POST’U ( 2014 ) > 1> 1-5
Comment prendre en charge un malade en perte de réponse aux anti-TNF ?
;
; Matthieu Allez
(u) Service de Gastroentérologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris E-mail : matthieu.allez@sls.aphp.fr
Objectifs pédagogiques Objectifs pédagogiques
–– Comment–authentifier–la–perte–de–
réponse–sous–anti-TNF–?
–– Quels–sont–les–éléments–conduisant–
à–choisir–le–switch,–l’optimisation–ou–
l’ajout–d'un–immunosuppresseur–?
–– Après–optimisation,–quelles–sont–les–
conditions–d’une–désescalade–?
L’efficacité– de– plusieurs– anticorps–
monoclonaux–anti-TNF,–notamment–
l’infliximab–et–l’adalimumab,–est–bien–
démontrée–dans–les–diverses–situations–
cliniques– rencontrées– au– cours– des–
MICI.– L’expérience– sur– la– dernière–
décennie–montre–également–qu’ils–ont–
un–bon–profil–de–tolérance,–sous–réserve–
de–précautions–particulières–telle–que–
le– dépistage– d’une– primo-infection–
tuberculeuse.–Ces–anticorps–monoclo- naux– ont– révolutionné– la– prise– en–
charge–et–l’évolution–des–MICI–mais–
présentent–cependant–des–limites–en–
terme–d’efficacité–[1,–2].
Limites d’efficacité Limites d’efficacité
Une–résistance–primaire–à–un–traite- ment–anti-TNF–est–observée–chez–10–à–
40–%–des–malades,–et–près–de–40–%–des–
patients–ayant–obtenu–une–réponse–ini- tiale–perdent–la–réponse–au–cours–de–la–
première–année–de–traitement–[1].–Lors–
d’une–perte–de–réponse,–il–est–justifié–
d’optimiser–le–traitement–avant–de–pas- ser–à–un–autre–anti-TNF–[2].
Si–l’activité–de–la–maladie–de–Crohn–est–
confirmée–par–des–marqueurs–d’inflam- mation–et/ou–des–lésions–en–endoscopie–
ou–en–imagerie,–l’absence–de–réponse–
est–rare,–observée–entre–10–et–30–%–des–
cas.–Elle–semble–plus–fréquente–dans–la–
RCH–;–la–non–réponse–pouvant–atteindre–
40–%– des– malades.– Dans– l’étude– de–
phase–3–concernant–le–golimumab–dans–
la–RCH,–une–non-réponse–était–observée–
à–la–semaine–6–chez–49–%–et–45–%–des–
patients–recevant–un–traitement–d’in- duction–200mg/100mg– et–400mg/–
200mg,–respectivement,–contre–70–%–
dans–le–groupe–placebo–[3].
Il– faut– noter– qu’un– résultat– parfait,–
associant–une–rémission–clinique–et–
une– cicatrisation– des– lésions,– n’est–
observé– que– chez– une– minorité– de–
malades–(environ–30–%).–L’absence–de–
réponse– au– traitement– doit– faire–
rechercher–une–complication–ou–une–
autre–cause–aux–symptômes.–Pour–l’in- fliximab,–une–non–réponse–à–la–posolo- gie–de–5mg/kg–doit–faire–discuter–une–
augmentation–des–doses–(à–10mg/kg).
Les options thérapeutiques Les options thérapeutiques en cas de perte d’efficacité en cas de perte d’efficacité
Les–options–thérapeutiques–pour–les–
patients– en– perte– de– réponse– com- prennent–une–augmentation–de–la–dose–
et/ou–de–la–fréquence–des–administra- tions–du–traitement,–l’ajout–ou–l’optimi- sation– d’un– traitement– immuno- suppresseur– (par– thiopurines– ou–
méthotrexate),–une–solution–chirurgi- cale,–le–changement–vers–un–autre–anti- TNF– ou– un– traitement– d’une– autre–
classe– thérapeutique– [1,–2]– (Fig.–1).–
Quelle–que–soit–la–stratégie–thérapeu- tique–adoptée–vis-à-vis–des–patients–en–
perte–de–réponse–à–un–traitement–anti- TNF,–elle–reste–aujourd’hui–encore–lar- gement–empirique.–Comme–nous–le–
discuterons–plus–loin,–le–dosage–des–
taux–résiduels–et–des–anticorps–anti- drogue–peut–aider–à–la–décision–théra- peutique–en–cas–d’échec–d’un–traite- ment–anti-TNF.
Optimisation du traitement anti-TNF
Pour–l’infliximab,–la–survenue–d’une–perte–de–réponse–justifie–un–rapproche- ment–des–perfusions–ou–une–augmen- tation– de– la– posologie.– Lorsque– les–
symptômes–réapparaissent–avant–le–
délai–de–8–semaines,–il–est–logique–de–
raccourcir–l’intervalle–entre–2–injections–
(par–exemple–à–7–semaines–si–les–symp- tômes– réapparaissent– une– semaine–
avant–la–perfusion–prévue).–On–peut–
raccourcir–le–délai–jusqu’à–6–semaines,–
voire–4–semaines.–Si,–en–revanche,–les–
symptômes–réapparaissent–précoce- ment–ou–persistent–après–une–perfu- sion–à–5–mg/kg,–il–est–logique–d’aug- menter–la–dose–d’infliximab–(jusqu’à–
10mg/kg).–Les–données–obtenues–au–
cours–de–l’essai–ACCENT–I–montrent–que–
l’infliximab– peut– être– augmenté– à–
10m/kg–et–contrôler–les–symptômes–
dans–la–majorité–des–cas–(réponse–chez–
plus–de–80–%–des–patients–à–la–semaine–
4)–[4].–Ceci–peut–être–réalisé–une–fois–
avec–une–reprise–par–la–suite–de–la–poso- logie–5–mg/kg.
Pour–l’adalimumab,–les–données–obte- nues– au– cours– de– l’étude– CHARM–
montrent–qu’une–réponse–peut–être–
obtenue–en–passant–à–une–injection–
hebdomadaire–[5].–Lors–d’une–perte–de–
réponse–sous–certolizumab–pegol,–des–
données–obtenues–au–cours–des–études–
PRECISE–suggèrent–qu’une–injection–
supplémentaire–peut–être–efficace–en–
induisant–une–rémission–qui–peut–être–
maintenue–en–retournant–au–schéma–
habituel– d’une– injection– toutes– les–
4–semaines–[6].
En–ce–qui–concerne–le–golimumab–dans–
la–RCH,–les–résultats–de–l’étude–de–main- tenance–ne–permettent–pas–de–tirer–de–
conclusion–sur–l’intérêt–d’une–optimi- sation–du–traitement–[7].
Les pièges lors des pertes d’efficacité
La–non–réponse–ou–la–perte–de–réponse–
au–traitement–doit–être–analysée–(Fig.–1),–
en–tenant–compte–des–signes–cliniques–
et–de–leur–évolution,–et–des–paramètres–
biologiques.–La–suspicion–d’une–compli- cation–peut–nécessiter–des–examens–
d’imagerie–(TDM,–IRM–voire–échogra- phie).–Il–peut–être–utile–de–vérifier–l’ab- sence–d’infection,–en–particulier–à–clos- tridium difficile.– Si– les– marqueurs–
biologiques,–tels–que–la–CRP–et/ou–la–
calprotectine–sont–normaux,–il–peut–
être–utile–de–réaliser–une–endoscopie–
afin–de–vérifier–l’activité–de–la–maladie.
Autres raisons d’arrêt d’un traitement anti-TNF
Outre–le–manque–d’efficacité,–l’arrêt–du–
traitement–anti-TNF–peut–être–néces- saire–à–cause–d’effets–secondaires.–Les–
plus– fréquents– sont– d’origine– aller- gique,–liés–à–une–réaction–d’hypersen- sibilité– immédiate– ou– retardée.– Ces–
réactions–avec–un–premier–anti-TNF–ne–
se–reproduisent–généralement–pas–un–
second–anti-TNF.
Des–manifestations–cutanées–inflam- matoires– de– type– psoriasis– et/ou–
eczéma–surviennent–chez–plus–de–5–%–
des–patients–sous–anti-TNF.–Ces–mani- festations,– dites– paradoxales,– sont–
généralement–contrôlées–(traitement–
local,– association– au– méthotrexate,–
PUVA…),–nécessitant–la–collaboration–
d’un– dermatologue.– Ces– lésions–
peuvent–parfois–nécessiter–l’arrêt–du–
traitement–anti-TNF–[8].
Immunogénicité des anti-TNF Immunogénicité des anti-TNF
Les–traitements–par–anti-TNF–monoclo- naux–peuvent–induire–la–production–
d’anticorps–dirigés–contre–eux.–Pour–
l’infliximab,–cette–immunisation–est–
observée–chez–10–à–15–%–des–patients–
en–traitement–régulier–et–chez–plus–de–
50–%–des–patients–ayant–reçu–un–traite- ment–épisodique–par–infliximab.–Des–
anticorps–contre–l’adalimumab–sont–
également–détectés–chez–une–fraction–
importante–de–malades.–La–présence–de–
ces–anticorps–diminue–la–réponse–cli- nique–au–traitement–et–augmente–le–
risque– de– réactions– d’intolérance– à–
l’administration–du–produit–[9].–Il–a–été–
montré–que–les–anticorps–dirigés–contre–
l’infliximab–pouvaient–être–transitoires–
et–disparaître–avec–le–temps,–et–dans–ce–
cas–rarement–associés–à–une–perte–de–
réponse–[10].–Inversement,–la–présence–
d’anticorps–persistants–conduisait–à–
une–perte–de–réponse–au–traitement–
dans–la–majorité–des–cas.–Ces–anticorps–
permanents–apparaissent–le–plus–sou- vent–au–cours–de–la–première–année–de–
traitement,–à–l’inverse–des–anticorps–
transitoires–qui–pourraient–apparaître–
tout–au–long–de–la–durée–du–traitement–
[11].
Dosages des anti-TNF Dosages des anti-TNF
et des anticorps anti-drogue et des anticorps anti-drogue (dirigés contre l’anticorps (dirigés contre l’anticorps anti-TNF)
anti-TNF)
L’utilisation–des–dosages–d’anti-TNF–
peut–aider–à–la–prise–en–charge–de–ces–
patients–(Fig.–2).–Ainsi,–chez–les–patients–
atteints–de–MC–traités–par–infliximab–
en–traitement–d’entretien,–une–concen- tration–sanguine–d’infliximab–considé- rée–comme–thérapeutique–(>–1,2– g/ml)–
4–semaines–après–la–dernière–perfusion–
d’infliximab–est–associée–à–un–taux–plus–
élevé–de–rémission–clinique,–à–une–dimi- nution–plus–marquée–de–la–C-réactive–
protéine–(CRP)–et–à–une–amélioration–
plus–fréquente–des–lésions–endosco- piques–[12].–Afif–et al.–ont–suggéré–chez–
les–sujets–en–perte–de–réponse–à–l’inflixi- mab–présentant–des–taux–infra-théra- peutiques–d’infliximab–et–ne–présen- tant–pas–d’anticorps–dirigés–contre–les–
anti-TNF,–que–l’optimisation–de–l’inflixi- mab–était–la–meilleure–option–théra- peutique–[13].–Cependant,–nous–avons–
montré–dans–un–travail–rétrospectif–
réalisé–chez–des–malades–en–perte–de–
réponse–à–l’infliximab–qu’une–réponse–
clinique–à–l’optimisation–était–observée–
de– manière– équivalente– quels– que–
soient–les–taux–résiduels–d’infliximab–
observés–lors–de–la–perte–de–réponse–au–
traitement–[14].–Ces–résultats–contra- dictoires–ne–permettent–pas–de–conclure–
sur–l’intérêt–du–dosage–sanguin–des–
anticorps–monoclonaux–et–des–anticorps–
anti-drogue–chez–les–sujets–en–perte–de–
réponse–à–un–traitement–anti-TNF.
Un–travail–récent–a–montré–que–l’ajout–
d’un–traitement–immunosuppresseur–
chez–les–patients–présentant–des–anti- corps–dirigés–contre–l’IFX–et–en–perte–de–
Figure 1
réponse– au– traitement,– permettait–
d’obtenir–une–diminution–du–taux–des–
anticorps–et–une–augmentation–des–
taux–résiduels–d’infliximab–[15].
Changement thérapeutique Changement thérapeutique pour un autre anti-TNF pour un autre anti-TNF
Les–taux–de–réponse–avec–adalimumab,–
certolizumab–pegol–sont–moins–bons–
chez–les–patients–ayant–reçu–de–l’inflixi- mab–par–rapport–aux–patients–naïfs–de–
tout–anti-TNF–[16,–17].–Dans–les–essais–
thérapeutiques,– un– intervalle– d’au–
moins–deux–mois–est–respecté–entre–ces–
traitements.–En–pratique–clinique,–nous–
avons–pris–l’habitude–d’espacer–deux–
biothérapies–différentes–d’au–moins–un–
mois.–Cette–habitude–tient–à–l’expé- rience– d’une– mort– subite– chez– un–
patient– ayant– reçu– deux– anticorps–
monoclonaux–anti-TNF–au–cours–de–la–
même–semaine–[18].
Changement de biothérapie Changement de biothérapie
De–nouvelles–approches–thérapeutiques–
sont–en–cours–de–développement–;–cer- taines–seront–disponibles–probable- ment–dès–2015,–et–offriront–de–nou- velles–possibilités–pour–les–maladies–
réfractaires.–Ces–nouveaux–traitements–
peuvent–être–distingués–en–classe–thé- rapeutique,–selon–leurs–cibles–et–leurs–
mécanismes–d’action–potentielles.
Biothérapies ciblant la migration des cellules immunitaires dans la paroi intestinale
Des–anticorps–monoclonaux–ont–été–
développés–pour–bloquer–l’interaction–
entre–les–molécules–de–l’adhésion–expri- mées–par–les–cellules–circulantes–(ou–
intégrines)–et–leurs–récepteurs–expri- més–par–l’endothélium.
Le–vedolizumab– est– un– anticorps–
monoclonal–humanisé–de–type–IgG1–
ciblant–l’intégrine– 4 7.–Il–inhibe–l’inte- raction– 4 7/MadCAM1,– mais– ne–
bloque–pas–l’interaction– 4 1.–Il–est–
donc,–contrairement–au–natalizumab,–
spécifique–de–la–migration–lymphocy- taire–dans–l’intestin–mais–ne–devrait–pas–
inhiber–la–migration–des–lymphocytes–
dans–le–système–nerveux–central.
Un–essai–multicentrique,–randomisé–en–
double–aveugle–contre–placebo–a–été–
réalisé–chez–181–patients–ayant–une–
rectocolite–hémorragique–active,–rece- vant–deux–injections–intraveineuses–(à–
deux–doses–différentes)–à–4–semaines–
d’intervalle–[19].–À–la–semaine–6,–les–
taux–de–rémission–clinique–étaient–res- pectivement–de–33–%,–32–%–et–14–%–dans–
les–groupes–recevant–0,5–mg/kg,–2–mg/
kg–ou–un–placebo–(p–=–0,03).–Les–taux–de–
réponses–étaient–également–significa- tifs.–Une–rémission–endoscopique–était–
observée–chez–respectivement–28–%,–
12–%– et–8–%– des– patients– recevant–
0,5– mg/kg,–2– mg/kg– ou– un– placebo–
(p–=–0,007).–L’étude–GEMINI–1–confirme–
l’efficacité– du– vedolizumab– dans– la–
RCH,– avec– des– taux– de– réponse– de–
47,1–%–(vs.–25,5–%–dans–le–groupe–pla- cebo),–de–rémission–de–16,9–%–(vs.–5,4–%)–
et–de–cicatrisation–de–40,9–%–(vs.–24,8–%)–
[19].
Le–vedolizumab– semble– également–
efficace– dans– la– maladie– de– Crohn.–
Dans–un–premier–essai–contre–placebo–
réalisé–chez–185–patients–une–MC–active,–
avec–deux–injections–à–4–semaines–d’in-
tervalle,–l’objectif–primaire–de–réponse–
(diminution– du– CDAI– de–70– points)–
n’était–pas–atteint–avec–la–dose–de–2–mg/
kg,– mais– le– taux– de– rémission– était–
significativement–supérieur–au–groupe–
placebo–à–deux–mois.–L’étude–GEMINI–2–
confirme–ces–résultats–avec–cependant–
une– efficacité– vraisemblablement–
moindre–que–dans–la–RCH–[20].–Un–anti- corps– monoclonal– dirigé– contre–
MadCAM-1–est–également–en–dévelop- pement,–avec–une–étude–de–phase–3–en–
cours.
Aucun–cas–de–leucoencéphalite–multi- focale–progressive–n’a–été–rapporté–à–ce–
jour–chez–les–malades–ayant–reçu–les–
anticorps–anti- 4 7–ou–anti-MadCAM.–
D’autre–part,–des–données–confirment–
l’absence– d’influence– de– ces– traite- ments–sur–les–populations–lymphocy- taires–dans–le–LCR.
Biothérapies inhibant la production de cytokines inflammatoires
L’ustekinumab– est– un– anticorps–humain–de–type–IgG1–reconnaissant–
également–la–protéine–p40–IL12/IL23.–
La–tolérance–et–l’efficacité–d’une–injec- tion–IV–ou–de–4–injections–sous-cutanées–
d’ustekinumab–ont–été–évaluées–dans–
une–étude–de–phase–incluant–des–patients–
ayant–une–MC–modérée–à–sévère–[21].–
L’objectif– primaire– (à–8– semaines)–
n’était–pas–atteint.–Une–meilleure–effi- cacité–était–observée–chez–les–patients–
ayant–reçu–de–l’infliximab.–Ainsi,–l’uste- kinumab– pourrait– représenter– une–
alternative– thérapeutique– en– cas–
d’échec–des–anti-TNF.–Ces–résultats–ont–
été– confirmés– dans– l’étude– CERTIFI–
montrant–l’efficacité–de–l’ustekinumab–
chez–les–malades–ayant–eu–un–échec–
d’au–moins–un–anti-TNF–[22].–L’objectif–
primaire–(réponse–clinique–à–la–semaine–
6,– CDAI–de–100–points)–était–atteint–
pour–toutes–les–doses–testées–(1,–3–et–
6–mg/kg–IV).–Un–essai–de–maintenance–
(90–mg–par–voie–SC–toutes–les–8–semaines)–
était–réalisé–chez–les–patients–répon- deurs– à– la– semaine–6,– les– taux– de–
réponse–(69,4–%–vs.–42,5–%)–et–de–rémis- sion–(41,7–%–vs.–27,4–%)–était–supérieurs–
au–placebo–à–la–semaine–22.
Le–tofacitinib–est–une–petite–molécule–
inhibant– les– tyrosines– kinases– JAK–
(essentiellement–JAK–1–et–JAK3).–Une–
étude–de–phase–2–a–été–réalisée–dans–la–
RCH,–montrant–de–très–bons–résultats–
[23].–Quatre–doses–étaient–testées–(0,5,–
3,–10–et–15–mg–deux–fois–par–jour)–pen- dant–8–semaines,–avec–des–résultats–
significativement–supérieurs–au–pla- Figure 2. Mesures de taux résiduels et d’anticorps anti-drogue (ADA)
et décision thérapeutique chez les patients ayant une perte de réponse et une maladie active
cebo–en–terme–de–rémission–clinique–
(33–%,–48–%,–et–41–%)–et–endoscopique–
pour–les–3–doses–les–plus–élevées.–Le–pro- fil–de–sécurité–est–bon–avec–cependant–
un–risque–de–neutropénie–et–d’anémie–
et–une–élévation–des–taux–de–lipides–
dans–le–sang.
Thérapies cellulaires
Une–greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques–peut–être–
envisagée–chez–un–nombre–limité–de–
patients–ayant–une–forme–sévère,–résis- tante–au–traitement–médical,–et–pour–
lesquels–l’option–chirurgicale–n’est–pas–
envisageable–[24].
Un–essai–randomisé–a–été–réalisé–dans–
les– formes– sévères– de– maladie– de–
Crohn.– Les– résultats– de– cette– étude–
multicentrique–européenne,–nommée–
ASTIC,– ont– été– présentés– dans– les–
congrès– et– seront– prochainement–
publiés.–Il–montre–des–résultats–positifs–
en–terme–d’efficacité–mais–des–limites–
en–terme–de–tolérance.
Conclusion Conclusion
Les–anticorps–monoclonaux–anti-TNF–
ont–révolutionné–la–prise–en–charge–et–
l’évolution–des–MICI–mais–présentent–
cependant–des–limites–en–terme–d’effi- cacité.–Une–résistance–primaire–à–un–
traitement–anti-TNF–est–observée–chez–
10–à–40–%–des–malades,–et–près–de–40–%–
des–patients–ayant–obtenu–une–réponse–
initiale–perdent–la–réponse–au–cours–de–
la–première–année–de–traitement.–Lors–
d’une–perte–de–réponse,–il–est–justifié–
d’optimiser–le–traitement–avant–de–pas- ser–à–un–autre–anti-TNF.–De–nombreux–
malades–sont–finalement–en–situation–
d’échec– thérapeutique– sur– le– long–
terme,–malgré–l’utilisation–des–diffé- rents–anti-TNF–associés–aux–immuno- suppresseurs.–L’arsenal–thérapeutique–
des–MICI–va–s’enrichir–par–l’arrivée–de–
nouvelles– biothérapies– dès– l’année–
2015,–offrant–de–nouvelles–options–thé- rapeutiques–aux–patients–en–échec–des–
anti-TNF.
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5 5 5 Les Cinq points forts
L’efficacité de plusieurs anticorps monoclonaux anti-TNF, notamment l’infliximab et l’adalimumab, est bien démontrée dans les MICI modérées à sévères. Ces traitements ont révolutionné la prise en charge et l’évolution des MICI mais présentent cependant des limites en termes d’efficacité.
Une résistance primaire à un traitement anti-TNF est observée dans 10 à 40 % des cas, et près de 40 % des patients initialement répondeurs perdent la réponse au cours de la première année de traitement.
L’absence de réponse au traitement (résistance primaire) doit faire rechercher une complication ou une autre cause aux symptômes.
En cas de perte de réponse, il faut systématiquement envisager la survenue d’une complication (infection, sténose, fistule voire néoplasie).
En cas de perte de réponse, il est justifié d’optimiser le traitement avant de passer à un autre anti-TNF, et/ou de discuter l’ajout (ou l’optimisation) d’un traitement immunosuppresseur.
Les dosages des taux résiduels et des anticorps dirigés contre les anticorps monoclonaux anti-TNF peuvent aider à la décision thérapeutique.
Questions à choix multiple
Question 1 Question 1
Parmi les propositions suivantes concernant une perte de réponse sous traitement anti-TNF, lesquelles sont exactes ?
❏
❏ A. Une perte de réponse impose le changement pour un autre anti-TNF
❏
❏ B. La réapparition de symptômes peut traduire la survenue d’une complication
❏
❏ C. La réapparition de symptômes peut être due à une infection
❏
❏ D. Elle est plus fréquemment observée chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité au traitement
❏
❏ E. Elle est plus fréquente chez les femmes Question 2
Question 2
Parmi les propositions suivantes concernant les anti-TNF, lesquelles sont exactes ?
❏
❏ A. Une résistance primaire est observée chez moins de 10 % des patients
❏
❏ B. Une perte de réponse s’observe chez près de 50 % des patients au cours de la première année de traitement
❏
❏ C. L’augmentation de la posologie ou de la fréquence des injections n’est efficace que chez 30 % des patients en perte de réponse
❏
❏ D. La perte de réponse est favorisée par la production d’anticorps dirigés contre l’anticorps monoclonal anti-TNF
❏
❏ E. L’apparition de manifestations cutanées paradoxales impose l’arrêt du traitement Question 3
Question 3
Parmi les propositions concernant les anticorps anti-infliximab, lesquelles sont exactes ?
❏
❏ A. La présence de ces anticorps diminue la réponse clinique au traitement
❏
❏ B. La présence de ces anticorps augmente le risque de réactions d’intolérance
❏
❏ C. Ils sont moins fréquemment observés chez les patients ayant un traitement immunosuppresseur associé
❏
❏ D. L’ajout d’un traitement immunosuppresseur peut les faire disparaître
❏
❏ E. Ils sont associés à l’apparition de manifestations cutanées
