Cohorte ESPOIR : une dose optimale de méthotrexate est associée à de meilleurs résultats cliniques qu'une dose sous-optimale dans la polyarthrite rhumatoïde

Commentaire

Cette étude appelle plusieurs commentaires :

• compte tenu du mécanisme d’action connu de la prégabaline et de la physiopathologie complexe des radiculalgies lombaires asso­

ciant des mécanismes comme la compression, l’inflam mation et le caractère neuropathique, on peut s’étonner que les auteurs aient inclus des patients sans douleur à caractère neuropathique bien authentifié (au moins 2/3 des patients dans chaque groupe). Une douleur neuropathique se caractérise par la présence de signes cliniques à l’interrogatoire (douleurs continues à type de brûlure, étau, engourdissement ; douleurs paroxystiques à type de décharge électrique, coup de poignard, élancements) et à l’examen clinique (douleurs provoquées à type d’allodynie ou d’hyperalgésie) ;

• les visites hebdomadaires prévues dans l’étude ne reflètent pas la vie réelle et ont probable­

ment interféré avec l’effet thérapeutique dans les 2 groupes ;

• l’inclusion de patients ayant des lombo­

radiculalgies de moins de 3 mois a probable­

ment interféré avec l’effet thérapeutique dans les 2 groupes.

Cette étude négative est un argument pour ne pas prescrire de prégabaline dans le but de traiter les lomboradiculalgies lombaires (sans distinction du mécanisme physiopathologique). Toutefois, elle ne permet pas de conclure que, en cas d’atteinte radi­

culaire avec une composante neuropathique bien authentifiée, la prégabaline ne soit pas efficace.

En présence d’une lomboradiculalgie lombaire, en particulier chronique, le caractère nociceptif, inflammatoire ou neuropathique doit être iden­

tifié autant que possible pour adapter au mieux le traitement.

Référence bibliographique

Mathieson S, Chiro M, Maher CG et al. Trial of pregabalin for acute and chronic sciatica. N Engl J Med 2017;376:1111-20.

La prégabaline ne démontre pas son efficacité pour traiter les lomboradiculalgies

(quel que soit le mécanisme physiopathologique) dans un essai randomisé en double aveugle

Une lomboradiculalgie lombaire peut être responsable d’un important handicap. Le niveau de preuve d’efficacité de la majorité des traitements médicaux des lomboradiculalgies est bas. Un élargissement de l’arsenal thérapeutique est nécessaire. La prégabaline est efficace pour traiter certains types de douleurs neuropathiques. Cette étude avait pour but d’évaluer si la prégabaline peut être efficace pour réduire l’intensité de la douleur de la lombo radiculalgie. Une équipe australienne a conduit une étude, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, qui avait pour but de comparer une dose de 150 à 600  mg/ j de prégabaline et un placebo administré par voie orale pendant 8 semaines chez des patients ayant une lomboradiculalgie. Pour être inclus, les patients âgés de plus de 18 ans devaient avoir une douleur irradiante dans le membre inférieur sous le genou et au moins un signe attestant d’une irritation radiculaire, comme une douleur typiquement radiculaire, une anomalie de réflexe, un déficit sensitivomoteur. La lomboradiculalgie devait durer depuis au moins 1 semaine et au plus 1 an. Les causes spécifiques (tumeur, infection, fracture) étaient exclues.

Les patients recevaient de la prégabaline ou un placebo et des conseils (notamment celui de rester actif) et une réassurance quant à la possibilité de diminuer de la douleur. Les patients ont été revus de façon hebdomadaire pour adapter les doses de prégabaline ou de placebo. Les antalgiques étaient autorisés, les antidépresseurs et les antiépileptiques ne l’étaient pas.

Le critère principal était l’intensité de la douleur radiculaire à la 8^e semaine, évaluée par une échelle numérique de 0 à 10. Cette intensité a été réévaluée à la 52^e semaine. Les critères secondaires étaient le score sur l’échelle d’incapacité fonctionnelle de Roland et Morris (de 0 à 23), le jugement global du patient, le score de qualité de vie SF-12, la reprise du travail, la consommation de soins.

Les 209 patients randomisés (108 dans le groupe prégabaline, 101 dans le groupe placebo ; respectivement âgés de 52,4 ans et 55,2 ans en moyenne, et de sexe féminin dans 62,3 % et 48,5 % des cas) étaient similaires à l’inclusion concernant l’intensité moyenne de la douleur (6,3 versus 6,1/10) et la durée moyenne de la radiculalgie (63,7 jours versus 62,4 jours) et, dans une moindre mesure, concernant la proportion de patients ayant une douleur pouvant être d’origine neuropathique (score painDETECT ≥ 19/38 ; 34 % versus 21,8 %). Les radiculalgies étaient respectivement de topographie L3, L4, L5, S1, S2 dans 0 %, 18,9 %, 31,1 %, 50,9 %, 10,4 % des cas dans le groupe prégabaline et de 2 %, 29,7 %, 37,6 %, 42,6 % et de 8,9 % des cas dans le groupe placebo. Plus d’un territoire était présent dans 16,0 % et 24,8 % des cas, respectivement, dans les groupes prégabaline et placebo. Aux 8^e et 52^e semaines, il n’y avait pas de différence statistiquement significative sur la douleur radiculaire. Sur les critères secondaires, aucune différence statistiquement significative n’a été mise en évidence. Le caractère neuropathique ou non de la douleur détecté par le score painDETECT n’interférait pas avec les résultats du critère principal. Le nombre de patients opérés sur les 52 semaines n’est pas rapporté. Les patients du groupe prégabaline ont présenté plus d’événements indésirables (64,2 % des patients) que ceux du groupe placebo (42,6 %). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les vertiges (39,6 % dans le groupe prégabaline versus 12,9 % dans le groupe placebo), les dorsalgies (17,9 versus 9,9 %) et les sueurs (8,5 versus 7,9 %). Cette étude montre que la prégabaline n’est pas plus efficace qu’un placebo oral sur la douleur radiculaire lombaire en général et qu’elle entraîne plus d’effets indésirables.

M. Marty (Créteil) L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

14

n = 21 n = 16

Début

de la grossesse Recrutement des patientes

≥ 30 semaines de grossesse Naissance 4 semaines ± 6-7 jours

de post-partum 8 semaines ± 6-7 jours

de post-partum 5 semaines ± 5 jours de post-partum

Visite des infirmières à domicile Période de recrutement

≤ 35 jours avant la délivrance

Période de recueil des échantillons

n = 21 n = 16

CZP 200 mg toutes les 2 semaines CZP 400 mg toutes les 4 semaines Doses de CZP

Prélèvement de sang chez l’enfant à la naissance Critère primaire

Prélèvement de sang chez la mère Prélèvement de sang de cordon Critères secondaires

Prélèvements de sang chez l’enfant aux 4^e et 8^e semaines

Critères exploratoires

Suivi des effets indésirables

Figure. Schéma de l’étude CRIB.

Absence de passage placentaire

du certolizumb pégylé durant la grossesse : résultats de CRIB, étude prospective, postmarketing, pharmacocinétique

Beaucoup de maladies inflammatoires chroniques atteignent les femmes en âge de procréer.

En cas de désir de grossesse, il est recommandé de contrôler la maladie inflammatoire de la patiente afin que les risques de complications fœtales et maternelles, en particulier les faibles poids de naissance, la prématurité et les fausses couches, soient réduits. La grossesse entraîne fréquemment des poussées de la maladie inflammatoire, et, dans 50 % des cas, un traitement est nécessaire. Les patientes se trouvent alors face à des questionnements concernant les risques encourus par le fœtus du fait soit de leur maladie inflammatoire active, soit des traitements proposés.

Les anti-TNF sont des traitements efficaces de la plupart des maladies inflammatoires chroniques, mais ils sont contre-indiqués après le premier trimestre de la grossesse afin d’éviter les risques de passage transplacentaire. Le passage transplacentaire actif des immuno globulines G de la mère à l’enfant se fait par le biais de la fraction Fc cristallisable du récepteur néonatal (FcRn), surtout pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Le certolizumab pégol (CZP) est un anti-TNF pégylé, sans fragment Fc, ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la polyarthite rhumatoïde, la spondylo- arthrite axiale, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn. Du fait de l’absence de fragment Fc, il ne se lie pas au FcRn et, en principe, ne peut donc pas subir de transfert transplacentaire. Quelques résultats d’études préliminaires laissaient déjà supposer que ce passage était effectivement minime chez l’homme ; cependant, les tests ELISA utilisés dans ces études n’étaient pas spécifiques du CZP et ne permettaient pas de détecter de très faibles concentrations de la molécule dans le plasma. Aussi cette étude a-t-elle été réalisée par les industriels pour évaluer le passage transplacentaire du CZP au cours de la grossesse par des tests sensibles et spécifiques de dosage plasmatique chez la mère, dans le sang du cordon et chez l’enfant à la naissance, au moment de la délivrance, mais également 4 et 8 semaines après l’accouchement (figure).

Cette étude a été réalisée entre janvier 2014 et novembre 2016 dans 11 centres situés en France, aux Pays-Bas, en Suisse et aux États-Unis. Les femmes enceintes de plus de 30 semaines étaient éligibles. Elles étaient traitées par CZP du fait d’indications en lien

avec son AMM. Les patientes devaient avoir reçu une injection de CZP 35 jours avant l’accouchement. La poursuite du CZP avait été décidée par le médecin prenant en charge la patiente, en accord avec celle-ci, et indépendamment de l’étude. Toutes les patientes pour lesquelles des anomalies fœtales avaient été constatées lors du suivi échographique ou ayant des anomalies biologiques ou des signes d’insuffisance placentaire étaient exclues de l’étude. Les patientes ayant pris un autre type d’anti-TNF durant la grossesse étaient exclues, ainsi que toutes celles qui avaient pris ou prenaient des traitements concomitants potentiellement fœtotoxiques. Enfin, toutes les femmes chez lesquelles une tuberculose active ou patente était soupçonnée étaient exclues. Les patientes pouvaient recevoir le CZP à la dose de 200 mg toutes les 2 semaines ou bien de 400 mg toutes les 4 semaines.

Les prélèvements sanguins maternels (< 4 mml) étaient effectués dans les 24 h avant ou après l’accouchement. Le prélèvement de sang de cordon était fait dans l’heure suivant l’accouchement, de même que le premier prélèvement chez le bébé (< 1,2 ml), les 2 autres prélèvements étant réalisés à 4 et 8 semaines (figure) par des infirmières à domicile.

La concentration en CZP était dosée dans tous les échantillons, ainsi que les anticorps anti-CZP et le taux de la fraction pégylée (CZP intact, fraction pégylée déconjuguée).

La mesure de la concentration en CZP a été réalisée par chimioluminescence avec un développement permettant d’optimiser la sensibilité et la spécificité du test, ce dernier étant 10 fois plus sensible que le test en ELISA utilisé dans les études précédentes.

La mesure de la concentration des fragments pégylés était faite par spectroscopie en résonance magnétique.

Au total, 21 patientes ont participé à l’étude ; 5 en ont été exclues : 1 du fait de compli- cations de la grossesse (insuffisance placentaire avec prématurité sévère) et 4 pour non-respect des critères d’inclusion. Finalement, 16 patientes ont suivi l’étude dans son intégralité, 15 étaient sous CZP 200 mg toutes les 2 semaines, et 1, sous CZP 400 mg toutes les 4 semaines. Le temps médian entre la dernière prise de CZP et l’accouchement est de 11 jours (de 1 à 27 jours). L’âge gestationnel et le poids à la naissance étaient conformes à ceux attendus pour cette population. La concentration médiane de CZP dans le sang maternel à l’accouchement était de 24,4 µg/ml (extrêmes : 5,0-49,4). Sur les 15 prélèvements de sang de cordon utilisables, seuls 3 avaient un taux de CZP déce- lable (0,035 ; 0,040, et 0,048 µg/ml), le ratio maximal (sang de cordon/sang maternel) était de 0,0025.

Les prélèvements de 14 des 16 enfants ont pu être utilisés : 13 avaient des taux indétec- tables à la naissance (< 0,032 µg/ml) et 1 avait un taux de 0,042 µg/ml. Les concentrations étaient indétectables chez les enfants aux 4^e et 8^e semaines. Neuf mères ont allaité leurs enfants tout en continuant les injections de CZP ; aucun enfant n’avait de concentration plasmatique de CZP détectable.

La concentration des fragments pégylés a également été mesurée à l’accouchement chez les 16 femmes : elle était de 30 µg/ml (extrêmes : 10,1-89,9). Sur les 15 cordons, cette concentration était indétectable dans 14 cas et de 9,8  µg/ ml dans 1 cas, ce qui correspond à un taux de CZP en dessous des limites de dosage.

Le suivi des événements indésirables a été effectué jusqu’à 5 semaines après le dernier prélèvement, concernant les 21 mères vues à l’inclusion et les 16 enfants et leurs mères ayant participé à la totalité de l’étude. Chez les mères, un total de 34 événements indésirables ont été observés, concernant 15 d’entre elles (71,4 %) ; chez les enfants, ces chiffres sont respectivement de 13 événements indésirables pour 5 enfants (31,3 %). Deux parturientes ont eu des événements indésirables graves, qui ont entraîné un ralentissement du travail.

Tous ces événements indésirables ont été résolus sans séquelles, excepté, dans 1 cas, une naissance prématurée. Un enfant a présenté une infection indéterminée résolue sans séquelles. Il n’y a eu aucune malformation congénitale. Sur l’ensemble des prélèvements réalisés, aucun anticorps anti-CZP n’a été détecté.

V. Devauchelle-Pensec (Brest)

Commentaire

Cette étude apporte des données très intéres­

santes et rassurantes concernant le passage trans­

placentaire du CZP et de son fragment pégylé lors de l’accouchement. Alors que les taux sanguins maternels étaient concordants avec l’exposition au CZP, le passage chez l’enfant était indétec­

table pour 13 d’entre eux et très faible chez 1 nourrisson (0,09 % de la concentration mater­

nelle). Par  ailleurs, pour l’instant, les quelques données dont on dispose sur le développement du système immunitaire du fœtus, en particulier au 3^e  trimestre, semblent plutôt rassurantes.

Référence bibliographique

Mariette X, Förger F, Abraham B et al. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2017 Oct 13 [Epub ahead of print].

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

16

Cohorte ESPOIR : une dose optimale

de méthotrexate est associée à de meilleurs résultats cliniques qu’une dose sous-optimale dans la polyarthrite rhumatoïde

Le méthotrexate (MTX) est le traitement de référence de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Il est positionné dans les recommandations nationales et internationales récentes comme le premier traitement de fond, du fait de son efficacité, de sa bonne tolérance et de son faible coût. Cependant, malgré la longue expérience de son utilisation en rhumatologie, sa posologie et ses modalités d’administration (per os ou sous-cutanée) varient sensiblement selon les prescripteurs. Dans les études comparatives concernant les agents biologiques en première ligne de traitement, plus d’un tiers des patients obtiennent une rémission grâce à l’utilisation du MTX seul, mais un tiers ne répondent pas au traitement. Cette absence de réponse primaire peut être le témoin soit d’une réelle inefficacité du MTX, soit d’une utilisation sous-optimale. Les recommandations d’utilisation du MTX dans la PR sont donc de l’instaurer à la dose de 10  mg/ sem. per os puis d’augmenter cette dose de 5  mg/ sem. tous les mois jusqu’à la dose maximale de 25 à 30  mg/ sem. ou jusqu’à la plus haute dose tolérable pour le patient, avec la possibilité d’utiliser la forme sous-cutanée en cas de réponse incomplète.

Dans cette étude, les auteurs ont décrit l’utilisation du MTX dans la pratique courante au sein de la cohorte ESPOIR afin de comparer l’effet des doses optimales et sous-optimales sur les plans fonctionnel et structural.

Ainsi, entre décembre 2002 et mars 2005, 813 patients ayant une arthrite débutante ont été inclus au sein de 14 CHU français. Il s’agissait d’une étude observationnelle, dans laquelle les protocoles thérapeutiques n’étaient pas imposés. Les cliniciens traitaient donc les patients selon leurs habitudes de prescription. Pour cette analyse, seuls les patients remplissant les critères ACR/EULAR de la PR et ayant bénéficié d’un traitement par MTX au cours de la première année de suivi ont été inclus. Les résultats des questionnaires HAQ (Heath Assessment Questionnaire), le SDAI (Simple Disease Activity Index) et le DAS28 étaient collectés ; les radiographies à l’inclusion puis à 1 et 2 ans ont été analysées selon le score de Sharp-van der Heijde en lecture chronologique.

La prise d’une dose optimale de MTX a été définie selon 3 critères : introduction du MTX au cours des 3 premiers mois d’inclusion dans la cohorte ESPOIR ; dose initiale supérieure ou égale à 10  mg/ sem. ; dose augmentée à 20  mg/ sem. ou à 0,3  mg/ kg/ sem. lorsque le DAS28 était supérieur à 2,6 à 6 mois (ou n’importe quelle dose de MTX dans le cas contraire).

Le bénéfice de l’utilisation d’une dose optimale de MTX a été évalué à 1 et 2 ans en fonc- tion de la proportion de patients en rémission selon les définitions des critères booléens, du SDAI ou du DAS28 ; de l’état fonctionnel (HAQ ≤ 0,5) ; de la progression rapide (définie par un score de progression de Sharp < 5/an) ou non.

Au total, 615 patients remplissaient les critères ACR/EULAR 2010 et 593 ont bénéficié des examens aux différents temps d’évaluation prévus ; 407 (68,63 %) ont reçu un traitement par DMARD instauré au cours de la première année de suivi, dont 314 (53 %) du MTX. Les données étaient complètes pour 288 de ces derniers.

La dose moyenne de MTX à l’instauration était de 12,2 ± 3,8  mg/ sem., et la dose moyenne au cours des 6 premiers mois, de 12,6 ± 3,8  mg/ sem. La prise se faisait sous forme orale dans 96,8 % des cas ; 17,2 % des patients ont bénéficié d’une augmentation de dose au cours des 6 premiers mois. Pendant la première année, seuls 65,0 % ont bénéficié d’une supplémentation en acide folique. Au total, seuls 76 patients (26,4 %) ont reçu du MTX à la dose optimale. Il s’agissait de patients plus jeunes que les autres (44,5 ± 12,6 versus 50,3 ± 11,3 ans ; p = 0,000 8), ayant une CRP plus élevée et pour lesquels la dose

Commentaire

Cette étude est la première à évaluer, en situation de prise en charge clinique de routine, l’effet d’une optimisation de la prise de MTX sur les symptômes de la PR, le taux de rémission, l’état fonctionnel et la progression structurale dans des arthrites précoces. Elle démontre que peu de patients ont un traitement optimisé, respectant les recom­

mandations françaises et internationales. Elle démontre également qu’un traitement optimisé semble aussi bien toléré et permet d’atteindre plus fréquemment la rémission, avec un meilleur état fonctionnel à 1 et 2 ans. En revanche, il n’a pas été mis en évidence de différence en ce qui concerne la progression structurale.

LRH436 - novembre 2017

) )

LRH

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d’instauration était plus élevée (14,90 ± 4,48 versus 11,18 ± 3,12  mg/ sem.). Parmi les 288 patients ayant reçu du MTX d’emblée, 240 (83,3 %) en recevaient toujours à 1 an, et 216 (75,0 %), à 2 ans.

Les comorbidités recueillies dans ESPOIR (bilan hépatique, fonction rénale, bronchites, troubles digestifs) ont été identiques à l’inclusion et au cours du suivi dans les 2 groupes de traitement. Quelle que soit la méthode d’analyse (en mode bivarié ou après ajustement sur le centre, le taux de CRP, la présence de facteurs rhumatoïdes ou d’ anti-ACPA) et quels que soient les critères utilisés pour la définition de la rémission, cette dernière était plus fréquente avec la dose optimale, qui était de plus associée à de meilleurs résultats fonctionnels (HAQ) à 1 ou 2 ans.

Concernant la progression de l’atteinte structurale, le score de Sharp était en moyenne de 5,6 ± 7,6 à l’inclusion, et la progression moyenne à 1 an était de 4 ± 5 ; 170 (66,9 %) des patients ont eu une progression structurale au cours de la première année, rapide (progression de plus de 5 points du score de Sharp) dans 76 cas (29,9 %). La progression moyenne entre la première et la deuxième année était de 3,0 ± 7,5 unités ; 64,3 % des patients n’avaient plus de progression structurale après la seconde année, mais 20,7 % étaient encore en progression rapide. Quelle que soit la méthode d’analyse statistique (bivariée ou après ajustements), il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes de traitement concernant le nombre de progressions rapides.

V. Devauchelle-Pensec (Brest)

Référence bibliographique

Gaujoux-Viala C, Rincheval N, Dougados M, Combe B, Fautrel B. Optimal methotrexate dose is associated with better clinical outcomes than non-optimal dose in daily practice: results from the ESPOIR early arthritis cohort. Ann Rheum Dis 2017 Sep 2 [Epub ahead of print].