Nouveaux marqueurs du risque cardiovasculaire dans les spondyloarthrites.
New cardiovascular risk markers in spondyloarthrites.
Imad Ghozlani
1&5, Abdelmajid Bouzerda
2&5, Aziza Mounach
3&5, Mirieme Ghazi
4&5, Anass Kherrab
4&5, Radouane Niamane
4&5.
1 Service de Rhumatologie, 1er Centre Médico Chirurgical des FAR, Agadir - Maroc.
2 Service de Cardiologie, 1er Centre Médico Chirurgical des FAR, Agadir - Maroc.
3 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V, Rabat - Maroc.
4 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Avicenne, Marrakech - Maroc.
5 Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Cadi Ayyad, Marrakech - Maroc.
Rev Mar Rhum 2017; 41: 8-17
Résumé
L’atteinte cardiovasculaire au cours des spondylarthrites (SpA) n’est pas rare. En effet, les pathologies cardiovasculaires (CV) représentent la première cause de décès dans 40 % des SpA. Si les facteurs de risques classiques incluant l’inflammation, le profil lipidique, le syndrome métabolique, le tabac et les effets des traitements sont de mieux en mieux cernés, d’autres marqueurs sont récemment découverts et dont l’implication dans la survenue d’une atteinte CV est actuellement établi. Certes, on dispose actuellement d’un arsenal thérapeutique permettant une prise en charge optimale des spondyloarthrites. Cependant, la détection de ces nouveaux marqueurs doit rester un centre d’intérêt dans le management des malades atteints de ce rhumatisme inflammatoire chronique.
Mots clés :
Risque cardiovasculaire;Spondyloarthrites; Nouveaux marqueurs.
Abstract
Cardiovascular involvement in spondyloarthritis (SpA) is not uncommon. Indeed, cardiovascular pathologies represent the leading cause of death in 40% of SpA. While the traditional risk factors including lipid profile, metabolic syndrome, smoking and treatment effects are increasingly well understood, other markers have recently been discovered and their complicity in the occurrence of cardiometabolic comorbidity is currently established. However, the detection of these new markers must remain a center of interest in the management of patients with this chronic inflammatory rheumatism.
Key words :
Cardiovascular risk, Spondyloarthritis; New markers.Les études évaluant le risque cardiovasculaire (CV) dans les spondyloarthrites (SpA) sont moins nombreuses par rapport à celles de la polyarthrite rhumatoïde (PR) [1, 2]. Actuellement, les facteurs de risque traditionnels
impliqués dans l’atteinte CV incluant l’inflammation, le profil lipidique, le syndrome métabolique, le tabac et les effets des traitements sont de mieux en mieux étiquetés [3]. Cependant d’autres marqueurs doivent être pris en
DOI 10.24398/a.260.2017
considération afin d’évaluer soigneusement le risque CV, même si sa prédiction se révèle complexe et demeure une problématique [4]. La majorité des études épidémiologiques réalisées dans ce sens ont été focalisées plus essentiellement sur la spondylarthite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasoqie (RPso) que sur les autres formes de SpA. Dans ce contexte, praticiens et patients doivent être plus conscients de ce sur-risque afin mieux gérer cette comorbidité.
EpiDéMiologiE DEs MAlADiEs CARDiovAsCulAiREs DAns lEs spA
Au même rang que la polyarthrite rhumatoïde [5], les SpA sont associées à un risque élevé de mortalité cardiovasculaire. En effet, parmi les manifestions systémiques de la spondylarthrite ankylosante (SA) [1, 6-8], les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de décès (40 %) devant les cancers (26,8
%) et les infections (23,2 %) [9]. Plusieurs études [10, 11] mais pas toutes [12] ont montré une augmentation de 25 % des cardiopathies ischémiques et des accident vasculaire cérébraux (AVC) ischémiques chez les patients avec spondylarthrites par rapport à la population générale [10]. Dans une méta-analyse Mathieu et al [13] ont conclu la présence d’un risque accru d’infarctus du myocarde et d’AVC chez les patients AS par rapport au groupe contrôle (odds ratio (OR) [IC 95%]= 1,60 [1,32-1,93]) et OR [IC 95%] = 1,50 [1,39-1,62]) respectivement.
lEs MARquEuRs D’AthéRoME inFRA- CliniquE DAns lEs spA
Les marqueurs d’athérome infra-clinique sont des éléments prédictifs de la survenue d’évènements cardiovasculaires et constituent de bons reflets du risque cardiaque actuel. Les mesures de l’athérome infra-clinique reposent essentiellement sur la mesure de l’épaisseur intima-media au niveau de l’artère carotidienne, la présence de plaques athéromateuses, la dysfonction endothéliale et la diminution de l’élasticité artérielle (Figure 1) [14]. La dysfonction endothéliale ou la rigidité artérielle sont mesurées de façon non invasive par échographie-doppler avec le calcul de paramètres tels la vitesse de l’onde de pouls, l’augmentation index au niveau aortique ou la dilatation artérielle au niveau des artères brachiales (DAB). La plupart des études réalisées dans la SA et le rhumatisme psoriasique (RPso) objectivent une augmentation de la rigidité artérielle ou une dysfonction endothéliale avec une DAB altérée [15- 17]. Seuls quelques travaux incluant des échantillons de
petites tailles, n’ont pas mis en évidence de différence d’épaisseur intima-media entre les patients SA et les témoins [18, 19].
lEs nouvEAux MARquEuRs Du RisquE CARDio vAsCulAiRE DEs sponDyloARthRtitEs
la sclérostine
La sclérostine, une glycoprotéine sécrétée spécifiquement par les ostéocytes, est l’élément pivot de la régulation de la formation osseuse. En effet, en inhibant la voie de régulation «Wnt» de la cellule ostéoblastique, la sclérostine diminue et altère la prolifération et la fonction des ostéoblastes et constitue une excellente voie thérapeutique anti ostéoporotique (Romosumab) [20].
L’association entre les taux circulants de sclérostine et les différents troubles cardio métaboliques représente le centre d’intérêt scientifique de nos jours [21]. Des études récentes suggèrent que les taux circulants de sclérostine sont plus élevés chez les diabétiques de type 2 par rapport au groupe contrôle en bonne santé, et que les taux de sclérostine sont plus importants en cas d’athérosclérose [22, 23]. In vitro, une expression exagérée de la sclérostine au niveau des calcifications et des cellules musculaires lisses vasculaires a été décelée [21]. Dans une étude transversale, le niveau de la sclérostine était significativement plus élevée chez les patients avec une SA active par rapport aux sujets sains. Toutefois, le taux de la sclérostine dans le groupe à faible activité de la maladie était comparable à celui du groupe témoin.
Cette augmentation des taux sériques de la sclérostine chez le groupe SA active est reliée essentiellement aux niveaux élevés de la C-réactive protéine (CRP) [24].
Ce taux élevée de la sclérostine peut être expliqué par une tentative de régulation d’une hyper signalisation de la voie Wnt/β-caténine contribuant aux phénomènes d’ossification dans la SA [25].
l’ostéoprotégérine (opg)
Le processus de calcification de la paroi vasculaire est un phénomène actif dont le mécanisme est semblable à celui de la formation osseuse [26]. Au cours de l’embryogénèse, les cellules à l’origine de la formation du squelette se développent au sein d’une matrice cartilagineuse calcifiée et richement vascularisée. Une fois la néo-angiogenèse installée, les pré-ostéoblastes issus des cellules souches se différencient et amorcent la minéralisation proprement dite, reflétant une interconnexion très précoce entre
cellules osseuses et vasculaires [27]. Par ailleurs, les cellules mésenchymateuses présentes dans la paroi vasculaire sont susceptibles de se différencier sous l’influence de divers stimuli et notamment le TNFα, les lipides oxydés ou les lipoprotéines, en cellules ostéoformatrices (« osteoblasts-like cells », ou « calcifying vascular cells ») [28]. Ces mêmes molécules, stimulées lors de processus inflammatoires, peuvent également favoriser la résorption osseuse [29].
L’analyse du contenu minéral de la paroi vasculaire athéromateuse montre la présence de calcium, de phosphore et d’hydroxyapatite. La paroi artérielle calcifiée est formée d’un tissu histologiquement très proche de l’os avec la présence de cellules ostéoblastes et ostéoclastes « like ». Des protéines initialement considérées comme caractéristiques du tissu osseux, telles que l’ostéopontine, la bone morphogenetic protein-2, la protéine matricielle gla (ou MGP, pour matrix gla protein), Le Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand (RANKL) et l’OPG sont également retrouvées dans les plaques athéromateuses, et sont exprimées par les cellules vasculaires in situ et in vitro [29].
Peu nombreuses sont les études évaluant les taux d’ostéoprotégérine dans les SpA. En effet, une étude brésilienne [30] a trouvé chez 25 patients (23 hommes et 2 femmes) avec SA des taux sériques d’OPG significativement plus élevée par rapport au groupe contrôle. Il y avait également une corrélation négative entre la pyridinoline sérique (Métabolite formant des ponts entre le collagène) et les niveaux d’OPG. La synthèse de l’OPG peut être assurée non seulement par les cellules stromales/ostéoblastiques mais également par des tissus extra squelettiques (poumons, cœur, reins, foie, rate, la prostate, ovaires, l’intestin grêle et glandes surrénales) [31]. Il est également démontré que les lymphocytes B et les cellules dendritiques sont responsables de 64% de la production totale de l’OPG dans la moelle osseuse, dont 45% proviennent de cellules B matures [32].
la léptine
La leptine a été largement étudiée en raison de son rôle dans le contrôle de la satiété. Des études menées chez des souris obèses ont montré une contribution de la leptine à une perte de poids. Elle est directement affectée par la quantité de graisse et fortement corrélée
FIgure 1 : Progression de l’atteinte endothéliale
Fonction endothéliale normale Non adhésif
Non thrombogène
Cytokines pro inflammatoires Complexes auto immuns Dyslipidémie
Virus, bactéries
Cigarette, HTA, Flux turbulents…
Expression pro coagulante Expression pro inflammatoire
Expression des molécules d’adhèsion Modification de la perméabilité et de
l’absorption du LDL État
endothélial basal
Dysfonc- tionnement
endothélial Lésion endothéliale
à l’indice de masse corporelle [33]. Malgré ces résultats encourageants, son intérêt direct chez l’homme s’est révélé restreint. Il est démontré que la leptine serait un facteur de risque cardiovasculaire indépendant pour le développement de la maladie coronarienne [34].
En effet, la leptine apparaît comme un facteur prédictif fort au même titre que d’autres facteurs de risque bien reconnus comme la pression artérielle systolique ou le cholestérol-HDL. Corrélée positivement à la CRP, la concentration en leptine chez des patients coronariens était supérieure à celle relevée chez un groupe témoin [35]. Le risque coronarien est multiplié fois 1,25 jusqu’à 1,44 [35]. Dans la SA, la leptine est étudiée comme facteur prédictif de progression structurale et d’apparition de syndesmophytes [36]. Cependant, une surexpression de la leptine est découverte dans l’ARNm périphérique des cellules mononucléées du sang périphérique chez des patients atteints de SA [37].
la sarcopénie et la cachexie
La cachexie constitue un des facteurs de risque cardiovasculaires prépondérants. Le rôle possible des adipocytokines est souvent souligné [38]. En effet, la cachexie est médiée par l’activité de la maladie inflammatoire chronique à travers les effets des cytokines pro-inflammatoires qui contribuent amplement à la modification du profil lipidique et à la formation de l’athérome infra clinique. Récemment, El Maghraoui et al. [6] ont concluent chez 67 patients avec une SA, une réduction de la masse maigre appendiculaire par rapport au groupe témoin. Cette altération de la masse corporelle était relatée essentiellement à la forte activité de la maladie et à la perte osseuse.
l’homocysteine
L’hyperhomocystéinémie, corrélée dans certaines études avec l’activité de la maladie chez des patients atteints de SA [39], est associée à un sur-risque cardiovasculaire.
Elle est même considérée par certains comme un facteur de risque cardiovasculaire à part entière [40].
Toutefois, la baisse des taux de l’homocystéine par une supplémentation en acide folique ne semble pas diminuer la prévalence d’évènements cardiovasculaires [41].
l’hyperuricémie
Potentiel facteur de risque cardiovasculaire, l’hyperuricémie est fréquemment constatée chez les patients ayant un RPso [42]. Gonzalez-Gay et al [43] ont rapporté une corrélation entre les taux d’uricémie et la
présence d’un athérome infra-clinique constatée dans ce rhumatisme inflammatoire chronique. De même, les taux d’urate sérique chez des patients atteints de RPso étaient significativement plus élevés par rapport aux témoins, tandis qu’il existait une association positive en analyse de corrélation entre l’uricémie et les marqueurs biologiques d’inflammation. Bien que ceci ne soit pas surprenant dans le rhumatisme psoriasique, cela pourrait être fort important afin d’évaluer le risque cardiovasculaire, comme en témoigne l’augmentation de l’EIM carotidienne fortement associée à une athérosclérose infra clinique [43].
lEs FACtEuRs DE RisquE tRADitionnEls
Plusieurs auteurs ont constaté un profil pro- athéromateux chez les patients ayant une SA ou un RPso avec un excès de facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels.L’inflammation
Plusieurs études ont révélé la complicité de l’inflammation systémique dans la modification du profil cardiométabolique des patients [44-46]. En effet, les cytokines pro inflammatoires (Il-1, TNF-a, IL-6 et possiblement IL-17) ont un rôle pro athérogène et exacerbent le risque d’une atteinte CV par le biais de l’insulino-résistance, la modification du profil lipidique et la dysfonction endothéliale [47]. De même, une augmentation de concentration de la CRP est souvent associée à une recrudescence du risque d’évènements CV chez le patient à haut risque CV, chez le patient ayant déjà une cardiopathie ischémique et même chez le sujets sain [48]. Toutefois, la responsabilité de la CRP dans l’amplification du risque cardiovasculaire reste controversée [49]. D’une part, la CRP est significativement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire classiques ; et il est ainsi difficile de savoir s’il s’agit d’une cause ou d’une conséquence de l’athérogenèse. D’autre part, même si les statines aboutissent à une diminution des risques cardiovasculaires chez les patients ayant une CRP élevée, ceci ne permet pas de prouver son implication dans la formation de l’athérome [50].
Le profil lipidique
Papagoras et al [51] ont constaté dans une étude portant sur 73 SA et 71 contrôles, une diminution des taux de HDL et une élévation de l’index athérogénique chez les patients ayant une SA. De plus, comme cela a été rapporté dans la PR, le cholestérol-HDL perd ses propriétés
anti-athérogéniques pour devenir pro-inflammatoire en diminuant le transport reverse du cholestérol [52].
Le syndrome métabolique
Les études se poursuivent avec Pehlevan et al [53]
qui décèlent une fréquence augmentée du syndrome métabolique dans une population de 59 patients avec un RPso. L’hypertension artérielle et l’hyperglycémie étaient les 2 paramètres du syndrome métabolique les plus fréquemment retrouvés. Cette recrudescence de la prévalence du syndrome métabolique dans le psoriasis et le RPso était directement associée à l’augmentation de l’épaisseur intima-média [54].
le tabac
Le rôle du tabac est complexe. Tout d’abord, plusieurs études rapportent une prévalence plus élevées du tabagisme chez les patients avec SA ou RPso par rapport au groupe contrôle, et de ce fait, ils ont un profil de risque cardiovasculaire délétère [55]. De plus, les patients fumeurs ont une plus haute activité de la maladie, ce qui peut être associé au sur-risque cardiovasculaire [56].
Effets des traitements sur le risque cardiovasculaire Le traitement central dans la prise en charge des SpA et principalement la SA repose essentiellement sur les anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [57, 58]. Cependant, l’association des AINS et le risque cardiovasculaire reste controversé [59-62].
Les corticoïdes, peu utilisés dans les SA, peuvent parfois être prescrits dans les atteintes articulaires périphériques [58]. Leur effet sur le risque cardiovasculaire est démontré.
La posologie la plus faible possible durant la période la plus courte possible est recommandée [63].
Le méthotrexate, traitement de fond de référence de l’atteinte articulaire périphérique est reconnu pour avoir un effet bénéfique sur le risque cardiovasculaire [64].
Même si l’effet protecteur des anti-TNF α dans survenue des évènements cardiovasculaires dans la SA semble non clair [65], d’autres travaux ont démontré l’effet bénéfique des anti-TNF α sur les marqueurs d’athérome infra- clinique et sur le score de Framingham [66].Le rôle de l’IL 17 dans l’atteinte cardiovasculaire n’est pas entièrement défini [67]. En effet, l’IL-17 peut présenter des effets pro- athérogènes ou anti-athérogènes selon le type de tissus, de cellules et du contexte spécifique de l’immunité [68, 69]. Les données sont peu suffisantes pour démontrer le
rôle cadioprotecteur des inhibiteurs de l’IL 17.
EvAluER lE RisquE CARDiovAsCulAiRE
L’EULAR propose d’utiliser l’équation SCORE qui permet de calculer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans. L’équation de SCORE, non encore validée dans la population Marocaine, vient d’être recalibrée en ajoutant aux facteurs déjà pris en compte (âge, sexe, tabagisme, pression artérielle systolique, cholestérol total), le cholestérol-HDL. Elle permet de définir les patients à très haut risque vasculaire (SCORE > 10%, maladie vasculaire prouvée), à haut risque cardiovasculaire (SCORE > 5%
et < 10%,), à risque modéré (SCORE > 1% et < 5%) et à faible risque (SCORE < 1%) (Tableau 1) [70]. A partir de l’équation de SCORE, de nouveaux seuils optimaux pour le cholestérol-LDL ont été définis. Ainsi, dans ces recommandations, chez les patients à très haut risque, la cible du cholestérol-LDL est inférieure à 0,70 g/l. En cas de haut risque cardiovasculaire, la cible du cholestérol- LDL est inférieure à 1 g/l, et lorsque le risque est modéré la cible est inférieure à 1,15 g/l. Des recommandations américaines décident quant à elle de faire disparaître ces notions de seuils au profit de 4 groupes à risque avec un objectif à atteindre >50% ou de 30 à 50% de baisse de LDL selon le groupe.[63]
pRisE En ChARgE Du suR-RisquE CARDiovAsCulAiRE
L’EULAR a récemment mis à jour (en italique) les recommandations 2010 pour l’évaluation et la prise en charge du risque cardiovasculaire dans la PR, SA et RPso [63, 71], en se référant sur les guidelines de la Société Européenne de Cardiologie classant les patients avec une plaque carotidienne à très haut risque cardiovasculaire [72]. Ainsi on a suggéré :
• Le bon contrôle de l’activité de la maladie.
• L’évaluation du risque CV au moins une fois tous les 5 ans. Cette évaluation du risque devrait être répétée à chaque changement majeur dans la thérapie anti- rhumatismale.
• Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires (tension artérielle, bilan lipidique, poids) doit être effectué selon les recommandations usuelles.
• Le rapport cholestérol total/cholestérol HDL devrait être apprécié dans le modèle SCORE. Les lipides devraient idéalement être mesurés lorsque la maladie est en rémission ou en faible activité.
• Les lignes directrices nationales devraient être envisagées pour l’intervention. Si aucune ligne directrice nationale n’est disponible, le modèle SCORE du risque CV devrait être utilisé.
• L’intérêt de l’échographie carotidienne pour visualiser les plaques d’athéromes asymptomatiques.
• Une utilisation des statines, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l’angiotensine II en raison de leurs effets pléiotropes.
• Une précaution d’utilisation des corticoïdes et AINS.
• Un arrêt de tabac.
• Une activité physique régulière et plus particulièrement l’exercice cardiorespiratoire.
ConClusion
Les spondyloarthrites doivent être considérées comme un facteur de risque cardiovasculaire au même rang que la polyarthrite rhumatoïde. Si les raisons de l’augmentation de ce risque restent controversées, sa diminution ne
pourra passer que par le contrôle strict de l’activité de la maladie, le management strict des facteurs de risque cardiovasculaires classiques. Tous les professionnels de santé doivent s’impliquer dans cette prise en charge (rhumatologue, cardiologue, omnipraticiens, infirmiers…) et chacun dans son champ de compétence, ce qui contribuera inéluctablement à faciliter l’identification et la gestion de cette comorbidité.
ConFlit D’intéRêt
Les auteurs déclarent ne pas avoir aucun conflit d’intérêt.
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CV total (SCORE)
%
Niveau de cholestérol-LDL
<70 mg/dl
<1,8 mmol/l
70 à <100 mg/dl 1,8 à <2.5 mmol/l
100 à <155 mg/dl 2,5 à <4.0 mmol/l
155 à <190 mg/dl 4,0 à <4,9 mmol/l
≥190 mg/dl
≥4,9 mmol/l
<1 Pas d’intervention sur les lipides
Pas d’intervention sur les lipides
Intervention sur le style de vie
Intervention sur le style de vie
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments si non contrôlé
≥1 à <5 Intervention sur le style de vie
Intervention sur le style de vie
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments si non contrôlé
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments si non contrôlé
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments si non contrôlé
≥5 à <10, ou risque élevé
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments*
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments*
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate
≥10 ou risque très élevé
Intervention sur le style de vie, envisager des médicaments*
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate
Intervention sur le style de vie, et intervention médicamenteuse immédiate Tableau 1 : Stratégies d’intervention en fonction du risque cardiovasculaire total et du niveau de cholestérol-LDL*.
*Chez les patients atteints de maladies coronariennes, un traitement par statine doit être envisagé, quels que soient les niveaux du cholesterol-LDL
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Points forts
Il existe une augmentation de la morbi-mortalité d’origine cardiovasculaire dans la spondyloarthrite mais ce sur-risque est moins bien documenté que dans la polyarthrite rhumatoïde.
Dans les SpA, les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de décès (40 %) devant les cancers (26,8 %) et les infections (23,2 %).
Un bon contrôle de l’activité de la maladie et du syndrome inflammatoire biologique est nécessaire pour diminuer l’excès de risque cardiovasculaire
La prise en charge d’un patient ayant une spondyloarthrite comprend le contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et la prescription judicieuse des corticoïdes et AINS.
L’évaluation des facteurs de risque cardiovasculaire doit s’effectuer au moins une fois tous les 5 ans lors du suivi d’un patient ayant une spondyloarthrite.
Le tabac doit être arrêté car il est associé bien sûr à un excès de risque cardiaque mais également à une maladie plus active.
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