La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique de l’adulte le plus fréquent et le plus grave. Elle est source potentielle d’un handicap important. La prise en charge actuelle a pour but la mise en rémission précoce de la maladie et la prévention des lésions destructrices articulaires, offrant ainsi aux patients une meilleure qualité de vie. Actuellement, cet objectif est devenu possible grâce aux outils de diagnostic précoce et surtout l’avènement des traitements biologiques qui permettent d’espérer des stratégies de plus en plus ciblées.
L’inter-leukine-6 est une cytokine pro-inflammatoire retrouvée à des taux élevés dans le sang et dans la synoviale des patients atteints de PR. Il a été démontré qu’il contribue au développement de la synovite, à la destruction articulaire, ainsi qu’à plusieurs manifestations systémiques. Ces effets locaux et systémiques de l’IL6 en font une cible séduisante (1, 2). Les essais cliniques du Tocilizumab (TCZ) ; un anticorps monoclonal humanisé anti-IL6 ; ont largement démontré son efficacité clinique et structurale. Les données sur la tolérance sont également rassurantes (3). Actuellement, le TCZ a fait l’objet d’un important programme de développement chez des patients notamment en échec au méthotrexate (MTX) et autres traitements du fond classique et chez les patients en échec aux anti-TNF (1, 4). Notre étude a pour objectif, l’évaluation dans la «vraie vie» l’efficacité et la tolérance du TCZ dans une population de patients marocains atteints de PR avec intolérance ou échec aux différents traitements du fond
MATéRIEL ET MéThODE
Il s’agit d’une étude prospective observationnelle incluant vingt-cinq patients suivis pour PR au sein du service de rhumatologie de l’hôpital militaire de Rabat et traités par TCZ entre janvier et juin 2016. Le diagnostic de PR a été retenu selon les critères ACR 1987 (American College of Rheumatology) ou ACR/EULAR (European League Against Rheaumatism) en cas de PR récente. Il s’agit des PR d’activité modérée à sévère avec échec et/ou intolérance à un ou plusieurs traitements du fond classique (Méthotrexate, Leflunomide, Salazopyrine).
Population
Les données démographiques des patients incluant l’âge, le sexe et les comorbidités (diabète, HTA, cardiopathie…).
Les caractéristiques de la PR incluant la durée d’évolution, l’activité de la maladie par évaluation de la RM (raideur matinale), NAD (nombre d’articulations douloureuses), NAG (nombre d’articulations gonflées), la VS (vitesse de sédimentation), la CRP (C réactive protéine). Le score DAS28 a été déterminé au moyen de ces derniers critères.
Le retentissement fonctionnel de la maladie a été estimé par le score HAQ (Health Assessement Questionnaire).
Un bilan biologique complet a été demandé chez tous les patients comprenant le bilan lipidique complet, la numération formule sanguine (NFS), le bilan hépatique et la clairance rénale. Tous ces paramètres cliniques et biologiques ont été évalués avant l’administration du TCZ et après 6 mois du traitement. Le TCZ a été administré à la dose de 8 mg/kg une fois par mois pendant 6 mois en association systématique au MTX. Tous les patients ont signé un consentement écrit, libre et éclairé.
Nous avons choisi comme critère de jugement principal, le DAS28-VS. La réponse thérapeutique est mesurée par le delta DAS28 ( DAS28) qui correspond à la différence entre le DAS28 initial avant l’instauration du TCZ et le DAS28 à 6 mois du traitement. Une bonne réponse correspond à DAS28 >1,2, une réponse moyenne à DAS28 entre 1,2 et 0,6 et une mauvaise réponse à DAS28 <0,6.
Evaluation de la tolérance
Nous avons recueilli l’ensemble des effets indésirables survenus chez les patients au cours des 6 premiers mois du traitement par TCZ (infections, allergie, neutropénie, cytolyse etc.…) et étaient considérés comme graves, les effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital et ayant conduit l’arrêt définitif du TCZ.
Analyse statistique
Les données ont été saisies, codées et analysées à l’aide du logiciel SPSS version 17. L’analyse s’est déroulée en deux étapes, d’abord une description globale de la population étudiée et de différentes données. Ensuite, une étude analytique par le test T de Student pour comparer des variables quantitatives entre deux groupes appariés.
Un p < 0,05 a été considéré comme significatif.
RésuLTATs
Caractéristiques de la population
Au total, 25 patients ont été inclus dans cette étude. Une malade a été exclu suite à la découverte d’un carcinome du col utérin avant la 2ème perfusion. Il s’agit 4 fois sur 5 d’une femme avec un sexe ratio de 0,14. L’âge moyen était de 50,76 ± 13,30 ans. Il y avait deux patients diabétiques et un seul patient hypertendu. La PR évolue en moyenne depuis une dizaine d’années (10,28 ± 8,49 ans). En effet, 16 patients (69%) avaient une PR de plus de 5 ans d’évolution et seulement 8 patients avaient une durée d’évolution de moins de 5 ans. A l’inclusion, tous les
patients avaient une PR active, avec un DAS28-VS moyen initial de 5,5 ± 1,1 avec un intervalle allant de 3,07 à 8,25. En effet, 15 patients (62,5%) souffraient d’une PR de forte activité (DAS28>5,1), 8 patients (33,5%) avaient un niveau d’activité modéré (3,2<DAS28 5,1) et un seul patient (4%) avait une PR de faible activité (DAS28 3,2).
L’évaluation du retentissement sur les activités de la vie quotidienne par l’indice HAQ a objectivé un retentissement fonctionnel important chez 88% des patients. Dans notre série, Les patients ont fait l’objet, en moyenne, de deux traitements de fond classiques préalables. Tous les patients étaient traités par l’association TCZ à la dose de 8 mg/
kg toute les 4 semaines par voie IV et MTX à une dose moyenne de 15,10±2,2 mg/semaine par voie intra- musculaire et une corticothérapie orale à dose moyenne de 16,6±2,5 mg/jour d’équivalent de prednisone.
Après 6 mois du traitement, le score DAS28-VS moyen a diminué de 5,5 ± 1,1 avant l’administration du TCZ à 2,3 ± 1,1 (p=0,042). Le score de l’HAQ a également diminué de 1,78±0,6 à 0,45±0,2 (p=0,001). Par ailleurs, nous avons enregistré une diminution de la CRP moyenne de 21,1±13,3 mg/l au début du traitement à 2,4±1,2 mg/l à 6 mois (p=0,04). Le taux moyen d’hémoglobine a augmenté de 10,7 ± 1,2 g/dl au début du traitement à 12,8 ± 1,4 g/dl à la fin de l’étude (p=0,008). La dose moyenne de corticothérapie décroit de 16,6 ± 2,5 mg/
jour à 5 ± 2 mg/jour à 6 mois (p=0,03) (Tableau 1). Au total, 15 patients étaient en rémission EULAR (DAS28 2.6
; 62,5%) et 6 en faible activité (DAS28 3.2 ; 25%) au bout de 6 mois du traitement par TCZ (Figure 1). En effet, 19
patients étaient bons répondeurs EULAR, 3 patients étaient répondeurs modérés selon la réponse EULAR et 2 patients étaient non répondeurs.
Tolérance
Dans cette cohorte, on a noté une tolérance clinique et biologique assez satisfaisante. Un seul cas de fasciite nécrosante du pied a été enregistré après la 4ème perfusion du TCZ mais d’évolution fatale, une élévation modérée du taux moyen de LDL de 1,08 ± 0,2 g/l au début à 1,3 ± 0,2 à 6 mois de traitement et une diminution du taux des GB de 9700±1200 leucocytes/mm3 au début à 7465±700 leucocytes /mm3 à 6 mois (p=0,15) (Tableau 2).
DIsCussION
Les résultats de notre étude ont montré une efficacité clinique du TCZ chez la plupart des patients. Ceci s’est traduit par une nette diminution des paramètres cliniques (RM, NAD, NAG) et biologiques (VS et CRP) et une amélioration significative du DAS28 (p=0,042). Par ailleurs, le taux de répondeurs EULAR était de 91% et le taux de patients en rémission était de 62%. Dans une étude multicentrique récente, incluant 850 patients PR traités par TCZ 8 mg/kg. Iking-Konert C et al. ont rapporté que 45,7% des malades étant en rémission DAS28 à la semaine 24 (5). Le taux de réponse au TCZ dans notre série est plus important que ceux rapportés dans la littérature et ceci pourrait être expliqué, en partie, par le fait que tous nos patients étaient sous TCZ associé au MTX et que tous nos patients étaient naïfs aux traitements biologiques.
En effet, l’efficacité clinique et structurale du TCZ a été largement démontrée dans la PR, en monothérapie mais
Figure 1 : Activité de la polyarthrite rhumatoïde, selon le DAS28-VS, avant et à 6 mois du traitement par Tocilizumab.
surtout en association avec les traitements du fond classique en particulier le MTX. Cet effet synergique a été rapporté dans plusieurs études (6), entre autres, l’étude SURPISE, ayant inclus 223 patients atteints d’une PR active malgré un traitement par le MTX. Dans cette série, les patients recevant TCZ en association au MTX avaient une meilleure réponse DAS28 à 52 semaines comparés au bras avec le TCZ ou le MTX seul (7).
En terme de tolérance, les données actuelles sont globalement rassurantes (8). En effet, les infections sont les effets secondaires les plus rapportés et il s’agit souvent des infections respiratoires et cutanées(9). Dans une étude française intitulée REGATE, incluant 1503 patients PR (1552 patient-années), la fréquence des infections sévères été évaluée à 5,2 pour 100 patient-années. Aucun cas de tuberculose pulmonaire n’été enregistré(10). Par ailleurs, et d’après les données actuelles de la littérature, le risque infectieux sous TCZ semble équivalent à celui des autres biothérapies en particulier les anti- TNF (11). Il est également important de noter qu’il n’y a pas de différence significative dans l’incidence des infections sévères entre les doses de 4 et 8 mg/kg (12) et entre la forme intra-veineuse et la forme sous cutanée (13). Dans notre étude, nous avons enregistré un seul cas d’infection sévère, sous forme de fasciite nécrosante survenant après la 4ème perfusion mais d’évolution fatale.
Contrairement aux données de la littérature, les résultats de notre étude ont montré une légère diminution du taux des leucocytes sans aucun cas de neutropénie. Dans les essais contrôlés et au cours des phases d’extension en ouvert, la fréquence des neutropénies < 2000 neutrophiles/mm3 oscillait entre 16 et 39 % à la dose thérapeutique de 8 mg/
kg. Il s’agit d’une neutropénie dose-dépendante. La plupart des neutropénies étaient légères, sans réel risque infectieux pour les patients. Les neutropénies plus profondes, inférieures à 1000 neutrophiles/mm3 étaient plus rares (14).
Concernant l’effet du TCZ sur le profil lipidique des patients.
Notre étude a montré une légère augmentation du taux de LDL chez plus d’un quart de nos patients au bout de 6 mois du suivi. C’est sans doute, l’effet qui a été le plus rapporté dans la littérature. Ainsi, près de 30 % des patients recevant du TCZ présentent une élévation du taux de cholestérol dans les premières semaines du traitement (4). Dans les essais randomisés contre placebo, les patients traités par TCZ ont un risque quatre fois plus important d’avoir une hypercholestérolémie (OR=4,64 ; IC95% : 2,71-7,95). Cette augmentation porte sur le HDL cholestérol, mais surtout sur le LDL cholestérol (OR=4,80 ; 3,27-7,05)(15). Il parait que cette hypercholestérolémie n’entraine pas de modification de l’index d’athérogénicité (cholestérol total – HDL cholestérol/
HDL cholestérol). Récemment, l’étude ENTRACTE, incluant 3080 patients ayant une PR active avec facteur de risque cardiovasculaire, a évalué les événements cardiovasculaires survenant sous TCZ à la posologie de 8mg/kg (n=1538) ou sous étanercept (50 mg/semaine, n=1542). Après un suivi de 3,2 ans, Il n’a pas été montré de surrisque d’événement cardiovasculaire sous TCZ (16). Par ailleurs, le rôle de l’IL- 6 dans l’athérogenèse laisserait penser que le blocage de cette cytokine pourrait avoir plutôt un effet protecteur (17).
Le risque néoplasique est évoqué de principe devant tout traitement immunomodulateur, en particulier lorsqu’il interfère avec des cytokines de l’immunité innée comme le TNF ou l’IL-6. Toutefois, les données précliniques de l’efficacité du TCZ dans la maladie de Castleman et d’autres syndromes
Parametres Avant tocilizumab Après 6 mois P
DAS28-VS moyen 5.5 ± 1.1 2.3 ± 1.1 0.042*
HAQ moyen 1.78±0.6 0.45±0.2 0.001*
Taux moyen de CRP (mg/l) 21.1±13.3 2.4±1.2 0.041*
Taux moyen d’hémoglobine
(g/dl) 10.7±1.2 12.8±1.4 0.008*
Dose moyenne de
corticothérapie (mg/jour) 16.6±2.5 5.0±2.0 0.039*
Taux moyen du LDL (g/l) 1.08±O.2 1.3±0.2 0.021*
Taux moyen des leucocytes/ml 9700±1200 7465±700 0.153
Tableau 1: Evolution de différents paramètres cliniques et biologiques avant et à 6 mois du traitement par Tocilizumab
DAS28-VS : disease activity score-vitesse de sédimentation ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; CRP : C-réactive protéine ; LDL : low-density lipoprotein
lymphoprolifératifs sont très rassurantes (18). Dans l’ensemble de la base de données des laboratoires Roche qui comprend tous les patients inclus dans les études randomisées, il n’y a pas eu d’excès de cancers par rapport aux groupes contrôlés pour le TCZ à la dose de 8 mg/kg. Dans une méta-analyse récente incluant 3 grandes études, G. Navaro et al, ont rapporté 16 cas de néoplasie parmi 1363 patients (1,17%) contre 6 cas parmi 598 contrôles (1,0%). Il n’a pas été observé d’excès de cancers cutanés (4).
CONCLusION
Notre étude, illustre l’efficacité de cette molécule chez une population poly-arthritique marocaine et surtout sa bonne tolérance. Ces résultats encourageant nous procurent une certaine assurance dans son utilisation chez nos patients atteints de PR. Cette dernière ne devra affecter en rien notre vigilance au cours de la manipulation du produit vu que notre travail garde certaines limites représentées principalement par le court terme du suivi et le relatif faible de l’échantillon.
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