La PR est un facteur de risque cardiovasculaire aussi important que le diabète. En effet, la pathologie cardiovasculaire est responsable de 50% de l’augmentation de la mortalité au cours de la PR. Celle-ci concerne autant le risque de mortalité d’origine cardiaque que neurologique et ce aussi bien chez les femmes que chez les hommes. L’atteinte coronarienne, plus souvent asymptomatique est également plus grave dans la PR que dans la population générale puisqu’elle est plus souvent multi tronculaire avec un risque augmenté de récidive et
de décès plus important après un premier infarctus du myocarde [1].
De nombreuses études concernant l’athérome infra clinique ont été réalisées dans la PR. Une dysfonction endothéliale qui précède le développement des altérations morphologiques, est présente au cours de la PR. Une diminution de la compliance artérielle et une augmentation de l’épaisseur intima media ont été retrouvées dès les premières années d’évolution de la PR [2].
Résumé
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un facteur de risque cardiovasculaire (CV) aussi important que le diabète. En effet, la pathologie cardiovasculaire est responsable de l’augmentation de la mortalité au cours de la PR. Les facteurs de risques traditionnels n’expliquent pas seuls la survenue de complications CV fatales. D’où l’intérêt de chercher d’autres paramètres dont la responsabilité dans la survenue d’un événement CV est bien démontrée et leur prise en considération peut améliorer le pronostic cardiovasculaire chez les patients avec PR.
Nous soulignons dans cette mise au point les différents acteurs impliqués dans la maladie CV au cours de la PR en expliquant leurs mécanismes d’imputabilité.
Mots clés :
Polyarthrite rhumatoïde; Facteur de risque cardiovasculaire; Dysfonction endothéliale.Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a cardiovascular risk factor (CV) as important as diabetes.
Indeed, the cardiovascular disease increases mortality in patients with RA. Traditional risk factors do not explain alone the occurrence of fatal CV complications. However, it is important to look for other parameters responsible in the occurrence of a CV event and take them into consideration to improve cardiovascular prognosis in patients with RA. We present in this article the different actors involved in the CV disease in RA by elucidating their mechanisms of incrimination.
Key words :
Rheumatoid arthritis;Cardiovascular risk factor; Endothelial dysfunction.
Nouveaux facteurs de risque cardiovasculaire dans la Polyarthrite Rhumatoïde.
New cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis.
Imad Ghozlani
1, Abdellah El Maghraoui
21 Service de Rhumatologie, 1er Centre Médico Chirurgical, Agadir - Maroc.
2 Service de Rhumatologie. Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V. Rabat - Maroc.
Rev Mar Rhum 2015; 33: 8-13
NouveAux FACteuRs De Risque CARDiovAsCulAiRe DANs lA PolyARthRite RhuMAtoïDe
la cachexie rhumatoïde
La dénutrition et la cachexie sont des complications bien reconnues dans la PR [3]. Ainsi la cachexie rhumatoïde semble associée à la fois à l’activité de la PR et à une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire alors que l’obésité est associée à une diminution de la mortalité cardiovasculaire contrairement à ce qui est observée dans la population générale. A l’inverse de la cachexie classique dans laquelle la masse grasse et la masse maigre sont diminuées, la cachexie rhumatoïde est caractérisée par une augmentation de la masse grasse et une diminution de la masse maigre n’entrainant pas ou peu de modifications de l’IMC. Ces modifications de la masse grasse affectent l’adiposité abdominale et semblent caractéristiques de la PR. La physiopathologie de cet état appelé « obésité cachectique » reste encore mal connue mais la réduction d’activité physique, l’excès de cytokines pro inflammatoires, la résistance à l’insuline, et l’inflammation chronique responsables d’un déséquilibre entre dégradation et synthèse protéique en sont les principaux acteurs [4].
l’ostéoprotégérine
L’ostéoprotégérine impliquée dans l’atteinte osseuse et les destructions ostéo-articulaires dans la PR est un membre de la superfamille des récepteurs du TNFα et un régulateur du ligand du récepteur activateur du NFk-b (RANKL) et du ligand TNFα inducteur d’apoptose (TRAIL).
L’activation des ostéoclastes se fait via les ostéoblastes par liaison entre les récepteurs activateurs du NFk-b (RANK) portés par les ostéoclastes et RANKL portés par les ostéoblastes. L’ostéoprotégérine est également exprimée à la surface des ostéoblastes et peut se lier à RANK mais cette liaison empêche alors celle de RANKL et l’activation des ostéoclastes. L’élévation de l’ostéoprotégérine prédit la survenue d’évènements CV dans la population générale et au cours des pathologies associées à des calcifications vasculaires comme le diabète ou l’insuffisance rénale [5]. Bien que son mécanisme d’action au sein de la paroi artérielle soit encore imprécis, il semble que l’ostéoprotégérine soit un acteur essentiel dans le développement de calcifications vasculaires notamment aortiques [6,7].
l’homocystéine
L’homocystéine est un biomarqueur établi de la fragilité osseuse [8]. Récemment, il a été démontré que des taux élevés d’homocystéine sont associés à une augmentation de la rigidité artérielle dans la population générale. Dans la PR, on retrouve des taux élevés d’homocystéine aussi bien au niveau sanguin que synovial, pouvant expliquer en partie la majoration du risque CV [9].
les ACPA
L’augmentation de la mortalité est plus importante chez les patients ayant une PR avec des ACPA positifs à des titres élevés et associée à une durée prolongée et une activité accrue de la maladie. Il s’agit d’une atteinte péricardique, myocardique et endocardique [10].
le syndrome métabolique
La prévalence du syndrome métabolique est élevée dans la PR par rapport à une population générale [11].
Même s’il joue un rôle protecteur de perte osseuse chez les femmes ménopausées, sa relation avec le risque CV est largement démontrée [12]. En effet, les constituants du syndrome métabolique (obésité, dyslipidémie, hypertension, insulino résistance ainsi qu’un état pro inflammatoire et prothrombotique) conduisent à l’athérome. Le syndrome métabolique est associé à une augmentation de l’épaisseur intima média. De même, la prévalence du diabète est plus importante chez les patients ayant une polyarthrite par rapport à la population normale. Le diabète pourrait être secondaire à l’obésité abdominale, à l’activité de la maladie et à la corticothérapie [11].
Facteurs génétiques
L’allèle 174C de l’IL 6 peut être responsable de maladie CV dans la PR par le biais de l’inflammation [13]. D’autres polymorphismes génétiques sont associés au développement d’événements CV dans la PR, ils comprennent l’activateur du plasminogène inhibiteur type 1 (PAI- 1) et le facteur de coagulation XIII [14].
Antécédents familiaux de maladie Cv
Un décès d’un des parents par une maladie cardiovasculaire augmente le risque de survenue d’un événement CV fatale au cours d’une PR de 70 % avec une augmentation de la mortalité dans les 10 ans de 5% à 10 % chez les hommes et de 2 % de 4 % chez les femmes âgées de 50 à 67 ans [15].
FACteuRs ClAssiques Revisités Du Risque CARDiovAsCulAiRe DANs lA PR
Les cytokines pro inflammatoiresDans la PR, les cytokines pro inflammatoires (Il-1, TNF-a, IL-6 et IL-17) ont un rôle pro athérogène et pourraient contribuer à une augmentation de l’athérogenèse.
Ainsi, une augmentation de la concentration de CRP est associée avec une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires chez les patients à haut risque cardiovasculaire, chez le patient ayant une cardiopathie ischémique mais aussi chez les sujets sains [1]. Toutefois, la responsabilité de la CRP dans l’amplification du risque cardiovasculaire reste controversée. D’une part, la CRP est significativement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire (obésité, HTA, hypertriglycéridémie, diminution du HDL) et il est ainsi difficile de savoir s’il s’agit d’une cause ou d’une conséquence de l’athérome.
D’autre part, même si les statines aboutissent à une diminution des risques cardiovasculaires chez les patients ayant une CRP élevée, ceci ne prouve pas son rôle dans l’athérome [16,17].
Le profil lipidique
En fait, il existe très certainement une interaction entre les facteurs de risque classiques et l’inflammation. Cette dernière est de plus responsable d’un profil lipidique pro athérogène. En effet, l’inflammation au cours de la PR entraîne une diminution du cholestérol total et du HDL avec une augmentation de l’indice athérogène.
Toutefois, les variations du cholestérol total et du HDL sont parallèles et l’indice athérogène varie moins que ses deux composants pris séparément en fonction de l’activité de la PR. De plus, au cours de la PR, le HDL devient pro inflammatoire en augmentant l’oxydation des LDL et en diminuant le transport reverse du cholestérol. D’un point de vue pratique il faut évaluer le risque cardiovasculaire lorsque la PR est contrôlée par le traitement [18].
la corticothérapie
La corticothérapie pourrait augmenter le risque CV en augmentant la pression artérielle et la glycémie. À l’inverse, son action anti-inflammatoire pourrait être bénéfique. Il est difficile d’évaluer son effet exact car sa prescription est dépendante des poussées de la PR et donc de l’état inflammatoire. Cependant, la corticothérapie à forte posologie augmente le cholestérol total ainsi que le LDL et le HDL. A faible posologie elle semble augmenter préférentiellement le HDL [19].
le tabac
La prévalence du tabagisme est plus élevée chez les patients ayant une PR que chez les témoins. Toutefois bien que le tabagisme soit associé avec une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients ayant une PR, le risque relatif n’est pas aussi élevé par rapport à la population générale [20].
l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle est commune chez les patients ayant une PR mais elle ne semble pas plus fréquente par rapport à la la population générale. Il semble toutefois que l’hypertension soit souvent sous diagnostiquée et sous traitée chez les patients ayant une PR et qu’elle soit plus fréquente chez les patients ayant une PR mal contrôlée par le traitement. De nombreux autres facteurs peuvent influencer le contrôle de la pression artérielle chez les patients ayant une PR, qu’il s’agisse de l’inactivité physique, de l’obésité et des traitements anti- inflammatoires non stéroïdiens, stéroïdiens et des traitements de fond classiques [21].
Autres facteurs
La prise en compte des autres facteurs de risque cardiovasculaire (âge, sexe et marqueurs de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde) permet une meilleure prédiction du risque CV [1].
PRise eN ChARge Du Risque CARDiovAsCulAiRe
Au Maroc, la prise en charge du risque CV au cours de la PR s’inspire essentiellement des recommandations de l’EULAR 2009 [22].
eviter les traitements délétères
Il est clairement établi que les AINS augmentent la morbimortalité CV dans la population générale. Le diclofénac et le célécoxib sont les plus à risque. Le moins délétère est le naproxène. Ils sont tous contre indiqués en cas d’antécédents de cardiopathie ischémique car ils augmentent le risque de récidive d’événements CV. [23]
Il n’est pas exclu que le paracétamol puisse augmenter le risque CV dans la population générale. Toutefois ceci doit être confirmé car l’augmentation du risque a été documenté dans des cohortes observationnelles avec des sujets non nécessairement représentatifs de la population générale sans qu’il y ait d’ajustements afin d’éliminer un biais d’indication [24].
Les corticoïdes pourraient favoriser l’athérome en raison de leur effet délétère sur le métabolisme lipidique, glucidique,
et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes pourraient aussi diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. La posologie la plus faible possible durant la période la plus courte possible est donc recommandée [19].
Contrôler l’activité de la PR
Il est probable que le meilleur contrôle de l’activité de la PR permet de réduire la mortalité cardiovasculaire. Ceci est suggéré par le fait que les patients en rémission ont des marqueurs cliniques (pression artérielle), biologiques et d’athérome infra clinique, moins augmentés que les patients ayant une PR active [22].
• Traitements de fond conventionnel et risque cardio vasculaire :
Le méthotrexate (MTX) semble diminuer la mortalité CV.
Toutefois, le MTX induit une hyperhomocystéinémie, qui est un facteur de risque CV indépendant. L’administration d’acide folique associé au MTX permet de normaliser les taux d’homocystéine. Le MTX comme la salazopyrine semblent augmenter le taux de HDL d’environ 30 % et diminuer l’index athérogène de près de 20 % à un an.
Parmi les autres traitements de fond classiques qui ont été utilisés dans la PR, l’hydroxychloroquine pourrait diminuer la mortalité CV [25].
• La biothérapie :
Les anti-TNFα utilisés dans la PR sévère ont un taux de réponse clinique favorable de l’ordre de 70 à 80%.
Les anti-TNFα diminuent l’inflammation (CRP) et les taux d’ostéoprotégérine. L’utilisation d’anti-TNFα semble améliorer l’insulinorésitance. Concernant le bilan lipidique, les études retrouvent une augmentation des HDL et du cholestérol total.
L’effet propre des anti-TNFα sur la survenue d’évènements CV reste controversé. Des études rapportent une réduction du risque CV chez les patients sous anti-TNFα. Toutefois, dans ces études, il n’y avait pas d’ajustement sur les facteurs de risque CV traditionnels et la prise d’AINS. Au niveau préclinique, les anti-TNFα ne semblent pas ralentir la progression de l’épaisseur intima-média carotidienne.
Il existe très peu de données concernant les patients traités par anti-CD20. Le critère intermédiaire de pathologies CV qu’est la fonction endothéliale a été étudié chez six patients traités par rituximab à zéro et deux semaines.
Ces patients présentaient une très nette amélioration de la fonction endothéliale à deux semaines, qui se maintenait à six mois. Le taux de HDL avait tendance à augmenter à six mois.
Les premières données concernant le tocilizumab, un anti- IL6, ne retrouvaient pas d’augmentation de la mortalité CV à 30 mois de traitement. Concernant le bilan lipidique, il existe une augmentation rapide du cholestérol total, des HDL et des LDL, sans modification de l’index athérogène [25].
evaluer le risque cardiovasculaire
Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d’une équation de risque, il faut selon les recommandations de L’EULAR, multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a 2 des 3 caractéristiques suivantes : évolution depuis plus 10 ans, FR ou anti-CCP positifs, manifestations extra-articulaires.
L’EULAR propose d’utiliser l’équation SCORE qui permet de calculer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans. L’équation de SCORE, non encore validée dans la population Marocaine, vient d’être recalibrée en ajoutant aux facteurs déjà pris en compte (âge, sexe, tabagisme, pression artérielle systolique, cholestérol total), le HDL- cholestérol fréquemment abaissé dans la PR. Elle permet de définir les patients à très haut risque vasculaire (SCORE
> 10%, maladie vasculaire prouvée), à haut risque cardiovasculaire (SCORE > 5% et < 10%,), à risque modéré (SCORE > 1% et < 5%) et à faible risque (SCORE
< 1%). A partir de l’équation de SCORE, de nouveaux seuils optimaux pour le LDL cholestérol ont été définis.
Ainsi, dans ces recommandations, chez les patients à très haut risque, la cible du LDL-cholestérol est inférieure à 0,70 g/l. En cas de haut risque cardiovasculaire, la cible du LDL-cholestérol est inférieure à 1 g/l, et lorsque le risque est modéré la cible est inférieure à 1,15 g/l.
Les équations de risque prédisent cependant mal le risque cardiovasculaire dans la PR qu’il s’agisse de l’équation de SCORE, de l’équation de Framingham, de l’équation de Reynolds qui prend en compte la CRP [22].
Des recommandations américaines décident quant à elle de faire disparaître ces notions de seuils au profit de 4 groupes à risque avec un objectif à atteindre >50% ou de 30 à 50% de baisse de LDL selon le groupe [26].
Prendre en charge les facteurs de risque traditionnels
• Traitement de la dyslipidémie
L’effet des statines sur la réduction du risque cardiovasculaire est important. La méta analyse de 26 essais randomisés des statines a montré qu’une diminution du LDL Cholestérol de 0,4 g/l entraîne une diminution des évènements cardiovasculaires de 20% et des décès de 10%. En prévention secondaire, la baisse du cholestérol sous statines et la récidive des IDM est
identique que les patients aient ou non une PR. L’arrêt des statines s’accompagne d’un risque important d’accident cardiovasculaire [22].
• Traitement de l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle est un facteur majeur de risque cardiovasculaire et une diminution de 10 mm de mercure de la pression artérielle systolique ou de 5 mm de la PA diastolique diminue le risque de cardiopathie ischémique de 22% et 41% celui d’accident vasculaire cérébral.
Il n’existe pas de recommandations spécifiques concernant l’objectif tensionnel dans la PR. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes de l’angiotensine 2 devront être choisis en première intention car ils ont des propriétés anti-inflammatoires et améliorent la fonction endothéliale au cours de la PR. Si en prévention secondaire l’aspirine a largement démontré son intérêt, tant en terme
de morbidité que de mortalité, les recommandations en prévention primaire divergent selon les pays. Une prise d’aspirine (75 – 325 mg/jour) est recommandée [22].
• Le sevrage tabagique est indispensable [22].
• L’amaigrissement en cas de surcharge pondérale et une activité physique régulière (30 minutes par jour, 3 à 4 fois par semaine) complètent la prise en charge [19].
CoNClusioN
La PR est indéniablement un facteur de risque cardio vasculaire. Si la physiopathologie de l’augmentation du risque reste débattue, sa diminution ne pourra s’effectuer que par le contrôle rigoureux de l’activité de la maladie et la prise en charge stricte des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (figure1).
DéClARAtioN D’iNtéRêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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Dysfonction endothéliale et maladie cardio vasculaire Homocystéine
ostéoprotégèrine
ACPA
Antécédents familiaux
Facteurs génétiques Profil lipidique
Corticothérapie
Hypertension artérielle Tabac
Age, sexe, sévérité de la PR Cachexie rhumatoïde
Cytokines pro inflammatoires
Figure 1 : Facteurs de risque cardiovasculaire dans la PR.
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