eux, 34 ont reçu un placebo ; 29, du sirukumab 50 mg, et 40, du sirukumab 100 mg. Le taux de réponse ACR 20 à S16 dans ce groupe a été de 17,6 % pour le placebo, contre 50,0 % pour le sirukumab.
ACTUALITÉS À L’ACR 2016
Figure 6. ABT-122. Figure 7. ABT-122 et adalimumab : réponses ACR à S12 et S24.
Polyarthrite rhumatoïde : nouveaux traitements biologiques et petites molécules
L’effi cacité du sirukumab par rapport au placebo a été mise en évidence, indépendamment du nombre et du type de biomédicaments préalables, y compris le tocilizumab.
Ciblage simultané de 2 cytokines
L’ABT-122 DVD-Ig (Dual Variable Domain) cible le TNFα et l’ IL-17A (figure 6) . Cette étude rando- misée comprenait un groupe comparateur rece- vant de l’adalimumab. Elle a évalué 2 doses d’ABT-122, un anticorps monoclonal à double spécificité ( anti-TNF et anti-IL-17), dans une première phase randomisée (12 semaines), puis une phase d’extension en ouvert de 24 semaines (Genovese M, 3225).
L’étude portait sur des patients atteints de PR active traités par dose stable de MTX, naïfs de biomédi- cament ; 222 patients ont été randomisés, 158 ont été inclus dans la phase d’extension. L’ancienneté moyenne de la PR était de 8 ans, la proportion d’ACPA+, de 80 %, et la dose moyenne de MTX reçue, de 17 mg/ sem. ; enfi n, le DAS28 CRP moyen était de 5,9 au moment de la randomisation, et de 3,2 au début de l’extension.
Les taux de répondeurs ACR sont conformes à ce que l’on peut attendre d’un premier biomédicament dans la PR, sans différence majeure cependant entre le groupe adalimumab et les groupes ABT-122 à la fi n de la première phase ; la réponse s’est maintenue durant la période de suivi en ouvert de 24 semaines (fi gure 7) .
Sur le plan de la tolérance, il n’y a pas eu d’événe- ment remarquable au cours du suivi. La fréquence et le type des effets indésirables ont été identiques dans les groupes ABT-122 et adalimumab.
Le taux d’immunisation était, avec l’adalimumab, de 40 % ; avec l’ABT-122 60 mg, de 69 % ; avec l’ABT-122 120 mg/2 sem., de 20 %, et, avec l’ABT-122 120 mg/ sem., de 35 %.
Cette étude montre le maintien de l’efficacité de l’ABT-122 à 24 semaines, avec une tolérance correcte, et des taux sériques de biomédicament dépendants de la dose.
Tolérance des inhibiteurs de kinases
Les inhibiteurs de kinases représentent une classe thérapeutique en développement, faisant partie des petites molécules de traitement ciblé synthétiques, avec 2 molécules phares, le tofacitinib et le bari- citinib. Ces molécules ont montré leur effi cacité dans différents profi ls de PR. Se pose légitimement la question de leur tolérance, en particulier sur le plan infectieux et cardiovasculaire.
Le risque de zona sous baricitinib
L’incidence de l’infection par l’herpès zoster est plus élevée chez les patients atteints de PR que dans la population générale, du fait de la maladie elle-même et de ses traitements, en particulier la corticothérapie et les immunomodulateurs.
Figure 8. Registre Corrona : évaluation des événements au cours de la PR.
Les données poolées de toutes les études de phase I, II et III et de leurs extensions à la date de janvier 2016 ont été analysées (Winthrop K, 3027) . L’âge moyen des patients exposés est de 52 ans, l’ancienneté moyenne de la PR, de plus de 7 ans ; 75 % des sujets sont également traités par MTX, et 50 % sous corticothérapie. Sur la population de 3 492 patients, soit 5 141 patients- années, 170 cas ont été retenus, défi nissant une incidence de 3,3 pour 100 patients- années, plus élevée sous baricitinib que dans les groupes placebo. L’infection est de gravité faible ou modérée dans 95 % des cas. Neuf cas compliqués et 2 cas récidivants sont signalés, ainsi que 8 cas de dou- leurs post- zostériennes. Il n’a pas été observé d’aug- mentation de l’incidence avec l’exposition prolongée au médicament. La fréquence de cette infection est plus élevée chez les patients traités au Japon et en Asie. Les facteurs associés sont en cours d’analyse.
Le profi l de tolérance du tofacitinib
◆ Données du registre Corrona
Le registre Corrona (États-Unis) offre la possi bilité d’évaluer certains événements au cours de la PR exposée à différents traitements (Kavanaugh A, 2595) . Il comprend 43 000 cas de PR, soit 145 500 patients-années, pour une durée moyenne de suivi de 4,1 ans, compa rable dans les différents groupes de traitement (tofacitinib : 904 patients- années ; bDMARD (biological Disease-Modifying Anti Rheumatic Drug) : 4 895 ; csDMARD (conven- tional synthetic ~ : 1 204) [fi gure 8] .
Dans ce registre, le taux d’infections sévères, d’évé- nements cardiovasculaires et de cancers est similaire avec le tofacitinib, les bDMARD et les csDMARD (après ajustement sur l’âge et le sexe).
Tableau. Événements cardiovasculaires majeurs : analyse multivariée des facteurs de risque.
Facteur HR IC95 p
Âge (par 10 ans) 1,869 1,381-2,527 < 0,0001 Antécédent d’HTA
(oui/non) 1,978 1,116-3,506 0,0195
Cholestérol total/HDL 1,412 1,141-1,749 0,0015
L’auteur déclare les liens d’intérêts suivants : – intérêts fi nanciers : aucun ; – liens durables ou permanents : aucun ;
– interventions ponctuelles : AbbVie, BMS, MSD, Pfi zer, Roche Chugai, Amgen, Nordic Pharma, UCB, Sobi, Sanofi Aventis, Novartis, Janssen, Sandoz, Hospira ;
– intérêts indirects : AbbVie, Pfi zer, Roche Chugai, MSD, UCB.
◆ Événements cardiovasculaires majeurs et tofacitinib
La PR est associée à une augmentation du risque d’événement cardiovasculaire majeur (MACE) en rapport avec le syndrome infl ammatoire. La question de la responsabilité des traitements a également été soulevée.
L’objectif de l’étude (Charles-Schoeman C, 3024) est l’évaluation des facteurs de risque de MACE au cours de la PR dans le programme de développe- ment du tofacitinib (études de phase III et exten- sions). Sur une population de 4 076 patients, soit 10 873 patients-années, 52 patients avec 1 MACE : 12 décès de cause cardiovasculaire, 19 infarctus du myocarde, 21 AVC, soit une incidence globale de 0,4 pour 100 patients- années. L’évaluation des facteurs de risque associés en analyse univariée puis multi- variée révèle que les facteurs associés aux MACE sous tofacitinib correspondent aux facteurs de risque classiques dans la population générale et dans la PR, indépendamment du traitement (tableau) . Après 24 semaines de traitement, l’augmentation du cholestérol HDL et la diminution du ratio cholestérol total/HDL paraissent associées à une réduction du
risque de MACE ultérieur. ■
