La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 4 - juillet-août 2016 | 191
DOSSIER
Les MICI
Dosage des anti-TNF :
que faire en pratique clinique ?
Anti-TNF drug monitoring: indications in clinical practice
Xavier Roblin*
* Service de gastroentérologie, CHU de Saint-Étienne.
Les raisons du dosage des anti-TNF
Environ 40 % des patients sous anti-TNF, quelle que soit la molécule, se trouveront en échap pement thérapeutique à 1 an ? (1). De plus, les taux de perte de réponse annuels sont respectivement de 13 et 20 % sous infliximab (IFX) et adalimumab (ADA) [2, 3]. L’optimisation est conseillée, mais fina- lement, à 1 an, moins de 1 patient sur 3 présente une réponse soutenue, montrant l’intérêt d’une optimisation personnalisée. Tous les anti-TNF sont associés à l’apparition d’anticorps dirigés contre la drogue, diminuant ainsi leur efficacité. La perte d’efficacité d’un anti-TNF dépend de 4 méca- nismes d’action possibles : perte de réponse liée à l’apparition d’anticorps dirigés contre l’anti-TNF accélérant sa clairance, consommation excessive de la drogue (clairance rapide) due à une activité inflammatoire de la maladie inflammatoire chro- nique de l’intestin (MICI), perte de réponse par un phénomène non immun (changement de voie de signalisation de l’inflammation [ne dépendant plus du TNF]), non-adhérence au traitement. Ainsi, le dosage du médicament peut permettre de mieux comprendre la cause d’une perte de réponse et de proposer des solutions adaptées. Les dosages à réaliser avant la perfusion d’IFX sont donc les taux résiduels d’infliximab (TRI) et de l’anticorps dirigé contre l’IFX ou, pour l’adalimumab, les taux sériques d’adalimumab (TRA) et de l’anticorps (Ac dirigé contre l’adalimumab) pouvant être mesurés entre 2 injections.
La très grande majorité des études montre une association entre les taux d’anti-TNF et la présence d’une rémission clinique et même d’une cicatrisation muqueuse ou d’une normalisation de la CRP (4, 5).
Finalement, les 2 méta-analyses sur l’IFX et l’ADA montrent que des taux élevés d’IFX ou d’ADA sont significativement associés à à une meilleure réponse clinique et, inversement, la présence d’anticorps
(Ac) est un facteur prédictif d’une mauvaise réponse clinique sous anti-TNF (6, 7).
C’est pourquoi l’ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) préconise de mesurer les taux d’anti-TNF et de leurs Ac en cas de perte de réponse pour guider notre choix thérapeutique dans la maladie de Crohn (MC).
Cependant, si l’association entre taux d’anti-TNF et réponse thérapeutique est claire, il est difficile de savoir “qui est la poule et qui est l’œuf”. C’était l’intérêt des études interventionnelles.
Des études d’intervention discutables
Trois études d’intervention ont étudié l’intérêt de 2 stratégies interventionnelles, l’une basée sur les dosages d’anti-TNF, la seconde sur l’évolution clinique. La première étude, danoise (8), a comparé après randomisation, 2 stratégies mises en place en cas de perte de réponse sous IFX : l’une s’appuyant sur les dosages d’IFX et d’anticorps anti-infliximab (ATI) avec un algorithme d’optimisation en fonc- tion, l’autre sans dosage mais avec optimisation de la dose d’IFX pour tous les patients. Si les taux de réponse clinique à 3 mois étaient comparables entre les 2 stratégies, les coûts étaient significativement diminués dans le bras utilisant cet algorithme basé sur les dosages d’IFX (p < 0,001). Cette étude a de nombreuses limites : faible nombre de patients, suivi court, beaucoup de patients n’ayant finalement pas été traités selon l’algorithme d’optimisation pré- établi.
La deuxième étude (TAXIT) [9] a comparé en main- tenance 2 schémas thérapeutiques chez des patients sous IFX en entretien : l’un fondé sur l’optimisation de l’IFX en fonction de la clinique, l’autre sur les TRI, qui devaient être compris entre 3 et 7 μg/ml. À un an, les taux de rémission clinique étaient identiques avec ces 2 stratégies, mais les taux de rechute nécessitant
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Résumé
Perte de réponse clinique sous anti-TNF
Taux d’anti-TNF bas ou indétectable sans Ac détectables
Ac : anticorps ; IS : immunosuppresseur.
Taux d’anti-TNF suprathérapeutique
Changer de classe thérapeutique
Optimisation de l’anti-TNF
Changer d’anti-TNF ou ajout d’IS Taux d’anti-TNF bas
ou indétectable avec Ac élevés
Figure 1. Algorithme thérapeutique en cas de perte de réponse clinique à un anti-TNF en fonction des taux pharmacologiques d’anti-TNF (11, 12).
Le dosage des anti-TNF permet de guider un choix thérapeutique en cas de perte de réponse ou lorsqu’une désescalade ou un arrêt thérapeutique sont discutés. Dans ces indications, nos algorithmes, basés sur ces résultats, sont efficients en termes médico-économiques. Il est probable que ces mesures pharmaco- cinétiques nous permettent de mieux définir une non-réponse primaire. Inversement, le monitoring des anti-TNF en entretien pour obtenir une cible pharmacologique stable n’a pas démontré son intérêt en pratique clinique. De nouvelles techniques de dosage devraient dans l’avenir nous permettre d’obtenir des résultats en temps réel.
Mots-clés
Dosage anti-TNF MICI
Summary
Measurement of trough levels of anti-TNF and anti-drug Abs may be used to guide the optimisation strategy in case of loss of response or conversly when we suggest deescalation or discontinuation of therapy.
These algorithms are positive in terms of cost-efficacy. Defini- tion of primary non response should take ino account drug levels. Conversly, therapeutic drug monitoring at mainte- nance phase have not proved a positive impact in clinical prac- tice. Using real time point of care monitoring should improve our support.
Keywords
Pharmacokinetic of anti-TNF IBD
une intervention thérapeutique étaient significati- vement plus élevés dans le bras sans dosages de l’IFX (p = 0,0058). Dans ce travail randomisé, une phase interventionnelle était obligatoire afin que tous les patients présentent des TRI entre 3 et 7 μg/ ml avant l’inclusion. Ainsi, les patients ayant des taux infé- rieurs à 3 μg/ml avaient une augmentation de la dose d’IFX, et inversement quand les taux étaient suprathérapeutiques. Ce temps interventionnel juste avant l’inclusion peut expliquer en partie que les taux de rémission clinique soient parfois comparables entre les 2 stratégies 1 an plus tard.
La dernière étude du GETAID (TAILORIX) [10] est une étude multicentrique qui a inclus des patients atteints d’une MC en activité clinique et naïfs d’immunosuppresseurs (IS) et d’anti-TNF. Tous les patients ont été traités par combothérapie (aza- thioprines [AZA]-IFX). Les patients étaient rando- misés ensuite en 3 bras : bras A, optimisation de l’IFX à 7,5 mg/kg en cas de perte de réponse avec élévation de la calprotectine ou patients ayant une pharmaco cinétique considérée comme défavo- rable par les auteurs. En cas de non-réponse, une seconde optimisation à 10 mg/kg était proposée.
Le bras B était optimisé avec les mêmes indica- tions que le bras A, mais directement à 10 mg/kg.
Enfin, le bras C n’était optimisé que sur la présence d’une poussée de la maladie définie cliniquement.
Les taux de rémission clinique, de cicatrisation muqueuse ou les 2 ensemble étaient identiques dans le suivi à 1 an (pas de supériorité, ainsi, des dosages associés, comme la calprotectine ou les taux pharmacologiques d’IFX). Si cette étude apporte des résultats importants, l’indication actuelle des dosages d’anti-TNF n’est pas remise en cause. Ainsi, leur utilisation en cas de perte de réponse clinique pour guider notre optimisation n’a pas été étudiée dans cette étude, où tous les malades avaient une augmentation de la dose d’IFX quel que soit son taux sérique, à l’inverse des algorithmes basés sur ces dosages. La désescalade thérapeutique n’était pas étudiée, et donc cette indication n’est pas remise en cause. Seul l’intérêt d’obtenir une cible théra peutique chez des patients cliniquement en rémission mais avec des taux péjoratifs est mis en cause par ces résultats, mais aucune mesure des ATI n’était rapportée.
Quand doser en pratique clinique ?
En cas de perte de réponse
Les résultats pharmacologiques nous permettent de proposer un algorithme thérapeutique personnalisé accepté par de nombreuses équipes (figure 1).
Il est nécessaire de rappeler qu’il faut avant tout prouver la présence d’une rechute clinique par des données endoscopiques, des biomarqueurs, etc.
Cet algorithme permet de répondre efficacement dans plus de 70 % des cas. Mais il est nécessaire de pouvoir rapidement l’améliorer. Ainsi, en cas de switch de l’anti-TNF dû à un taux bas de la molécule avec présence d’Ac, l’idée de proposer un traitement combiné (anti-TNF et IS) est peut-être la meilleure solution, car, sans IS, la majorité de ces patients va développer de nouveaux anticorps contre le nouvel anti-TNF prescrit.
Le changement de classe de traitement en cas de taux thérapeutiques d’anti-TNF est sans doute la partie la plus discutable de cet algorithme. En effet, l’optimisation de l’anti-TNF permet, dans 20 à 40 % des cas, d’obtenir une réponse clinique. Il paraît donc nécessaire d’isoler des sous-groupes
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DOSSIER
Les MICI
Rémission profonde et durable sous IFX
Taux d'IFX suprathérapeutique
Arrêt de l'IS en cas de combothérapie Diminution de l'IFX
(dose, intervalle)
Taux d'IFX
indétectable Taux thérapeutique d'IFX
Discuter au cas par cas arrêt IFX
IFX : infliximab ; IS : immunosuppresseur.
Pas de recommandations
Figure 2. Algorithme pouvant être discuté en cas d’arrêt envisagé d’IFX.
de patients pouvant justifier cette optimisation.
Deux hypothèses s’offrent à nous : doser les ATI en cas de taux thérapeutiques en utilisant des tech- niques le permettant (“drug tolerant”). Il a été en effet rapporté que ces ATI sont péjoratifs en cas de taux thérapeutiques d’IFX, sur la protéine C réac- tive (CRP) (13) ou l’obtention d’une cicatrisation muqueuse (14). L’autre possibilité pourrait être de doser les taux tissulaires d’IFX (un taux bas étant une bonne indication à l’optimisation, et un taux élevé, au changement de classe).
En cas de discussion d’une désescalade thérapeutique
La désescalade thérapeutique peut être intéressante chez le patient en rémission profonde et durable afin de diminuer dans l’avenir les risques au long cours de nos traitements. Dans un nombre non négligeable de cas, c’est une demande forte du patient lui-même.
Enfin, des raisons économiques peuvent aussi faire discuter cette stratégie. De nombreuses études de cohorte ont montré que les taux de rechute 1 an après l’arrêt des anti-TNF étaient compris entre 30 et 40 %.
Dans ces études, la rémission profonde n’était pas un gage suffisant pour prédire l’absence de rechute après arrêt. Cette condition est sans doute nécessaire mais non suffisante pour discuter l’arrêt. C’est pourquoi les dosages d’anti-TNF pourraient nous aider à discuter la désescalade thérapeutique (baisse de dose) [figure 2]
ou l’arrêt complet de l’anti-TNF.
◆Désescalade de dose
Elle est possible chez les patients en rémission clinique profonde avec des taux supra thérapeutiques d’IFX sérique. Dans l’étude TAXIT (9), 26 % des patients présentaient ce tableau, et la baisse de dose ou l’augmentation de l’intervalle en gardant un taux thérapeutique d’IFX n’était associée à aucun phéno- mène péjoratif (stabilité de la CRP et de la rémission clinique, tant dans la MC que dans la recto colite hémorragique [RCH]).
◆Arrêt de l’IFX
Dix pour cent des patients sous IFX et en rémission clinique présentent de manière inattendue des taux indétectables d’IFX sérique. Dans un travail rétro- spectif incluant 48 patients, les auteurs montraient que, chez ces patients en rémission profonde, l’arrêt de l’IFX était associé à une rémission persistante dans plus de 50 % des cas, à l’inverse des patients avec des taux détectables, qui rechutaient tous (15).
◆Désescalade en cas de combothérapie En cas de combothérapie AZA-IFX, l’arrêt d’une des 2 molécules peut être discuté à 6 mois ou à 1 an. Les dosages sériques peuvent nous aider dans certains cas à faire le “bon” choix. En cas de combothérapie, l’étude STORI (16) avait montré que, dans 50 % des cas environ, les patients présentaient une rémission clinique sous AZA 1 an après arrêt de l’IFX. Parmi les facteurs prédictifs de cette rémission durable, des taux d’IFX inférieurs à 2 μg/ml étaient signifi- cativement associés à plus de rémissions durables après arrêt de la molécule. Inversement, un taux d’IFX supérieur à 5 μg/ml permettait, dans une vaste cohorte belge, de proposer l’arrêt de l’IS sans risque de récidive dans le suivi (17).
Une étude prospective (étude SPARE) du GETAID va analyser l’impact de la désescalade thérapeutique en cas de combothérapie.
Mieux définir le non-répondeur primaire à un anti-TNF
La définition de la non-réponse primaire à un anti-TNF est actuellement clinique : absence de réponse après un schéma d’induction. Cette conclu- sion est lourde de conséquences pour nos patients.
Dans un travail rétrospectif récent, les auteurs mon- traient un taux de colectomie élevé chez les non- répondeurs primaires à l’IFX dans la RCH. De plus, chez ces patients, l’optimisation de la molécule ou le switch ont des résultats moins favorables que chez les patients en perte de réponse secondaire. Dans toutes les études analysant les facteurs associés à une perte de réponse à un anti-TNF, la non-réponse à un anti-TNF préalable était retrouvée.
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Dosage des anti-TNF : que faire en pratique clinique ?
DOSSIER
Les MICI
Il paraît logique, à l’avenir, d’intégrer à notre défini- tion les dosages d’anti-TNF. Ainsi, un patient pourrait être classé comme non-répondeur primaire en cas de non-réponse clinique associée à des taux thé- rapeutiques d’anti-TNF. Dans une récente revue de la littérature, les auteurs anglais proposent un algorithme de prise en charge de la non-réponse primaire adapté aux taux d’anti-TNF après la phase d’induction. Cet algorithme doit être validé clini- quement avant d’être proposé. Cependant, il paraît logique, en cas de non-réponse clinique après un schéma d’induction par anti-TNF et en présence de taux bas d’anti-TNF, de ne pas conclure à une non- réponse primaire et d’optimiser la dose d’anti-TNF de ces patients. En cas de présence d’Ac dirigés contre la molécule, le switch pourrait être une solution acceptable. Enfin, en cas de non-réponse primaire avec taux thérapeutique, un changement de classe thérapeutique pourrait être la solution à préférer.
L’avenir
Actuellement, nos tests sont encore non remboursés, avec un délai de rendu plus ou moins long (résultats obtenus en retard par rapport à la décision clinique), et ne permettent pas d’analyser les taux d’Ac en cas de taux thérapeutiques d’anti-TNF. Sur le plan éco- nomique, les avancées pour le remboursement sont réelles. Sur le plan technique, de nouvelles méthodes (technique LFA ou capillaire, nouveau test ELISA uni- taire) pourront nous permettre d’obtenir des résultats en très peu de temps, et ainsi de ne plus avoir à gérer
ce coût de retard. Des tests permettant d’analyser les Ac sans interférence avec les taux d’anti-TNF existent (technique RIA [dosage radio-immunologique], HMSA [Human Mobility Shift Assay]), mais de nou- velles études s’imposent pour réellement confirmer la nature péjorative des Ac isolés (neutralisants ?).
Les dosages tissulaires pourraient être le meilleur moyen dans l’avenir de cibler les patients justifiant la prescription d’un anti-TNF. R. Atreya et al. (18) rapportaient que des taux bas de TNF cellulaire prédisaient la non- réponse à l’ADA (suggérant une inflammation non dépendante du TNF). En cas de perte de réponse, A.J. Yarur et al. (19) montraient que 70 % des patients en échec avec TRI thérapeu- tiques présentaient des taux tissulaires d’anti-TNF indétectables, suggérant d’optimiser ces patients plutôt que de changer de classe thérapeutique.
Conclusion
Les dosages d’anti-TNF ont montré leur intérêt pour guider notre prise en charge thérapeutique en cas de perte de réponse ou de non-réponse primaire aux anti-TNF. Dans ces indications, leur rapport coût/efficacité est très favorable. Leur aide dans la désescalade thérapeutique est bien établie. Inver- sement, leur intérêt dans la prise en charge d’un patient en rémission clinique pour obtenir une valeur cible permanente n’est pas montré. De nouvelles améliorations techniques devraient nous permettre d’utiliser ces dosages plus facilement et avec plus
de précision. ■
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD, Abbvie, Hospira, Theradiag, Takeda, Janssen.
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Références bibliographiques
0194_LGA 194 12/09/2016 16:16:45
