Traitement de la polyarthrite rhumatoïde et allaitement maternel. Le bénéfice-risque.
Rheumatoid arthritis treatment and breastfeeding. The benefit-risk.
Imad Ghozlani
1, Mirieme Ghazi
2, Anass Kherrab
2, Radouane Niamane
2.
1 Service de Rhumatologie, 1er Centre Médico Chirurgical des FAR, Agadir - Maroc.
2 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Avicenne, Marrakech - Maroc.
Résumé
Contrairement à la rémission dont bénéficie la majorité des patientes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR) pendant la grossesse, le post- partum immédiat est généralement une période de flambée de la maladie. Le management des symptômes durant cette période est délicat car le transfert potentiel des médicaments de la PR vers le lait maternel peut être nuisible pour le nourrisson. Les avantages de l’allaitement maternel sont innombrables, cependant, une compréhension de la meilleure façon d’ajuster les médicaments durant cette période, permettra de joindre l’utile de l’allaitement à l’agréable de la rémission.
Mots clés :
Polyarthrite rhumatoïde;Allaitement maternel; Traitement.
Abstract
In contrast to the disease remission enjoyed by a majority of rheumatoid arthritis patients during pregnancy, the immediate postpartum period is generally characterized by flare. Managing symptoms during this time is challenging because the potential transfer of medication into the breast milk of nursing mothers may limit which antirheumatic drugs can be safely used. The benefits of breastfeeding are significant, however, so an understanding of how to adjust medications to permit lactation and nursing will join the useful breastfeeding with pleasure remission.
Key words :
Rheumatoid arthritis, breastfeeding, treatment. .Correspondance à adresser à : Dr. I. Ghozlani
Rev Mar Rhum 2016; 37:3-9
Le lait maternel est le premier aliment naturel pour les nourrissons [1-3]. Il assure tous les calories et les nutriments dont l’enfant a besoin pendant les premiers mois de la vie, et continue de couvrir la majorité de ses besoins nutritionnels jusqu’à la deuxième année. Il favorise également le développement sensoriel et cognitif et protège le nourrisson contre les maladies infectieuses. Pour la mère, l’allaitement par le sein espace les naissances, réduit le risque de cancer mammaire et diminue le niveau des hormones de stress [3]. Au Maroc, l’allaitement au sein exclusif pendant les premiers six mois est passé de 62% en 1992, à 32% en 2004. En 2006, ce taux n’est plus que de 15% [4]. La durée moyenne de l’allaitement maternel a aussi baissée durant la même période passant de 15,5 mois à 13,9 mois [4]. Dans ce sens, et afin de
sensibiliser la société civile à l’importance de l’allaitement maternel, le ministère de la santé du Maroc a organisé du 28 Mars au 3 Avril 2016, la sixième édition de la Semaine nationale de promotion de l’allaitement maternel, sous le thème «Allaiter et Travailler : c’est possible». Même si l’allaitement maternel est un moyen sûr et écologique, la période du post-partum immédiat présente plusieurs défis en raison des exigences physiques requises pour prendre soin d’un nourrisson et de la privation de sommeil associée.
De nombreuses études ont montré que la grossesse contribue à une faible activité de la polyarthrite rhumatoïde (PR) surtout au 3ème trimestre [5]. Néanmoins, une proportion remarquable de patientes atteintes de PR présente une poussée considérable de leur maladie en post-partum
FMC
www.smr.maimmédiat [6]. Des tâches alors relativement simples telles que prendre son bébé dans ses bras pour l’allaiter ou changer une couche s’avèrent laborieuses. Le manque de données précises et la préoccupation d’imposer inutilement le nourrisson aux risques du traitement de la PR, conduisent souvent patientes et médecins à pencher la balance vers le contrôle de la maladie au détriment des avantages de l’allaitement maternel. Récemment, l’EULAR (European League Against Rheumatism) a tracé des lignes directrices d’une grande pertinence gérant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde pendant la grossesse et l’allaitement [7].
lAit MAteRnel et MéDiCAMents
Le lait maternel contient des macronutriments (protéines, lipides et glucides), des micronutriments (minér
aux et vitamines) et de nombreux facteurs biologiquement actifs tels les Ig A sécrétoires. Il est secrété dans la lumière alvéolaire par un transport actif incluant l’exocytose, la transcytose, le transport apical et le mouvement para cellulaire [8, 9]. Les médicaments ingérés par la mère sont généralement transférés vers lait par diffusion. Cependant, lorsqu’ils sont fortement liés aux protéines, ou ayant un poids moléculaire élevé, ou ionisés, ou non liposolubles, ils sont peu susceptibles de passer dans le lait maternel.
Néanmoins, une fraction libre d’un médicament ingérée par la mère peut être la seule substance transférée vers le lait. La cinétique des drogues peut également influer la concentration finale du médicament; par exemple, une molécule d’une demi-vie longue est plus susceptible de s’accumuler dans le lait maternel [10]. En matière de tolérance, le ratio lait-concentration plasmatique est fort important. Ainsi, le niveau toléré d’un médicament dans le lait maternel est défini par une concentration inférieure à 10% de la dose thérapeutique du nourrisson ou de la dose ajustée au poids de la mère en mg/kg [10].
La concentration d’un médicament dans le lait maternel n’est pas constante. En effet, la plupart des substances qui passent dans le lait maternel présentent un pic de concentration à 1-2h après l’ingestion, pour s’estomper significativement par la suite [11].
La biodisponibilité d’un traitement influence également l’exposition du nourrisson au médicament. Par conséquent, la concentration d’une molécule dans le lait maternel diffère de son niveau plasmatique chez l’enfant. Enfin, un prématuré est plus vulnérable aux effets secondaires d’un traitement par rapport à un nouveau né à terme ou à un nourrisson plus âgé [11].
tRAiteMent De lA polyARthRite RhuMAtoïDe
En absence d’essais contrôlés, l’évaluation de la tolérance médicamenteuse est fondée alors sur des arguments théoriques, des concentrations des traitements de la PR dans le lait maternel et le sang du nourrisson, et des rapports de cas cliniques chez des enfants allaités au sein.
Les médicaments décrits ci-dessous sont résumés dans le tableau 1.
Médicaments à faible risque
Les médicaments à faible risque pour le nourrisson inclus généralement les anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la prédnisone et la prédnisolone, les anti paludéens de synthèses et la sulfasalazine. Des données récentes suggèrent que la cyclosporine, l’azathioprine (AZA) et les anti TNFα peuvent également être utilisés par la mère sans conférer le risque d’effets secondaires à l’enfant.
Anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les anti inflammatoires non stéroïdiens sont fortement liés aux protéines. Ainsi, peu ou pas d’AINS sont transférés vers le lait maternel. D’une manière générale, moins de 5 % de la dose thérapeutique du nourrisson atteigne le lait maternel. Afin de minimiser le transfert potentiel des AINS, les médicaments d’une demi-vie courte, tels que l’ibuprofène, sont privilégiés par rapport à ceux qui ont une demi-vie longue comme le piroxicam. Dans une série de 12 femmes traitées par 400 mg d’ibuprofène toutes les 6 heures, aucune trace d’ibuprofène mesurable n’a été détecté dans le lait maternel [12]. Par ailleurs, les mères allaitantes doivent éviter les médicaments nécessitant un cycle entéro-hépatique, tels que l’indométacine, particulièrement en cas de prématurité ou d’ictère néonatal, car ils potentialisent le déplacement de la bilirubine. En cas de thrombopénie néo natale, tous les AINS doivent être évités en raison de leur effet antiplaquettaire [13].
L’aspirine à des doses supérieures à 100 mg par jour devrait être également évitée, car le métabolisme néonatal immature peut conduire à une intoxication aux salicylates et à un saignement [14].
Prédnisone et prédnisolone
En moyenne, moins de 10% de prédnisone ou de prednisolone ingérée est excrétée dans le lait maternel.
Dans une étude de six femmes allaitantes sous 10 à 80 mg par jour de prédnisone, le ratio lait-concentration plasmatique variait de 0,1 à 0,25. Les concentrations
plasmatiques maximales se produisent dans l’heure qui suit l’ingestion des corticoïdes, et diminuent rapidement après. Même à 80 mg par jour de prédnisone, la quantité de stéroïde ajoutée à la production du cortisol endogène du nourrisson est moins de 10% [15]. Toutefois, à partir de 20 mg par jour, il est recommandé d’attendre 4 heures après la prise du corticoïde avant d’allaiter.
Hydroxychloroquine et chloroquine
Les anti paludéens de synthèse sont des bases faibles avec une distribution limitée dans le lait maternel [16, 17]. Dans une étude de six femmes qui avaient reçu de la chloroquine [16], le ratio lait-concentration plasmatique
variait de 0,26 à 0,46. Un autre cas de lupus érythémateux où la patiente était sous hydroxychloroquine à 400 mg par jour est rapporté. La dose infantile ajustée au poids constituait 2% de la dose maternelle [18]. Le suivi de ces nourrissons au cours de la période d’allaitement n’a noté aucune atteinte oculaire ni de troubles moteurs ou de croissance [19].
Sulfasalazine
La sulfasalazine est métabolisée en partie en sulfapyridine dont les taux dans le lait maternel atteignent les 30 à 60% des concentrations plasmatiques de la mère [20]. Un cas de diarrhée sanglante survenue chez un nourrisson
Traitement Grossesse Allaitement
Symptomatique
AINS A éviter jusqu’à 24 SA.
CI après 24 SA.
Ibuprofène, kétoprofène, diclofénac, célécoxib autorisés.
Prédnisone Autorisé. Autorisé.
csDMARDs
Méthotrexate CI : délai de 1 mois avant l’arrêt de la contraception.
Allaitement CI dans les 24 heures après la prise.
Sulfasalazine Autorisé. Autorisé sauf prématuré ou déficit en
G6PD.
Léflunomide CI : délai de 3 mois et demi avant l’arrêt de la contraception ou 1 jour si wash-out. CI.
bDMARDs Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab
Autorisés jusqu’à la fin du 2ème
Trimestre. Autorisés.
Golimumab CI : délai de 2 mois et demi. CI
Rituximab CI : délai de 6 mois. CI
Abatacept CI : délai de 3 mois et demi. CI
Tocilizumab CI : délai de 3 mois. CI
Tableau 1 : Utilisation des traitements de la polyarthrite rhumatoïde chez la femme pendant la grossesse et l’allaitement.
csDMARDs : Conventional synthetic disease modifying drugs.
bDMARDs: biological disease modifying drugs.
CI: contre-indiqué.
G6PD: glucose-6-phophate deshydrogénase.
SA : semaine d’aménorrhée.
exposé à la sulfasalazine par l’allaitement est rapporté [21]. Ainsi, l’utilisation de la sulfasalzine est possible au cours de l’allaitement, en dehors de situations à risque (déficit en glucose-6-phosphate deshydrogénase, naissance prématurée). Une attention particulière doit être portée à la survenue de diarrhée chez l’enfant.
Cyclosporine
Les données de la littérature suggèrent que la cyclosporine peut être relativement à faible risque tératogène et peut constituer une alternative en second plan durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, la cyclosporine peut clairement passer dans le lait maternel [22, 23].
En effet, on a découvert dans une série de sept femmes greffées, des niveaux de cyclosporine variant entre 55 à 227 ng/ml dans le lait, le sang maternel et le sang des bébés [22]. Dans un autre cas, la concentration moyenne de la cyclosporine dans le lait maternel d’une patiente transplantée rénale et allaitante était de 596 ng/ml.
Cependant, le taux plasmatique de son nourrisson était moins de 3 ng/ml [24]. Généralement, les taux sanguins de la cyclosporine chez la plupart des nourrissons étaient indétectables [25]. Aucune anomalie au cours du suivi clinique des nourrissons allaités par des mères recevant la cyclosporine n’a été notée [25]. Toutefois, une surveillance de la fonction rénale du bébé est recommandée.
Azathioprine
L’utilisation de l’azathioprine (AZA) chez les mamans allaitantes a été proscrite depuis longtemps. Cependant, plusieurs séries de cas suggèrent que cette molécule ne peut présenter de grands risques pour le nourrisson.
In vivo, l’azathioprine aboutit à un métabolite actif et dosable qui est la 6-mercaptopurine (6-PM). Dans une série de huit femmes allaitantes sous AZA pour des maladies intestinales chroniques et inflammatoires, le taux moyen de la 6-MP livré pendant l’allaitement était inférieur à 0,008 mg/kg/jour [26]. Dans, la plus grande série rapportée incluant 31 échantillons de lait de mamans sous AZA, aucune trace de 6-MP n’a été détectable dans les 29 des 31 échantillons de lait. Les deux échantillons restants présentaient des concentrations faibles de 6-MP (1,2 et 7,6 ng/ml), contrastant avec des valeurs plasmatiques maternelle moyennes de 50 ng/ml [27]. Aucune étude n’a rapporté la détection plasmatique d’AZA ou de 6-MP chez le nourrisson [28].
Anti Tumor necrosis factor α (anti TNF α)
Dans le lait maternel, on trouve principalement des IgA
ainsi que de très faibles quantités d’IgG et d’IgM. Les IgA maternelles dimériques sécrétées dans le lait et le clostrum sont protégées de la protéolyse du tube digestif de l’enfant par la pièce sécrétoire, que ne possèdent pas les autres types d’Immunoglobulines. En théorie, les anti TNFα doivent être des médicaments à faible risque en cas d’allaitement maternel, car non seulement leur haut poids moléculaire empêche la diffusion du médicament vers le lait maternel, mais également à cause des IgG1 constituant la plupart des anti TNFα, et n’échappant pas à la dégradation enzymatique du tractus digestif du nourrisson [29].
• Infliximab
Administré pendant la grossesse, des taux significatifs d’infliximab sont retrouvés dans le sang du cordon ombilical. Toutefois, le transfert de l’infliximab vers le lait maternel reste minime même en poursuivant l’allaitement [30].
Chez une patiente traitée par infliximab durant la grossesse et la période d’allaitement, la concentration plasmatique de l’anti TNF α chez le nourrisson était de 39,5 µg/ml, suivi d’un déclin à zéro dans les six premiers mois d’allaitement continu. L’infliximab n’est plus détecté alors dans le lait maternel [30, 31]. Le même constat est retrouvé chez trois patientes traitées par infliximab pour une maladie de Crohn. La concentration plasmatique maternelle de l’infliximab après l’accouchement variait entre 59,97 et 74,27 µg/ml, avec des niveaux indétectables dans le lait maternel et le sang du nourrisson [32].
• Adalimumab
Un cas d’une patiente de 26 ans allaitante et suivie pour une maladie de Crohn sous adalimumab est rapporté. Au 6ème jour après l’injection, l’excrétion de l’adalimumab dans le lait maternel était moins du 1/100 de la concentration plasmatique de la mère [33].
• Golimumab
Hormis une seule étude animale montrant l’absence d’effets secondaires chez les nourrissons d’un macaque traité par golimumab, aucun cas d’allaitement maternel humain sous cette molécule n’a été rapporté [34].
• Etanercept
L’etanercept est détectée à de faibles concentrations dans le lait maternel avec peu de passage à l’enfant lors de l’allaitement [35]. La concentration maximale mesurée dans six échantillons de lait maternel chez des patientes atteintes de PR à 72 h après l’administration
de l’etanercept était négligeable à 7,5 ng/ml [36]. De même, les taux de l’etanercept dans le lait maternel d’une patient suivie pour une spondylarthrite ankylosante était de 5 ng/ml, malgré des concentrations plasmatiques maternelles variant entre 840 et 2000 ng/ml. Aucune trace de l’étanercept n’a été décelée dans le sang du nourrisson [37].
• Certolizumab pegol
Aucun cas d’allaitement maternel humain sous certolizumab n’a été rapporté. Cependant, les taux de cette molécules dans le lait maternel du rat et le sang de ses petits étaient plus bas quand la mère recevait le fragment Fab de cet anti TNF α plutôt que l’anticorps entier [38].
Médicaments à haut risque
Les médicaments à haut risque sont généralement à éviter pendant l’allaitement. Ce renoncement est basé sur des données théoriques communiquées et/ou d’effets indésirables rapportés.
Méthotrexate
Le CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes) recommande d’attendre 24 heures après l’administration du méthotrexate avant d’allaiter un enfant. Mais à cause d’une accumulation rapportée dans les tissus néonataux.
Le Methotrexate est à éviter pendant l’allaitement maternel [39, 40].
Léflunomide
Inhibiteur de la synthèse des pyrimidines, le léflunomide a une demi-vie très longue (14 jours). Aucune information n’est disponible concernant le passage du léflunomide dans le lait maternel et l’allaitement n’est pas recommandé.
Médicaments à risqué inconnu
Par manque de données, les médicaments suivant sont à éviter pendant l’allaitement bien qu’ils soient des anticorps monoclonaux ou de macromolécules.
Rituximab
Des anomalies hématologiques ont été signalées chez onze nourrissons issus de mères traitées par rituximab avant et pendant la grossesse. Aucune déclaration d’allaitement n’a été effectuée. [41].
Tocilizumab
Aucun cas d’allaitement maternel et tolcilizumab n’a été signalé à ce jour.
Anakinra
Atteinte d’une maladie de Still de l’adulte, une patiente est mise sous anakinra pendant toute la période de grossesse et d’allaitement. Son enfant affiche une croissance normale, même si aucune évaluation de l’anakinra n’a été réalisée dans le lait ou le sang du nourrisson [42].
Abatacept
L’abatacept est détectée dans le lait d’animaux en lactation [43]. Cependant, on ne dispose pas de données sur sa présence dans le lait humain.
Tofacitinib
Le tofacitinib est un médicament de faible poids moléculaire (504,5 Daltons). Les petites molécules sont connues pour leur diffusion facile dans le lait maternel. En absence de données publiées, il est recommandé d’éviter l’allaitement.
ConClusion
En fin de compte, le traçage d’une feuille de route pour une utilisation sécurisée des médicaments durant l’allaitement dans la PR rhumatoïde nécessite davantage de données.
Toutefois, la familiarité avec les informations actuellement disponibles, peut guider le praticien à peser les bénéfices et les risques de l’allaitement maternel aussi bien pour la mère que pour son enfant.
DéClARAtion D’intéRêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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