Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique et tolérance

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

A B

Figure 1. Risque d’infections sévères sous infl iximab en cas de chirurgie orthopédique.

En prenant comme référence un délai d’arrêt de 8 à 12 semaines, le risque de développer une infection sévère dans le mois suivant l’intervention (A) ou une infection sur prothèse dans l’année (B) n’est pas augmenté, quel que soit le délai étudié, et en particulier pour un délai inférieur à 4 semaines .

C. Gaujoux-Viala

J. Morel

Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique et tolérance

Rheumatoid arthritis: therapeutic strategy and safety

Cécile Gaujoux-Viala*, Jacques Morel**

* Service de rhumatologie, hôpital Carémeau, CHU de Nîmes.

** Département de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, CHRU de Mont- pellier.

Risque infectieux sous anti-TNF

Avant une chirurgie, il est recommandé d’arrêter les biomédicaments dans un délai correspondant à 2, voire 5 demi-vies. Cela impose donc des délais d’arrêt différents selon les molécules. Toutefois, selon les travaux de 2 équipes, il semble possible de réduire ce délai, dans la mesure où on a constaté l’absence de risque d’infection sévère chez les malades qui pour- suivent leur traitement ou l’arrêtent dans un délai inférieur à celui préconisé par les recommandations.

Une première étude rétrospective observation- nelle a été réalisée à partir des bases de données de l’Assurance maladie américaine, couvrant plus de 90 % des Américains d’au moins 65 ans, mais éga- lement des adultes plus jeunes avec des handicaps comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) [George M, 2052] . Les données ont été recueillies entre 2006 et 2013 dans une cohorte de PR traitées par infl iximab au moins 6 mois avant une chirurgie orthopédique, qu’il s’agisse de la première pose d’une prothèse ou du remplacement d’une prothèse existante.

Les infections sévères incidentes (infections uri-

naires exclues) nécessitant une hospitalisation dans le mois qui suivait la chirurgie et les infections sur prothèse sur une période de 1 an ont été identifi ées.

Au total, 270 infections post opératoires (6,3 %) et 105 infections sur prothèse ont été recensées.

Le risque infectieux postopératoire a été estimé

à l’aide d’un test de régression logistique pour les

infections post opératoires et d’un modèle de Cox

pour les infections sur prothèse, et ajusté selon

un score de propension prenant en compte de

nombreux facteurs de confusion, en particulier les

comorbidités et la prise de corticoïdes. En prenant

comme référence un délai d’arrêt de 8 à 12 semaines,

le risque de développer une infection sévère dans

le mois suivant l’inter vention ou une infection sur

prothèse dans l’année n’est pas augmenté, quel que

soit le délai étudié, et même lorsque celui-ci est

inférieur à 4 semaines

. Une analyse de la

sensibilité incluant les infections urinaires montre

des résultats comparables. Pour une chirurgie

orthopédique à haut risque infectieux, un délai

inférieur ou égal à 4 semaines paraît raisonnable

pour limiter le risque d’infections et de poussées.

La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017 |

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» L’association CZP-MTX n’est pas supérieure à l’association ADA-MTX – En cas d’échec primaire à un 1

  anti-TNF, plus de la moitié des patients répondront à un 2

anti-TNF à 3 mois.

» Le célécoxib à des doses modérées induit un risque cardiovasculaire similaire à celui des autres AINS.

» L’augmentation du LDL-cholestérol avec le TCZ ne s’accompagne pas d’une augmentation du risque cardiovasculaire comparativement à l’ETA.

Tolérance Risque

cardiovasculaire

Highlights

»Discontinuing anti-TNF 1  month before surgery does not increase the risk of severe postsurgery infections – The risk of severe infection for offsprings of rheumatoid arthritis patients exposed to anti-TNF during pregnancy is not increased.

»In real life, the risks of severe infections, major adverse cardiac events, cancer and death are similar between non anti-TNF bDMARDs.

»In addition to moderate clinical efficacy, HCQ has a beneficial metabolic and cardio- vascular effect.

»In the case of low activity, the reduction or spacing of TCZ and ABA is possible in most patients without loss of efficacy.

»The association CZP + MTX is not more efficacious than the association ADA + MTX –  In the event of primary failure to a first TNF inhibitor, more than half of the patients will respond to a second TNF inhibitor at 3 months.

»Celecoxib in moderate doses (2 × 100 mg/ d) has a cardio- vascular risk similar to other NSAIDs (naproxen, ibuprofen).

»The increase in LDL choles- terol with TCZ is not accom- panied by an increase in cardiovascular risk compared with ETA.

Keywords

Rheumatoid arthritis Anti-TNF discontinuation Severe infections Treatments Safety

Cardiovascular risk

En analyse multivariée, les facteurs associés aux

infections sévères dans le mois suivant la chirurgie sont une dose de corticoïdes supérieure à 10 mg/ j, un âge supérieur à 80 ans et une hospita lisation pour infection dans l’année précédant la chirurgie

associés aux infections prothé tiques dans le mois suivant la chirurgie sont les corticoïdes, quelle que soit la posologie, une reprise de prothèse, les mani- festations extra- articulaires et une hospitalisation pour infection dans l’année précédant la chirurgie.

Arrêter l’infliximab trop longtemps avant la chirurgie peut entraîner une augmentation de la prise de corticoïdes et exposer ainsi les patients à un risque plus élevé de développer une infection sévère que l’anti-TNF lui-même.

Une deuxième étude rétrospective a été réalisée à partir des bases de données des hôpitaux mili- taires américains sur la période de 1999 à 2009 ( Hsin-Hsuan J, 2001). L’arrêt de l’anti-TNF a été renseigné grâce aux données de la pharmacie des hôpitaux militaires. Le recueil des informations concernant les infections postopératoires sévères nécessitant une hospitalisation et les infections du site opératoire a été réalisé dans une cohorte de 5 544 sujets atteints de PR, qui ont subi 9 362 inter- vention chirurgicales. Le traitement était poursuivi pour 386 interventions sous anti-TNF, 2 600 sous méthotrexate (MTX), 2 012 sous hydroxychloro- quine (HCQ) et 652 sous léflunomide (LEF). Le risque infectieux après l’opération entre les patients qui ont poursuivi le traitement et ceux qui l’ont arrêté entre 1 et 3 mois avant la chirurgie a été calculé avec un test de régression logistique ajusté sur de

nombreux facteurs de confusion (comorbidités, âge, corticoïdes, tabac, diabète, préalbumine). Dans toutes les situations, les risques d’infections sévères ou du site opératoire après l’intervention chirurgi- cale ne sont pas différents dans les groupes qui ont arrêté et ceux qui ont poursuivi le traitement de fond

entre les 2 délais d’arrêt, 30 et 90 jours, ne montre pas non plus de différences.

Dans une autre situation fréquente, la grossesse, les anti-TNF sont arrêtés pour que l’enfant ne soit pas exposé au biomédicament. Cet arrêt est souvent accompagné de poussées nécessitant parfois la reprise du traitement, qui expose alors l’enfant qui naît à un risque infectieux. Pour estimer le risque infectieux chez des enfants de mères exposées à un anti-TNF, une étude rétrospective a été réa- lisée à partir de la cohorte américaine PAROUS de 2 455 patientes atteintes de PR enceintes et 11 018 contrôles appariées selon l’âge, l’année de l’accouchement et le lieu de résidence (Vinet E, 2049). Les infections sévères survenues dans l’année suivant l’accou chement chez des enfants de mères exposées à un anti-TNF pendant la grossesse ont été colligées à partir d’une base de données des assurances privées. D’autres informations sur les grossesses, notamment l’expo sition aux 5 anti-TNF commercia lisés avant la délivrance, ont été obte- nues. Les caracté ristiques des patientes atteintes de PR traitées par anti-TNF au cours de la grossesse en fonction de la durée d’expo sition et des groupes contrôles sains et patientes atteintes de PR non traitées par anti-TNF ne sont pas très différentes, sauf pour les corticoïdes. En effet, les patientes

Les corticoïdes augmentent le risque d’infections sévères postopératoires si la posologie est supérieure à 10 mg/ j, pour les infections sévères, et quelle que soit la posologie, pour les infections sur prothèse.

Infections sévères Infections sur prothèse

Dose de corticoïdes versus 0 OR (IC₉₅) p OR (IC₉₅) p

≤ 5 mg/j 0,98 (0,67-1,44) 0,98 1,90 (1,14-1,18) 0,01

5-10 mg/j 1,13 (0,76-1,67) 0,55 1,93 (1,13-3,31) 0,02

≥ 10 mg/j 2,11 (1,30-3,40) < 0,01 2,70 (1,30-5,60) < 0,01

Âge > 80 ans 1,75 (1,23-2,50) < 0,01

Antécédent d’hospitalisation pour infection 1,91 (1,28-2,84) < 0,01 2,81 (1,11-4,03) < 0,001

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

A

B

Figure 2. Infections sévères sous DMARD en cas de chirurgie.

Dans toutes les situations, le risque d’infection sévère postopératoire (A) et le risque d’infection du site opératoire (B) ne sont pas augmentés dans les groupes qui ont pour- suivi et ceux qui ont arrêté le traitement. Une analyse de la sensibilité entre les 2 délais d’arrêt, 30 et 90 jours , ne montre pas non plus de différence.

Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique et tolérance

atteintes de PR exposées aux anti-TNF pendant la grossesse prenaient plus souvent des corticoïdes que les patientes n’ayant pas reçu d’anti- TNF, pro- bablement en raison de l’activité de la maladie, qui justifi e le recours aux anti-TNF pendant la gros- sesse. L’incidence des infections sévères nécessitant l’hospitali sation au cours de la première année de vie des enfants de patientes atteintes de PR exposées aux anti-TNF n’est pas très différente selon que le traitement a eu lieu pendant la grossesse ou avant la conception. Le risque d’infection sévère dans chaque groupe de l’étude a été calculé à l’aide d’un test de régression logistique après ajustement sur l’âge, le terme de la grossesse, la présence d’un diabète pré- existant ou gestationnel et la prise de corticoïdes.

Le risque de développer une infection sévère dans l’année suivant l’accouchement pour l’enfant d’une mère exposée aux anti-TNF pendant toute la durée de sa grossesse ou le troisième trimestre est com- parable à celui des PR sans anti-TNF

. Il n’existe pas beaucoup de données sur la tolérance dans la “vraie vie” des différents biomédicaments non anti-TNF . À partir des registres français ORA, AIR et REGATE, les incidences des infections sévères, des cancers, des complications cardiovasculaires (événements cardiovasculaires majeurs [MACE]) et des décès ont été calculées (Gottenberg JE, 2614) . Au total, 4 998 PR incluses dans les registres ORA (abatacept [ABA]), AIR (rituximab [RTX]) et REGATE ont été analysées, pour une durée d’exposition totale de 18 898 patients- années. La comparaison des inci- dences des infections sévères, des cancers, des MACE et des décès a été réalisée pour 3 507 PR sur un suivi de 2 ans et en ajustant avec un score de propen- sion. Les incidences des complications pour chacun des biomédicaments et les ratios des incidences comparées 2 à 2 sont présentés dans le

. Au bout du compte, il n’y a pas de différence entre les différents biomédicaments non anti-TNF pour l’ensemble des complications étudiées.

Tableau II. Risque infectieux pour les enfants de mères exposées aux anti-TNF.

Le risque de développer une infection sévère dans l’année suivant l’accouchement pour l’enfant d’une mère exposée aux anti-TNF pendant toute la durée de sa grossesse ou le troisième trimestre n’est pas différent de celui des enfants de mères atteintes de PR non exposées aux anti-TNF.

Contrôles PR sans anti-TNF

Exposition aux anti-TNF 3 mois avant

la conception Toute la grossesse 3^e trimestre

OR* (IC₉₅) Référence NC 0,9 (0,2-4,4) 1,4 (0,5-3,7) NC

OR** (IC₉₅) NC Référence NC 1,2 (0,6-2,6) 1,0 (0,3-3,4)

NC : non communiqué. * Calculé à partir des contrôles. ** Calculé à partir des patientes atteintes de PR sans anti-TNF.

Tableau III. Tolérance des biomédicaments non anti-TNF dans la “vraie vie”.

Incidences des complications pour chacun des biomédicaments et ratios des incidences comparées 2 à 2.

(n = 1 739)RTX ABA

(n = 894) TCZ

(n = 874) ABA vs RTX

IRR (IC₉₅) TCZ vs RTX

IRR (IC₉₅) ABA vs TCZ IRR (IC₉₅)

Exposition (p-a) 10 545 4 912 3 441 ND ND ND

Taux d’infections

sévères/100 p-a 5,2 4,6 4,9 0,8 (0,5-1,3) 0,9 (0,6-1,6) 0,9 (0,5-1,5)

Taux de MACE/100 p-a 0,6 0,6 0,4 1,1 (0,5-2,1) 0,8 (0,3-2,2) 1,3 (0,5-3,8)

Taux de cancers/100 p-a 1,2 1,4 1,1 0,8 (0,4-1,6) 0,9 (0,4-2,0) 0,9 (0,4-1,9)

Taux de décès/100 p-a 1,3 1,6 0,3 0,8 (0,9-3,8) 0,9 (0,2-2,0) 3,1 (0,8-12,2)

ND : non disponible.

La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017 |

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Stratégies

L’optimisation du MTX reste au cœur de l’actualité.

Une étude a été menée dans la cohorte canadienne CATCH (évolution < 1 an, au moins 2 articula- tions gonflées ou 1 métacarpophalangienne ou 1 interphalangienne proximale, suspicion de poly- arthrites débutantes) pour savoir si le MTX en sous- cutané (s.c.) retarde la mise sous biomédicament.

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient : PR selon les critères ACR 1987 ou ACR-EULAR 2010, DAS28 ≥ 3,2, traitement initial par MTX, patient naïf de biomédicament. En tout 1 189 patients ayant une PR depuis moins de 1 an ont commencé un traitement par MTX : 230 per os (p.o.) à la dose moyenne de 16,8 mg/ sem., 226 (20 %) en s.c. à la dose moyenne de 22,6 mg/ sem., 706 (59 %) en association avec un autre DMARD synthétique. Il y avait beaucoup d’associations MTX + HCQ dans le groupe MTX en combinaison (42 %), car, pour avoir accès aux biomédicaments au Canada, il faut un échec à 2 DMARD (Disease-Modifying AntiRheu- matic Drug) synthétiques. Il y avait seulement 13 % de trithérapies MTX + sulfasalazine (SSZ) + HCQ dans le groupe MTX en combinaison. Les carac- téristiques de la population étaient les suivantes : âge moyen de 54 ans, 71,5 % de femmes, durée d’évolution de 5,5 mois, DAS28 à 5,5, 28,5 % sous corticoïdes, 25,6 % d’érosions. Le critère de juge- ment principal était le délai avant la mise sous biomédicament. Un modèle de Cox ajusté sur l’âge, le sexe, l’éducation, le DAS28, l’érosion, la corticothérapie et la douleur a été utilisé. Le MTX en monothérapie s.c. augmentait le délai avant la mise sous biomédicament par rapport au MTX en monothérapie p.o., mais la dose utilisée était signi- ficativement plus élevée : 22,6 mg/ sem. s.c. versus 16,8 mg/ sem. p.o. (p < 0,00001) : HR ajusté = 0,55 (IC

: 0,31-0,98). La trithérapie MTX + SSZ + HCQ aurait tendance à retarder la mise sous bio- médicament, mais le résultat n’était pas significatif (possible manque de puissance) : HR ajusté = 0,80 (IC

: 0,45-1,41) [Gottheil S, 3149].

Une autre étude menée dans une cohorte finlan- daise de 611 polyarthrites débutantes s’est inté- ressée à l’impact des doses initiales du MTX sur le contrôle de l’activité de la PR. En tout 311 patients souffrant de PR (selon les critères ACR 1987 ou ACR-EULAR 2010), avec facteur rhumatoïde (FR+) et traités par MTX, ont été inclus. Ils ont été répartis en 3 groupes de 112 patients par tertile de dose de MTX : moins de 0,19 mg/ kg, entre 0,19-0,26 mg/ kg et plus de 0,26 mg/ kg. Les patients du groupe du

premier tertile de dose recevaient moins souvent de l’HCQ en association (71 % versus 84 % versus 90 %, respectivement ; p < 0,001) et une tri thérapie MTX + SSZ + HCQ (73 % versus 85 % versus 92 % ; p < 0,001). Il y avait un clair effet-dose avec un impact positif significatif des doses plus élevées sur l’activité (DAS28 : 3 variables) et l’obtention de la rémission (DAS28 : 3 variables) à 3 et 6 mois.

La dose initiale de MTX était un facteur important significatif pour le contrôle de l’activité de la PR bien que les doses plus élevées aient été plus souvent en combinaison (Rannio T, 3150).

Deux études se sont intéressées aux trithérapies de DMARD synthétiques :

➤

La première étude a étudié le maintien des combinaisons de traitements dans une cohorte de vétérans américains sur la période 2006-2012. Les patients traités par MTX en monothérapie auquel a ensuite été ajouté soit un anti-TNF, soit une asso- ciation SSZ + HCQ, ont été suivis pendant 1 an.

L’arrêt du traitement était défini comme l’arrêt de n’importe quel médicament pendant plus de 90 jours ou l’instauration d’un nouveau traitement pour la PR. Cinquante patients de chaque groupe (MTX + anti-TNF et MTX + SSZ + HCQ) ayant arrêté leur traitement ont été appariés sur l’âge (± 5 ans), le sexe et le centre de soins. Les motifs d’arrêt ont été recueillis dans le dossier médical et classés en 3 groupes : manque d’efficacité, effets indésirables, autres raisons (décroissance, arrêt pré- opératoire, non-observance, perdu de vue). Les taux absolus d’arrêt ont été estimés par extrapolation des données à l’ensemble de la cohorte pour les 2 groupes de traitement.

Le maintien de la combinaison thérapeutique sur 1 an était de 45,2 % (n = 2 125) pour le groupe MTX + anti-TNF et de 17,5 % (n = 171) pour le groupe MTX + SSZ + HCQ (p < 0,05). Cette différence de maintien était principalement liée à la mauvaise tolérance des traitements, essentiellement gastro- intestinale, et surtout pour la SSZ. Ces résultats sont, rappelons-le, ceux d’une population particu- lière, une cohorte de vétérans composée d’hommes (Erhardt D, 652).

➤

La deuxième étude était un essai contrôlé rando- misé de 48 semaines comparant MTX + SSZ + HCQ (23 patients), LEF + SSZ + HCQ (n = 24) et LEF en monothérapie (n = 22). Les critères d’inclusion étaient une PR selon les critères ACR 1987 avec au moins 6 articulations gonflées et douloureuses. L’âge moyen était de 53 ans, 76 % des patients étaient FR+, le DAS28 était de 5,9, 70 % avaient déjà eu du MTX.

La réponse ACR 20 à S48 était significativement

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique et tolérance

meilleure dans le groupe MTX + SSZ + HCQ : 87 % dans le groupe MTX + SSZ + HCQ, 46 % dans le groupe LEF + SSZ + HCQ et 36 % dans le groupe LEF.

Il y avait 29 % d’arrêts de traitement dans le groupe LEF + SSZ + HCQ versus 14 % dans le groupe LEF et 4 % dans le groupe MTX + SSZ + HCQ. Concernant l’association LEF + SSZ + HCQ, tous les arrêts étaient dus à des effets indésirables : 72 % de troubles diges- tifs et 28 % de perturbations du bilan hépatique.

L’association LEF + SSZ + HCQ était efficace, mais sa mauvaise tolérance en limitait fortement l’effet (Register A, 1618).

L’HCQ est un ancien médicament qui fait de plus en plus parler de lui du fait de ses effets méta- boliques et cardiovasculaires bénéfiques. Une étude conduite à partir d’une base de données américaine de 13 669 patients atteints de PR a évalué l’impact des traitements sur le risque de survenue d’un diabète sur une période de 10 ans.

En tout 1 139 diabètes incidents sont apparus entre 2000 et 2015. La survenue du diabète était rap- portée par le patient ou par la prise de traitements antidiabétiques. Des modèles de Cox et Poisson ajustés sur les caractériques démographiques, la présence éventuelle d’une hypertension artérielle, le score HAQ, l’indice de masse corporelle (IMC), les comorbi dités, l’ancienneté de la PR, le taba- gisme et une période de 3 ans ont été utilisés. Les statines et les corticoïdes étaient associés à une augmentation du risque de survenue d’un diabète.

L’HCQ et l’ABA étaient associés à une diminution de ce risque (tableau IV).

L’effet protecteur de l’HCQ était dépendant de la dose et de la durée d’administration. De plus, l’HCQ faisait disparaître le surrisque de diabète lié aux corticoïdes ou aux statines (Ozen G, 1991).

Une méta-analyse de 16 études sur l’impact cardio- vasculaire et métabolique de l’HCQ a été réalisée.

L’HCQ diminuait significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol et les triglycérides. Elle augmentait significativement le HDL- cholestérol.

L’HCQ semblait également diminuer l’insulino- résistance et l’incidence des événements cardio- vasculaires, mais il y avait peu de données. En plus d’une efficacité clinique modérée, l’HCQ a un effet métabolique et cardiovasculaire bénéfique ( Rempenault C, 1490). Elle pourrait être un traite- ment de première ligne en association avec le MTX, surtout chez les patients atteints de PR à risque cardiovasculaire.

L’étude AMARA est le premier essai contrôlé randomisé comparant les associations RTX 2 × 1 000 mg + LEF (n = 93) et placebo + LEF (n = 47).

Les critères d’inclusion étaient une PR active et en réponse inadéquate au LEF, un DAS28 > 3,2 et 3 articulations gonflées et douloureuses, au maximum 2 biomédicaments et 3 DMARD syn- thétiques au préalable, incluant le LEF. Les carac- téristiques de la population de l’étude étaient : une âge moyen de 57 ans, environ 75 % de femmes, un DAS28 moyen de 5,5 et environ 55 % ACPA+

(figure 3). Le RTX était plus efficace que le placebo

à S16 : réponse ACR 20 = 56,1 % pour le RTX versus 24,4 % pour le placebo (p = 0,0006) et réponse ACR 50 = 32,9 % pour le RTX versus 15,6 % pour le placebo (p = 0,034). Dans la deuxième partie de l’étude, les patients de chaque groupe étaient ensuite randomisés pour être retraités soit par RTX 2 × 1 000 mg, soit par RTX 2 × 500 mg. Pour les patients initialement traités par RTX 2 × 1 000 mg (n = 60), il n’y avait pas de différence entre les 2 doses de retraitement. Pour les patients initia- lement traités par placebo bon répondeurs et qui étaient entrés dans la phase 2 (n = 24), on relevait une nette supériorité de la dose 2 × 1 000 mg : la diminution du DAS28 à S52 était de 2,68 pour ce

Tableau IV. Effets des traitements sur le risque de survenue d’un diabète.

Variables dépendantes du temps HR (IC₉₅) non ajusté p HR (IC₉₅) ajusté p

Statines 1,73 (1,52-1,97) < 0,001 1,56 (1,36-1,78) < 0,001

Corticoïdes 1,43 (1,26-1,61) < 0,001 1,31 (1,15-1,49) < 0,001

HCQ 0,66 (0,55-0,78) < 0,001 0,67 (0,57-0,80) < 0,001

DMARD

MTX en monothérapie (référence) 1,0 - 1,0 -

Abatacept 0,82 (0,52-1,29) 0,39 0,52 (0,31-0,89) 0,017

MTX + autre DMARD 0,98 (0,82-1,18) 0,88 0,87 (0,72-1,05) 0,158

Autre traitement ou pas de DMARD 1,36 (1,17-1,58) < 0,001 1,11 (0,95-1,31) 0,190

La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017 |

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Figure 3. Premier essai contrôlé randomisé de l’association rituximab + léfl unomide.

Figure 4. Étude EXXELERATE : essai contrôlé randomisé en double aveugle de supériorité à 2 ans.

groupe versus 2,32 pour le groupe 2 × 500 mg.

En conclusion, l’association RTX + LEF est plus effi cace que le LEF en monothérapie. En traitement d’induction, la dose 2 × 1 000 mg est la plus effi cace.

En cas de retraitement, la dose 2 × 500 mg est cliniquement aussi effi cace que la dose 2 × 1 000 mg (Behrens F, 954) .

L’étude EXXELERATE est un essai contrôlé rando- misé en double aveugle de supériorité de 2 ans comparant le certolizumab pégol (CZP) + MTX et l’adalimumab (ADA) + MTX. Les critères primaires

étaient le pourcentage de patients avec réponse ACR 20 à S12 et le pourcentage de patients en faible activité de la maladie (DAS28 ≤ 3,2) à S104.

Les patients non répondeurs à S12 changeaient

de biomédicament

. La réponse était

défi nie à S12 par l’obtention d’une faible activité

de la maladie (DAS28 ≤ 3,2) ou d’une diminution du

DAS28 d’au moins 1,2. Ont été inclus 915 patients

atteints de PR en échec au MTX ayant les caracté-

ristiques suivantes : 53 ans d’âge moyen, 79 %

de femmes, 93 % de FR+, 83 % d’ACPA+, DAS28

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique et tolérance

de 6,5, durée d’évolution de la PR de 5,9 ans. Il n’y avait pas de supériorité de l’association CZP + MTX à S12 ni à S104. Les cinétiques de réponse étaient comparables. Les profils de tolérance étaient simi- laires sur 2 ans. Cette étude ne permet pas de conclure à l’équivalence des 2 bras. Il s’agit d’une étude de supériorité : on peut juste conclure que l’association CZP + MTX n’est pas supérieure à l’association ADA + MTX (Fleischmann R, 2987).

L’autre message de cette étude concerne l’intérêt d’un second anti-TNF en cas d’échec primaire à un premier anti-TNF. À S12, 14,4 % des patients jusque-là traités par CZP (n = 66) reçoivent de l’ADA (échec primaire au CZP) et 12,9 % des patients jusque-là traités par ADA (n = 59) reçoivent du CZP (échec primaire à l’ADA). À la suite de ces change- ments, 55,9 % des patients ayant reçu de l’ADA puis du CZP et 60,6 % des patients ayant reçu du CZP puis de l’ADA sont répondeurs à S12. En cas d’échec primaire à un premier anti-TNF, plus de la moitié des patients répondront à un deuxième anti-TNF à 3 mois (Fleischmann R, 602).

Un autre thème abordé a été celui de la diminu- tion ou de l’espacement des biomédicaments non anti-TNF. Une étude japonaise de 100 patients atteints de PR avec une bonne réponse au toci- lizumab (TCZ) en intraveineuse (i.v.) toutes les 4 semaines (amélioration du DAS28 > 1,2 et faible activité de la maladie pendant ≥ 1 an) ont eu un espacement de l’administration du TCZ de 4 à 5 semaines. En cas de faible activité à 6 mois, un nouvel espacement de 5 à 6 semaines était mis en place. En cas d’activité modérée ou élevée, un retour à l’espacement précédent était effectué. En tout, 94 % des patients ont pu espacer la prise de TCZ à toutes les 6 ou 5 semaines sans perte d’efficacité (Uda H, 955).

Une étude multicentrique française rétrospective a été conduite chez 48 patients atteints de PR avec réduction de dose de TCZ (pour efficacité) entre 2010 et 2015 : âge moyen = 47 ans, 66 % de femmes, 90 % de FR+, 88 % d’ACPA+, 81 % de PR érosives, durée moyenne d’évolution de la PR de 13 ans. En tout, 88 % ont eu une réduction de doses et 12 %, un espacement. À 12 mois, la rémis- sion était maintenue chez 74 % des patients tandis qu’une rechute était observée chez 26 % (n = 11) d’entre eux, avec un délai moyen de 6 mois avant rechute. Tous récupéraient une rémission après le retour à la posologie initiale. Les facteurs pré- dictifs indépendants significatifs de la réussite de l’espacement étaient le score à l’échelle visuelle analogique (/100), le DAS28 CRP et la durée de

la rémission. La diminution du TCZ est donc pos- sible chez la majorité des patients atteints de PR en rémission ou ayant une faible activité de leur maladie ( Desbarbieux R, 1636).

L’étude MATADOR est une étude prospective inter- ventionnelle japonaise menée chez 53 patients atteints de PR sous ABA à une dose conforme à celle de l’autorisation de mise sur le marché, en faible activité ou en rémission DAS28 CRP depuis plus de 24 semaines. La dose d’ABA i.v. était alors abaissée à 250 mg i.v./ mois. Les patients devaient peser moins de 125 kg. Le critère principal était le pourcentage de patients toujours sous ABA 250 mg i.v. à 1 an.

Les caractéristiques de la population étaient les suivantes : âge moyen de 58,7 ans, poids moyen de 54,9 kg, 59 % sous MTX, 51 % naïfs de bio- médicament, 10,5 ans de durée d’évolution de la PR. La diminution de l’ABA à 250 mg i.v. tous les mois était possible chez 81 % des patients ayant une PR en faible activité depuis au moins 6 mois (Yasuda S, 1601).

Tolérance

Deux essais ambitieux ont été conçus pour comparer la tolérance, notamment cardiovasculaire, de plu- sieurs traitements.

Tout d’abord, l’étude ENTRACTE : il s’agit d’un essai contrôlé randomisé en ouvert de non-infériorité comparant le risque cardiovasculaire du TCZ et de l’étanercept (ETA) chez 3 080 patients atteints de PR. Les critères d’inclusion étaient des PR FR+

et/ ou ACPA+, un âge ≥ 50 ans, une maladie active avec ≥ 8 articulations gonflées et ≥ 8 articulations douloureuses et une CRP > 3 mg/ L, un échec à au moins 1 DMARD synthétique, au moins 1 facteur de risque cardiovasculaire ou encore une atteinte extra-articulaire ou un antécédent cardiovasculaire.

Le critère primaire était la tolérance cardiovasculaire (mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde [IDM]

et accident vasculaire cérébral [AVC] non mortels).

Un modèle de Cox stratifié selon l’expo sition précé dente à un anti-TNF et un antécédent cardio- vasculaire a été utilisé. Les caractéristiques de la population étaient les suivantes : âge moyen : 61 ans, 78 % de femmes, 97 % de FR+, 97 % d’ACPA+, 28 % de fumeurs, 71 % d’hypertension artérielle, 17,5 % de diabète, IMC de 28 kg/ m

, 7 % d’antécédent d’AVC ou d’IDM, statines : 22 %, durée d’évolution de la PR : 7,5 ans, 30 % d’atteintes extra- articulaires.

En tout, 96 % des patients finissaient l’étude avec

un suivi moyen de 3,2 ans. L’augmentation du

La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017 |

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Figure 5. Célécoxib versus naproxène et ibuprofène : design d’une étude de non-infériorité.

Tableau V. Célécoxib versus naproxène et ibuprofène : analyse en sous-groupes arthrose et PR.

Ibuprofène Naproxène

Risque (HR) Arthrose PR Arthrose PR

Événements cardiovasculaires = = =

Événements gastro-intestinaux = =

Événements rénaux = = =

Mortalité toute cause = = =

LDL- cholestérol avec le TCZ ne s’accompagnait pas d’une augmentation du risque cardiovasculaire par rapport à l’ETA (Giles J, LB3) .

Enfin, a été présenté le premier essai contrôlé rando misé de non-infériorité conçu pour comparer la tolérance du célécoxib par rapport à 2 anti- infl ammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs, le naproxène et l’ibuprofène, présumés sans effet délétère cardiovasculaire. Il comportait une analyse en sous-groupes arthrose (90 % de la population) et PR (10 %) de la tolérance cardiovasculaire (IDM, AVC, mortalité cardiovasculaire, revascularisation, hospitalisation pour angor), gastro-intestinale (hémorragie gastro- intestinale, perforation, ulcère, anémie d’étiologie gastro-intestinale, obstruction gastrique), rénale (insuffi sance rénale, créatininémie

≥ 2 mg/ dL avec élévation ≥ 0,7 mg/ dL) et de la mor- talité toutes causes. Des modèles de Cox ajustés sur l’utilisation d’aspirine et la catégorie de risque cardiovasculaire ont été utilisés.

La population de l’essai présentait les caractéris- tiques suivantes : âge moyen de 63 ans, 64 % de femmes, 90 % d’arthrose et 10 % de PR, 46 % sous aspirine, 35 % de diabétiques, 20,7 % de fumeurs, 75 % de dyslipidémies. Il est à noter que le célé- coxib était utilisé à doses modérées : 2 × 100 mg/ j

.

Cet essai a montré que le célécoxib à dose modérée avait un risque cardiovasculaire similaire à celui des autres AINS (naproxène, ibuprofène). Le risque gastro- intestinal était signifi cativement plus faible avec le célécoxib qu’avec le naproxène (p = 0,01) ou l’ibuprofène (p = 0,002). Le risque rénal était significativement plus faible avec le célécoxib qu’avec l’ibuprofène (p = 0,004), sans différence signifi cative avec le naproxène (p = 0,19) [Husni E et Solomon D, LB1] . Les résultats de cet essai viennent d’être publiés dans le New England Journal of

Medicine (1) . Concernant l’analyse en sous-groupes (arthrose et PR), les résultats sont résumés dans le

. À noter qu’il n’y a pas eu de correction pour comparaisons multiples dans les analyses en sous-groupes.

Le célécoxib à doses modérées (2

meilleur profi l de tolérance que l’ibuprofène ou le

naproxène.

1. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016;375(26):2519-29.

Référence bibliographique

Cécile Gaujoux-Viala déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, BMS, Celgene, Janssen, Medac, MSD, Nordic Pharma, Pfi zer, Sanofi , Schering, Roche, Chugai et UCB.

Jacques Morel déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, BMS, Sanofi , Medac, Roche, Chugai, MSD et Pfi zer.