ACR 2015 - Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

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ACTUALITÉS À L’ACR 2015

Figure 1. Implication des bacilles Gram− dans la pathogénie de la polyarthrite.

Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

Rheumatoid arthritis: pathogeny and clinical aspects

Jacques Morel*

* Département de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, CHU de Mont- pellier.

Le microbiote intestinal dans la pathogénie

de la polyarthrite rhumatoïde

Le microbiote intestinal comptabiliserait 100 000 milliards de bactéries, soit 10 fois plus que le nombre de cellules constituant le corps humain.

Plusieurs espèces bactériennes cohabitent dans l’intestin, avec 4 principales familles : 50 à 75 % de Firmicutes (les bactéries filamenteuses segmen- tées du genre Clostridium, par exemple), 10 à 15 % de Bacteroidetes (Prevotella et Porphyromonas, par exemple), 1 à 10 % d’actinobactéries et 1 % de protéo bactéries (Escherichia coli, par exemple). Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), la modification de la composition du microbiote, ou dysbiose, pour- rait intervenir dans le déclenchement de la PR en favorisant la citrullination et en activant l’immunité innée et adaptative, par des mécanismes qui restent à préciser (1). Dans des modèles murins d’arthrite, les bactéries filamenteuses segmentées seraient particulièrement impliquées dans l’activation de la voie Th17 et le développement de l’arthrite.

Les souris déficientes en IL-1RA développent spon- tanément une arthrite. Le microbiote intestinal des souris IL-1RA−/− comporte un excès d’Helico- bacter et un déficit en Ruminococcus et Prevotella.

En conditions stériles (germ-free), l’arthrite des souris IL-1RA−/− est moins intense qu’en conditions normales. Dans la lamina propria de l’intestin des souris IL-1RA−/−, le nombre de lymphocytes Th17 est plus important, alors qu’en conditions stériles, il diminue significativement. Ces résultats suggèrent que l’arthrite observée en l’absence d’IL-1RA est causée par le microbiote intestinal, qui favoriserait la différenciation des lymphocytes Th17 présents dans la lamina propria de l’intestin. L’IL-1RA jouerait donc un rôle important dans l’homéostasie du microbiote intestinal pro-inflammatoire. Pour identifier, parmi les bactéries du microbiote intestinal, celles qui sont impliquées dans la polyarthrite spontanée des souris IL-1RA−/−, une antibiothérapie dirigée contre

les bacilles Gram− a été administrée aux souris

IL-1RA−/−. L’absence de bacilles Gram− entraîne

une diminution de l’arthrite, qui se révèle réver-

sible si l’intestin est de nouveau colonisé par des

bactéries filamenteuses segmentées (figure 1). Ces

observations démontrent que l’IL-RA déséquilibre la

composition du microbiote intestinal, la proliféra-

tion de bacilles Gram− favorisant le développement

de la polyarthrite. Le récepteur Toll TLR4, un acteur

de l’immunité innée, a comme ligand les lipopoly-

saccharides qui composent la paroi des bactéries

Gram–. L’implication de TLR4 a donc été étudiée en

utilisant des souris déficientes en IL-1RA et TLR4. Les

souris IL-1RA−/− et TLR4−/− ne développent plus

de polyarthrite spontanément. En revanche, ces

mêmes souris, recolonisées par le microbiote intes-

tinal de souris IL-1RA−/−, développent à nouveau

une polyarthrite associée à une production dans

l’intestin des cytokines pro-inflammatoires IL-1β

et TNFα et d’IL-23, une cytokine impliquée dans la

différenciation Th17 (Rogier R et al., abstr. 936). En

dehors de la flore bactérienne intestinale, le micro-

biote broncho pulmonaire pourrait être impliqué

dans la pathogénie de la PR. En effet, le poumon

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Figure 2. Corrélation entre les ACPA et le microbiote bronchopulmonaire.

est considéré comme un site pouvant être à l’ori- gine de la réponse immunitaire aboutissant au développement de la PR. À l’exception du tabac, la citrullination des peptides présents au niveau bronchopulmonaire pourrait être due au microbiote pulmo naire. Ce dernier a été étudié à partir du lavage bronchoalvéolaire obtenu par bronchoscopie chez 20 patients atteints de PR, comparés à 10 patients atteints de sarcoïdose naïfs de traitement et à des sujets sains dont la consommation de tabac était similaire. Une analyse quantitative et qualitative en OTU (Operational Taxonomic Unit) du microbiote bronchopulmonaire a été réalisée à partir du lavage bronchoalvéolaire. Un dosage sérique de la protéine C réactive (CRP) et de la vitesse de sédimentation, du facteur rhumatoïde (FR) et des anticorps anti- peptides citrullinés (ACPA) ainsi qu’une mesure de la citrullination dans le lavage bronchoalvéolaire ont été réalisés. Dans la PR comme dans la sarcoïdose, il y a une diminution quantitative et qualitative du microbiote bronchopulmonaire. Certaines espèces du microbiote pulmonaire sont corrélées aux iso- types IgA des ACPA sériques (figure 2). Prevotella est une bactérie du microbiote intestinal qui a déjà été impliquée dans la citrullination observée dans la PR (Scher JU et al., abstr. 2711).

Intérêt des ACPA

et de l’échographie pour prédire une PR

La prévalence des ACPA dans la population générale est de 1 %. Les médecins généralistes pourraient faciliter le diagnostic de PR à un stade précoce en adressant au rhumatologue les patients présentant des douleurs ostéoarticulaires et ayant des ACPA positifs. Dans cette étude prospective, réalisée chez 2 028 patients adressés par des généralistes pour des douleurs ostéoarticulaires non spécifiques et testés pour les ACPA, 57 sujets étaient positifs pour les ACPA, soit 2,8 % de la population. Ces patients ont eu un suivi rhumatologique sur 12 mois : 27 patients ont développé un rhumatisme inflammatoire, dont 24 une PR. Les 1 971 sujets ACPA− ont été inter- rogés sur leur devenir à 12 mois par un questionnaire auquel 1 559 ont répondu. Dans ce groupe ACPA−, 20 patients ont développé une PR (Nam JL et al., abstr. 479). Le risque de développer une PR en cas de douleurs ostéoarticulaires non spécifiques avec des ACPA+ est élevé (OR : 66,8 ; IC

: 32,2-138,4 ; p < 0,001). Cette démarche de dépistage des PR en dosant les ACPA chez les patients ayant des douleurs ostéo articulaires reste à évaluer sur le plan médicoéconomique. Toutefois, la détection

Highlights

» Lung microbiota in rheuma- toid arthritis (RA) is different compared to healthy subjects.

» Ischemic stroke is increased following herpes zoster infec- tions in patients with inflam- matory rheumatic diseases.

» Immune response to live anti- VZV vaccine is not altered in RA patients treated with tofacitinib and a background of methotrexate.

» Booster of live VZV vaccine should be proposed within 5 years to patients with inflam- matory rheumatic diseases.

» Antibodies to infliximab in infliximab-treated rheumatic patients show identical reacti- vity towards biosimilars and should not avoid adverse events and inefficacy related to antidrug antibodies.

Keywords

Rheumatoid arthritis Microbiota

Prediction of rheumatoid arthritis

VZV vaccination

» Un rappel de la vaccination anti-VZV serait nécessaire à 5 ans pour les patients atteints de maladie inflammatoire chronique.

» Les anticorps antimédicaments apparus sous Remicade

réagissent également avec les biosimilaires de l’infliximab et pourraient exposer aux mêmes effets indésirables et à la même inefficacité.

Vaccination anti-VZV

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des ACPA devant des douleurs ostéoarticulaires est prédictive d’une PR. Cette valeur prédictive serait certainement encore meilleure en cas de douleurs inflammatoires. À ce propos, une étude rétro- spective s’est intéressée à cette question en repre- nant les 50 138 dosages de FR et d’ACPA réalisés à l’hôpital général de Vienne entre 2006 et 2012. Ces dosages avaient été prescrits par le département de rhumatologie et les autres services, principa- lement le service des maladies infectieuses. Sur l’ensemble des tests, 3 146 ne provenaient pas du département de rhumatologie et 218 étaient posi- tifs pour le FR, 118 pour les ACPA et 56 pour les 2.

Pour les 3 146 dosages prescrits par d’autres services que la rhumatologie, une recherche a été effectuée sur le motif de prescription, en particulier sur les diagnostics retenus, la présence de douleurs ostéo- aarticulaires non spécifiques ou inflammatoires. Les valeurs prédictives positives pour la PR d’un dosage des ACPA et du FR sont faibles, même en présence de douleurs ostéoarticulaires non spécifiques ou inflammatoires. Le dosage des ACPA et du FR n’a d’intérêt que dans un contexte clinique évocateur d’un rhumatisme inflammatoire.

Les critères ACR-EULAR 2010 de PR aident au diagnostic. Cependant, ils ne peuvent être appliqués qu’en présence d’une synovite clinique. En l’absence de synovite clinique chez un sujet ACPA+ malgré des douleurs ostéoarticulaires, on parle de pré-PR. Cette étude prospective a été réalisée pour évaluer la valeur diagnostique de l’échographie pour prédire l’appari- tion d’une PR devant des douleurs ostéo articulaires sans synovite clinique (Nam JL et al., abstr. 152).

Cent trente-six patients ayant des douleurs ostéo- arti culaires sans synovite clinique mais positifs pour les ACPA ont été inclus. Il s’agissait en majorité de femmes (n = 100) ; l’âge moyen était de 51 ans, et la durée moyenne de suivi a été de 18,3 mois.

À l’inclusion, 96 % des patients avaient une syno- vite en mode B et 30 % un signal doppler (DP) dans au moins 1 articulation. Cinquante-sept patients ont développé une PR dans un délai médian de 8,6 mois (extrêmes : 0,1-52,4). Le risque de développer une PR est de 3,7 (IC

: 2,0-6,9) en cas de synovite écho- graphique doppler avec un grade supérieur ou égal à 2 et de 2,3 (IC

: 1,0-4,9) en cas de synovite avec un grade supérieur ou égal à 2 en mode B. Le risque de développer une arthrite clinique sur l’articula- tion concernée par l’anomalie échographique était pour les mêmes grades de 31,3 (IC

15,6-62,9) en mode doppler puissance et de 9,4 (IC

5,1-17,5) en mode B. La présence d’une synovite échographique (≥ 2) est fortement prédictive de l’apparition d’une

PR chez des patients ayant des douleurs ostéoarti- culaires sans synovite clinique associées à des ACPA positifs. Chez ces patients, l’instauration d’un trai- tement de fond efficace pourrait être envisagée dès le stade de synovite échographique.

Intérêt de la vaccination contre le VZV dans la PR

Des accidents vasculaires cérébraux (AVC) isché- miques avaient déjà été décrits chez l’enfant après une infection par le virus varicelle-zona (VZV), mais jamais dans les maladies inflammatoires chroniques. Ce risque a été évalué dans une étude observationnelle réalisée à partir des données de Medicare obtenues entre 2006 et 2012 sur les AVC ischémiques survenus après une infection par le VZV chez 50 292 patients atteints de maladie inflammatoire (PR, spondyloarthrite [SpA], maladie de Crohn, psoriasis et rhuma tisme psoriasique) [Calabrese LH et al., abstr. 896]. Les informations sur les diagnostics d’infection par le VZV ou sur un traitement antiviral anti-VZV dans les 7 jours suivant l’infection et sur la survenue d’un AVC ischémique ont été obtenues grâce aux codes du Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI).

Le risque d’AVC ischémique dans le mois suivant une infection à VZV est augmenté (HR = 1,4 ; IC

: 1,06-2,12), et il est plus important lorsque l’infection est sévère (HR = 3,3) [figure 3, p. 10]. Le risque d’AVC ischémique dans les mois qui suivent une infection par le VZV a été calculé en fonction de la prescription d’un traitement antiviral dans les 7 jours suivant l’infection. Le risque d’AVC ischémique est plus élevé dans les 6 mois suivant l’infection en l’absence de traitement antiviral précoce, avec un HR de 1,7 (IC

: 1,2-2,5) pour la période allant du jour 31 au jour 90 et de 1,5 (IC

: 1,0-2,1) pour la période allant du jour 91 au jour 183. L’expli cation de la survenue d’un AVC ischémique après une infection par le VZV repose sur la présence du VZV dans la paroi vasculaire des artères temporales, qui pourrait correspondre à une vascularite virale.

Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK associé à un risque plus élevé de zona. Pour réduire ce risque, la vaccination anti-VZV pourrait être proposée systématiquement avant la mise sous traitement.

Le vaccin actuellement utilisé (Zostavax

) est un

vaccin vivant disponible en France depuis 2015. Son

efficacité et sa tolérance ont été évaluées dans une

étude randomisée contrôlée versus placebo chez des

patients atteints de PR répondant insuffisamment

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Figure 3. Risque de développer un AVC ischémique après une infection par le VZV.

Figure 4. Réponse vaccinale mesurée par le titre des IgG anti-VZV (ELISA).

au méthotrexate (Winthrop K et al., abstr. LB12). Les critères d’inclusion étaient un nombre d’articula- tions gonflées et un nombre d’articulations doulou- reuses supérieurs ou égaux à 4, une CRP supérieure à 3 mg/ l ou un CDAI (Clinical Disease Activity Index) supérieur à 10 et un traitement par méthotrexate 15-25 mg/ sem. d’au moins 4 mois. Les critères de non-inclusion comportaient un anté cédent d’in- fection par le VZV, une vaccination antérieure contre le VZV et toute vaccination réalisée moins de 6 semaines avant la randomisation. Les patients éligibles étaient vaccinés avec le vaccin anti-VZV à l’inclusion, et le traitement par méthotrexate n’était pas arrêté. Deux semaines après la vaccination, les

patients étaient randomisés soit dans le groupe tofa- citinib (5 mg × 2/ j), soit dans le groupe placebo tout en poursuivant le méthotrexate. L’efficacité du vaccin était évaluée sur le titre des IgG spécifiques anti-VZV en ELISA et sur l’activité des lymphocytes T spécifiques du VZV mesurée par le taux d’IFNγ en ELISPOT. La réponse au vaccin anti-VZV concernant la variation du titre des IgG spécifiques anti-VZV, en ELISA, n’est pas significativement différente dans les 2 groupes de traitement (figure 4). Une infec- tion disséminée par le VZV a été observée 16 jours après la vaccination et 2 jours après l’introduction du tofacitinib ; elle a évolué favorablement après l’arrêt du tofacitinib et l’instauration d’un traite- ment antiviral. La négativité du taux des anticorps anti-VZV à l’inclusion chez ce patient suggérait qu’il n’avait jamais été infecté par le virus. La vaccination par le vaccin vivant anti-VZV est efficace et bien tolérée sous méthotrexate avant l’instauration du tofacitinib. Le zona disséminé induit par le vaccin et survenu rapidement après l’initiation du tofacitinib incite à la prudence en cas de vaccination anti-VZV chez les patients n’ayant jamais été exposés au VZV, surtout si un traitement par tofacitinib est envisagé.

Par ailleurs, le délai entre le vaccin vivant anti-VZV et l’instauration du traitement par tofacitinib devrait probablement être d’au moins 3 semaines, comme cela est habituellement recommandé. La durée de l’efficacité du vaccin vivant anti-VZV n’est pas bien évaluée chez les patients atteints de maladie inflam- matoire chronique traités par immunosuppresseurs.

Une étude a montré que la réponse vaccinale évaluée

sur le titre protecteur des IgG dirigées contre le VZV

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Figure 6. Dosage des anticorps anti-IFX de Remicade® et de ses biosimilaires Remsima®

et Inflectra®.

Figure 5. Risque d’infection par le VZV durant les 6 ans suivant la vaccination.

diminuait dans les 10 ans suivant la vaccination.

H. Yun et al. ont réalisé une étude rétrospective pour préciser la durée de la protection vaccinale du vaccin anti-VZV chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique (PR en majorité, SpA, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [MICI], psoriasis, rhumatisme psoriasique). L’étude a été réalisée à partir de 2 cohortes de patients ; la première comportait des malades sans anté cédent d’infection par le VZV et vaccinés contre le VZV, et la seconde, des patients non vaccinés contre le VZV, avec un appariement selon l’âge, le sexe, l’ethnie, la maladie inflammatoire et les traitements (DMARD et corti coïdes) [Yun H et al., abstr. 2049]. Un recueil des infections par le VZV survenues entre 1 mois et 6 ans après la vaccination a été effectué à partir d’une base Medicare, de 2006 à 2012, en utilisant les codes PMSI correspondant aux infections par le VZV ou à un traitement antiviral dans les 7 jours qui suivaient l’infection. Pour les variables appariées, les patients étaient comparables (âge : 73 ans, par exemple). Certaines variables non appariées ont été étudiées, en particulier les comorbidités et certains traitements (morphiniques, anti-inflam- matoires non stéroïdiens, antidépresseurs). Le risque d’infection par le VZV augmente progressivement dans les 6 ans suivant la vaccination anti-VZV (figure 5), mais n’est plus différent dans les groupes vaccinés et non vaccinés 6 ans après la vaccination.

Un rappel vaccinal serait donc à envisager avant la sixième année suivant une vaccination anti-VZV chez les patients atteints de maladie inflammatoire sévère traités par des immunosuppresseurs.

Intérêt du dosage des anticorps antimédicaments

Les biosimilaires sont des copies de biomédicaments qui nécessitent des essais cliniques pour démon- trer une efficacité et une tolérance similaires à celles de la molécule princeps. Il existe actuelle- ment 2 bio similaires de Remicade

commercialisés : Remsima

et Inflectra

. La proportion de patients qui développent des anticorps anti- infliximab est peu diffé rente entre Remicade

et son bio similaire, mais l’existence d’une réaction croisée entre Remi- cade

et son biosimilaire n’avait pas encore été rapportée. Cette étude rétrospective, réalisée sur des sérums de 250 patients atteints de PR et de SpA traités par Remicade

et 21 sujets sains, a été réalisée pour établir s’il existe une réaction croisée entre les anticorps antimédicaments (ADAb) dirigés

contre Remicade

et ses biosimilaires (Inflectra

et Remsima

) [Ruiz-Argüello B et al., abstr. 2057].

Un dosage des ADAb a été réalisé en ELISA avec des

kits capables de détecter les anticorps anti- infliximab

(Remicade

: kit Promonitor®) et anti- infliximab bio-

similaires (Inflectra

, Remsima

). Sur les 250 échan-

tillons disponibles, 131 étaient positifs pour les ADAb

avec le kit Promonitor

. Les sérums de ces patients

ont été testés avec les kits permettant de détecter

les ADAb dirigés contre Inflectra

et Remsima

.

La figure 6 montre que les concentrations médianes

pour les ADAb anti- Remicade

, anti-Remsima

et anti- Inflectra

dans les sérums positifs pour

la présence d’ADAb anti- Remicade

ne sont pas

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diffé rentes avec les 3 tests. La présence d’ADAb apparus sous Remicade

est également observée dans plus de 99 % des cas avec les tests permettant le dosage des ADAb dirigés contre Inflectra

et contre Remsima

. Il existe donc une réaction croisée entre les anticorps anti-infliximab dirigés contre la molé- cule princeps et les biosimilaires de Remicade

. Ces résultats suggèrent que les ADAb anti-Remicade

pourraient reconnaître les bio similaires Remsima

ou Inflectra

. Le remplacement de Remicade

par un de ses biosimilaires ne devrait théori quement pas éliminer les risques de réaction à la perfusion ou d’échappement lié aux ADAb observés sous Remicade

.

Les études observationnelles suggèrent que les patients atteints de PR qui développent des ADAb sous anti-TNF peuvent avoir une aussi bonne réponse à un second anti-TNF en cas d’échec du premier.

En effet, la présence d’ADAb traduit une immuni- sation contre le premier anti-TNF, et l’échec du traitement ou l’échappement ne serait donc pas lié à une cible thérapeutique inadaptée. L’étude ROC est la première étude randomisée évaluant l’effi- cacité d’un second anti-TNF ou d’un bDMARD non anti-TNF en cas d’échec d’un premier anti-TNF dans la PR (Candon S et al., abstr. 3113). Cette étude est

donc l’occasion de déterminer si la présence d’ADAb observée avec le premier anti-TNF permet de prédire la réponse à un second anti-TNF ou à un bDMARD non anti-TNF, en cas d’échec d’un premier anti-TNF.

Les sérums des patients atteints de PR inclus dans l’étude ROC ont été analysés : 19 patients avaient un taux de médicament qui ne permettait pas de doser les ADAb, 227 étaient négatifs. Au final, 32 patients ont développé des ADAb avec le premier anti-TNF : 21 ont été randomisés dans le groupe non anti-TNF, et 11 dans le groupe second anti-TNF. La réponse au traitement a été évaluée par la variation du DAS28 entre 0 et 6 mois (ΔDAS28) après l’instau ration de la deuxième ligne de bDMARD. Chez les 11 patients atteints de PR qui étaient positifs pour les ADAb avec le premier anti-TNF, la réponse au second anti-TNF semble comparable à celle observée avec un bDMARD non anti-TNF. Parmi les sujets traités avec un second anti-TNF, la réponse paraît moins bonne chez les patients qui ne présentaient pas d’ADAb avec le premier anti-TNF. Cette étude semble confirmer que la présence d’ADAb observée avec le premier anti-TNF est associée à une meilleure réponse à un second anti-TNF. Le dosage des ADAb après échec d’un premier anti-TNF pourrait donc aider au choix de la deuxième ligne de biomédicament. ■

1. Lerner A, Matthias T. Rheu- matoid arthritis-celiac disease relationship: joints get that gut feeling. Autoimmun Rev 2015;14(11):1038-47.

Référence bibliographique

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Nordic Pharma, MSD, Hospira.