Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

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6 | La Lettre du Rhumatologue • N° 428 - janvier 2017

ACTUALITÉS À L’ACR 2016

J. Morel J. Morel

C. Gaujoux-Viala

Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

Rheumatoid arthritis: pathogeny and clinical aspects

Jacques Morel*, Cécile Gaujoux-Viala**

* Département de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, CHRU de Montpellier.

** Service de rhumatologie, hôpital Carémeau, CHU de Nîmes.

Le microbiote oral

dans la pathogénie de la PR

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) souffrent plus souvent de formes sévères de parodontite que la population générale. L’origine infectieuse de cette inflammation de la gencive dans la PR avait déjà été évoquée (1). La bactérie Porphyromonas gingivalis est associée aux paro- dontites. P. gingivalis est aussi impliquée dans la pathogénie de la PR par sa capacité à induire une citrullination grâce à sa peptidylarginine déiminase (PAD) endogène. Cette citrullination locale pourrait induire une réponse auto-immune avec activation des lymphocytes T et B ainsi que des ostéoclastes qui participeraient à l’entretien de l’inflammation gingivale et à des érosions osseuses à l’origine de chutes de dent. Ces manifestations rappellent celles observées dans l’articulation de la PR. Aggregati- bacter actinomycetemcomitans (Aa) est un bacille Gram négatif de la flore commensale présent dans la bouche qui possède une toxine (LtxA) capable de perforer la membrane cellulaire à la manière de la perforine (tableau). L’intensité de la citrullination et le profil des protéines citrullinées dans le liquide gingival et le liquide synovial ont été comparés

chez les contrôles sains et les patients atteints de PR (Konig MF, 913). Comme attendu, les patients atteints de PR avec parodontite ont un niveau de citrullination plus élevé que celui des contrôles sains. Le profil protéique de citrullination du liquide gingival des patients atteints de PR avec parodontite et le profil des contrôles sains est comparable à celui présent dans le liquide synovial. La citrullination N terminale des peptides citrullinés identifiés dans la gencive suggère une implication des PAD endogènes et non des PAD bactériennes. En effet, les PAD endo- gènes agissent au niveau N terminal des protéines alors que les PAD bactériennes agissent sur la partie C terminale. M. Konig et al. ont étudié la capacité des bactéries Aa et de sa toxine LtxA à induire une citrullination des peptides ainsi que la NETose des polynucléaires neutrophiles (PNN). Seule LtxA active la citrullination et la formation de NETs dans les PNN. LtxA perfore la membrane des PNN et active les PAD endogènes aboutissant à une NETose et une exposition de peptides citrullinés qui pourront être reconnus par le système immunitaire grâce aux molécules HL-DRB1* de l’épitope partagé (EP) et avec production d’ACPA (Anti-Citrullinated Peptide Autoantibodies). Il n’a pas été observé de citrullina- tion en mettant P. gingivalis en présence de PNN.

Une immunisation contre Aa et LtxA est observée dans la PR avec parodontite comparativement aux contrôles sains par un dosage des anticorps spéci- fiques contre Aa et LtxA. Cette immunisation est plus souvent observée pour la toxine que pour la bactérie. Cependant, les patients avec des anticorps anti-LtxA ont souvent des anticorps anti-Aa, qui sont retrouvés chez 47 % des patients ayant une PR. Pour préciser si la citrulination induite par Aa pouvait être à l’origine d’une réponse auto-immune dans la PR, les auteurs ont recherché une association entre la présence des anticorps anti-LtxA et les autoanticorps de la PR (facteur rhumatoïde [FR] et ACPA).

Une association est observée entre la présence de la bactérie (LtxA positif) et la présence des autoanticorps uniquement chez les patients avec PR porteurs Tableau. Prévalence des autoanticorps APCA et FR chez les patients atteints de PR avec paro-

dontite infectés par Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Une association est observée entre la présence de la bactérie (LtxA positif) et la présence des autoanticorps uniquement chez les patients atteints de PR porteurs de l’épitope partagé (EP).

LtxA négatif

(n = 112) OR

p LtxA positif

(n = 82) OR

p EP–

(n = 33) EP+

(n = 79) EP–

(n = 25) EP+

(n = 57) Anti-CCP+ 20

(61 %)

62 (78 %)

2,4 0,051

14 (56 %)

54 (95 %)

14,1

< 0,001

ACPA+ 21

(64 %)

54 (68 %)

1,2 0,63

16 (64 %)

52 (93 %)

7,3 0,002

FR+ 22

(67 %)

57 (72 %)

1,3 0,56

17 (68 %)

55 (96 %)

12,9

< 0,001

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

Points forts

» Aggregatibacter actinomycetemcomitans est une nouvelle bactérie capable d’induire de la citrullination et de la NETose chez les patients atteints de PR avec parodontite.

» Prevotella copri est un agent pathogène capable d’induire une réponse immunitaire adaptative et humorale à un stade précoce de la PR.

» Stress, transfusion, temps : quels sont les effets de ces facteurs environnementaux sur la PR ?

» Les anticorps anti-peptides acétylés sont de nouveaux autoanticorps de la PR, prédictifs d’une réponse au traitement.

» Les anticorps anti-PAD2 sont associés à des formes bénignes de PR.

» La calprotectine sérique est un facteur prédictif de la progression structurale de la PR et de poussée dans les rhumatismes inflammatoires périphériques en faible activité traités par anti-TNF.

» Le traitement par certolizumab pégol peut être poursuivi pendant l’allaitement.

Mots-clés

Polyarthrite rhumatoïde Microbiotes Facteurs

environnementaux Nouveaux autoanticorps Calprotectine Allaitement

Highlights

»Aggregatibacter actinomycetemcomitans is a new bacteria implicated in citrullination and netosis in RA with peridonditis.

»Prevotella copri is a patho- genic agent that can induce a specific immune reponse in the gut at an early phase of RA.

»Stress, transfusion, weather:

which impact of these environmental effects on RA?

»Anti-acetylated peptides (AAPA) are new auto- antibodies in RA predictor of reponse to treatment.

»Anti-PAD2 auto-antibodies are associated with non erosive and non systemic RA.

»Calprotectine serum levels predicts radiological progression in RA and flares in low disease activity inflammatory rheumatisms treated with TNF inhibitors.

»Certolizumab pegol treatment can be pursued during breastfeeding.

Keywords

Rheumatoid arthritis Microbiota

Environmental factors New auto-antibodies Calprotectin Breastfeeding de l’EP (tableau). Aa pourrait être à l’origine de la

citrullination observée dans la gencive des patients atteints de PR ayant une parodontite et induire une réponse autoanticorps sur un terrain génétique pré- disposé (EP).

Le microbiote intestinal dans la pathogénie de la PR

Dans la PR, la modification de la composition du microbiote, ou dysbiose, pourrait intervenir dans le déclenchement de la PR en favorisant la citrullination et activer l’immunité innée et adaptative par des mécanismes qui restent encore à préciser (2).

Prevotella copri est une bactérie de la famille des Bacteroidetes qui est plus abondante dans la PR.

L’immunisation contre cette bactérie de la flore commensale a été étudiée en utilisant un peptide de P. copri extrait à partir du HLA-DR d’une patiente immunisée contre cette bactérie. Ce peptide de même que la bactérie entière sont capables d’induire une réponse spécifique de type Th1, mais uniquement chez les patients ayant une PR récente comparativement aux PR établies et aux patients atteints d’arthrite de Lyme. Quarante- deux pour cent des patients atteints de PR récente ont une réponse Th1 tandis que, dans les 2 autres groupes, elle n’est pas du tout observée. Vingt à 30 % des patients atteints de PR récente et établie ont des anticorps (immunoglobulines G et A [IgG/ IgA]) contre P. copri. La présence d’une IgG est rarement associée à une IgA. Par ailleurs, ce sont surtout les IgA de P. copri qui sont associées aux ACPA.

A. Pianta et al. (Pianta A, 1921) montrent que cette immunisation est spécifique à la PR, car elle est peu observée dans plusieurs maladies différentes comme les spondyloarthrites (SpA). Cette immunisation spécifique n’est pas observée avec d’autres bactéries commensales comme Bacteroides fragilis et Escherichia coli. En revanche, il existe souvent une immunisation concomitante contre P. gingivalis et P. copri. Enfin, la présence des IgA anti-P. copri est corrélée à plusieurs cytokines pro- inflammatoires et tout particulièrement celle de la voie Th17 (figure 1, p. 8). Les IgG sont plutôt associées aux cytokines Th1 et moins aux ACPA. Enfin, parmi les

18 patients pour lesquels du liquide synvovial et du sang étaient disponibles, la présence de P. copri dans l’arti culation, identifiée par ARN16S, n’est observée que chez les patients ayant des IgG anti-P. copri et non chez ceux ayant des IgA anti-P. copri. L’ensemble de ces résultats suggère que, à un stade précoce de la PR, les patients développeraient une immunité spécifique contre P. copri par une reconnaissance probable au niveau digestif suggérée par la prédomi- nance de l’association entre les IgA et les ACPA qui induirait une réponse inflammatoire par la voie des Th17. Cette hypothèse est soutenue par des données expérimentales (Maeda Y, 3018). Les auteurs montrent en effet que le microbiote de PR riche en P. copri est capable d’induire une polyarthrite chez la souris SKG, qui est un modèle d’arthrite médiée par le lymphocyte T. Ils ont d’abord identifié des PR avec un microbiote riche en P. copri (> 10 % de la flore bactérienne totale) et des contrôles sains avec un microbiote intestinal sans P. copri. Ils ont ensuite transféré (“greffe de microbiote”) le microbiote riche en P. copri provenant des PR à des souris SKG. Ces dernières ont développé une polyarthrite alors que celles greffées avec le microbiote de contrôles n’en ont pratiquement pas développé (figure 2, p. 8).

Une activation de l’immunité innée par injection de zymosane (TLR2) est nécessaire à l’induction de l’arthrite. La même observation est faite en utilisant la bactérie entière, démontrant que l’arthrite est bien induite par P. copri. Cette arthrite est sous la dépendance d’une activation des Th17 identifiés dans l’intestin et les ganglions. En effet, le transfert de lymphocytes T provenant de l’intestin ou de la rate des souris SKG greffées avec le microbiote provenant de PR riche en P. copri à des souris SCID immunodéprimées (sans lymphocytes) et traitées par antibiotique induit une polyarthrite.

La dysbiose pourrait expliquer la prédominance de la PR chez la femme. Cette hypothèse est suggérée par les données expérimentales sur la souris trans- génique pour le TNF. Cette souris développe spon- tanément une polyarthrite avec des manifestations systémiques pulmonaires lorsqu’elle est en condition non stérile. Chez les femelles, la maladie est plus sévère, avec une mort entre 5 et 6 mois de vie. Les microbiotes des souris transgéniques pour le TNF femelles et mâles ont été comparés (Bell R, 466).

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CTD : connectivite.

A B

Figure 1. Prevotella copri : un agent pathogène dans la PR.

P. copri induit une réponse spécifi que Th1 dans les PR récentes par rapport aux PR établies et les patients atteints d’arthrite de Lyme. A. 42 % des PR récentes ont une réponse Th1 contre aucune dans les 2 autres groupes. B. Respectivement 20 et 30 % des PR récentes et établies ont des anticorps (IgG et IgA) contre P. copri.

A B

Figure 2. Le microbiote de PR riche en Prevotella copri induit une polyarthrite.

Les souris greffées avec le microbiote de PR riche en P. copri développent une polyarthrite (A) et une réponse Th17 dans l’intestin et les ganglions plus importante que les souris greffées avec le microbiote de contrôles sains sans P. copri (B) .

Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

Une diversité moindre du microbiote chez la femelle et une prédominance de Bacteroidetes ont été observées. La différence de microbiote intestinal entre les 2 sexes pourrait expliquer la prédominance féminine et la sévérité de la maladie.

Enfi n, le microbiote peut-il aussi prédire la réponse au traitement ? Dans une cohorte de 33 souris avec PR naïves de traitement, les selles ont été collec- tées à l’instauration du méthotrexate (MTX) per os. La composition du microbiote a été analysée jusqu’à 15 mois après cette introduction du MTX.

La réponse au MTX a été évaluée à 4 mois sur la variation du DAS28. Les souris qui avaient une

variation du DAS28 supérieure à 2 étaient consi- dérées comme non répondeuses, celles ayant une variation inférieure à 2 étaient considérées comme répondeuses. L’analyse du microbiote des PR sur une durée de 15 mois ne montre pas d’impact du MTX sur la composition du microbiote intestinal. Certaines espèces bactériennes observées à l’instauration du MTX sont associées à une réponse au traitement, d’autres, à une non-réponse. En utilisant 23 espèces bactériennes, la prédiction de la réponse au MTX à 4 mois calculée par l’aire sous la courbe est de 0,98 sur une courbe ROC.

Les facteurs d’environnement dans la P R

➤ Des études sur l’impact du stress ont déjà été réalisées, mais avec des résultats controversés.

La force de cette étude cas-témoins concernant 69 patients atteints de PR et 65 d’arthrose (genou, hanche ou main) est un recueil des événements traumatisants identifi és lors d’un entretien indi- viduel avec le patient dans l’année précédant le diagnostic de PR grâce à une échelle validée SRRS (Social Readjustment Rating Scale) graduée de 0 à 300 (Gross J, 1040). Un score élevé correspond à un niveau de stress important divisé en 3 catégories : faible (0-40), modéré (41-100) et élevé (101-300).

Les patients atteints de PR avaient des caractéris- tiques différentes de celles des patients atteints

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

d’arthrose pour l’âge, le score SRRS et le nombre d’événements majeurs. L’analyse multivariée ajustée sur l’âge, le sexe, la durée de la pathologie et la dépression montre que le risque de développer une PR est plus important lorsque le score de stress est élevé : 16,05 (IC₉₅ : 5,44-47,32 ; p < 0,0001) pour un score supérieur à 100. Une analyse en sous-groupes montre que des situations très stressantes, qui peuvent également être observées pour les sujets âgés, sont plus fréquentes dans la PR que dans l’arthrose.

➤ Le risque de développer une PR par transfusion des ACPA est suggéré par la transmission d’une polyarthrite expérimentale chez la souris par le transfert d’autoanticorps. Pour répondre à la question du risque de transmission chez l’Homme, les auteurs ont travaillé à partir de bases de données scandinaves de transfusion sanguine (SCANDAT) et de registres suédois et danois de maladies avec un suivi de 47 ans, dans le but d’identifier le diagnostic de PR défini au moins 2 fois sur 2 années (Just SA, 988). Un total de 25 523 334 transfusions pour 3 692 653 sujets avec un suivi sur 40 millions de patients-années. Les patients ayant une PR ACPA+

donneurs de sang et le suivi des personnes qui ont été transfusées avec du sang ACPA+ ont été identi- fiés à partir des bases des codages. Cinquante- cinq sujets ont développé une PR après avoir reçu du sang de donneurs atteints de PR ACPA+ et 9 370 sujets après avoir reçu du sang de donneurs sains. Le risque de développer une PR chez les receveurs transfusés avec du sang de patient atteint de PR est de 0,94 (0,85-1,05). La PR ne se transmet donc pas par transfusion.

➤ Qui n’a jamais été confronté à un patient lui rapportant l’aggravation de sa PR en fonction du temps ? Une équipe autrichienne s’est intéressée à la question : les auteurs ont sélectionné dans leur base de données locale les patients atteints de PR habi- tant Vienne avec des visites régulières (≥ 5 visites) entre 2005 et 2015. La température moyenne et l’hygrométrie ont été obtenues à partir de l’institut central de météorologie et de géodynamique de Vienne. Les données cliniques et climatiques ont été appariées sur chaque jour pour une période de 10 ans (de 2005 à 2015) et analysées par équa- tions d’estimation généralisées. La température et l’humidité avaient un impact négatif modéré mais significatif sur l’activité de la maladie (CDAI). Dans l’ensemble de la population, une élévation des tem- pératures était associée à une augmentation de la douleur et du nombre d’articulations gonflées mais pas l’hygrométrie. À l’aide d’un algorithme, ils ont

identifié 3 types de patients : les patients sensibles à la chaleur (chez qui l’élévation de la température aggrave les douleurs), les patients sensibles au froid (chez qui la baisse de température aggrave les douleurs) et les patients insensibles à la température (Mandl P, 3192).

Les nouveaux autoanticorps dans la PR

La prévalence des ACPA dans la PR est de 30 à 40 %.

Le diagnostic reste encore difficile pour cette population de patients ayant une PR ACPA−. De nouveaux anticorps capables de préciser le diagnostic des PR ACPA− sont nécessaires. Les anticorps anti- peptides acétylés sont de nouveaux autoanticorps qui viennent d’être identifiés dans la PR. Ces anticorps sont dirigés contre des peptides acétylés dérivés de la vimentine. Le dosage des anticorps anti- peptides acétylés (AAPA) a été réalisé en ELISA sur une cohorte de 110 patients atteints de PR commen- çant un traitement par MTX (Studenic P, 3151). La prévalence des AAPA est de 74,5 % dans une cohorte de 110 patients atteints de PR et de 55 % chez les patients atteints de PR ACPA− et FR−. Ces anticorps sont stables dans le temps, avec une positivité qui ne change pas pour 100 % des patients. La présence de ces AAPA permettrait également de prévoir la réponse au MTX. Les auteurs ont ainsi évalué la réponse clinique au MTX fondée sur la variation du SDAI (Simplified Disease Activity Index) à 6 mois. Les PR anti-PA+/ACPA−/FR− (AAPA+) répondent mieux au MTX que les PR PA−/ ACPA−/FR− (AAPA−) sur la variation du SDAI avec une médiane de −44,6 % (quartile : −58,5 ; −28,9) versus +5,26 % (quartile : 23,9 ; 55,5), la protéine C réactive (p = 0,035) et la vitesse de sédimentation (p = 0,003) [figure 3, p. 10]. Lorsqu’ils sont présents, les AAPA sont donc des facteurs prédictifs d’une bonne réponse clinique et biologique au cours d’un traitement par MTX.

Les PAD sont des enzymes qui favorisent la citrullination des peptides. Des anticorps anti-PAD4 ont déjà été identifiés dans la PR. Ils sont plutôt associés à des PR érosives et systémiques avec, en particulier, des atteintes pulmonaires de type syndrome interstitiel. Les auteurs ont recherché des anticorps anti-PAD2 en ELISA dans une cohorte de 185 patients atteints de PR (ESCAPE) et de 37 contrôles sains (Darrah E, 3022). Les anticorps anti-PAD2 sont présents chez pratiquement 20 % des patients atteints de PR, contre 5,5 %

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

A B

Figure 4. Les autoanticorps anti-PAD2 sont associés à des formes bénignes de PR.

Ils sont associés à une moindre progression radio- graphique.

Figure 3. Les autoanticorps anti-peptides acétylés sont prédictifs de la réponse au méthotrexate.

Polyarthrite rhumatoïde : pathogénie et clinique

chez les témoins. Les anticorps anti-PAD2 sont plutôt observés chez les femmes, sans ACPA, sans EP et sans anticorps anti-PAD3/4. Les anticorps anti-PAD2 sont associés à des PR bénignes : elles sont en effet moins érosives (figure 4) , moins systé miques, avec moins de syndromes interstitiels pulmonaires. À l’inverse des anticorps anti-PAD4, les anticorps anti-PAD2 semblent plutôt protecteurs dans la PR.

La calprotectine sérique a-t-elle un intérêt dans la PR ?

La calprotectine sérique est un membre de la famille de la protéine S100 corrélée à l’activité dans la PR et indépendamment associée à la progression structurale. Une étude menée dans la cohorte ESPOIR a d’ailleurs retrouvé dans l’analyse multivariée que le niveau de protéine S100A8/ A9 était le seul facteur prédictif de la progression structurale sur 3 ans indépendamment des marqueurs habituels de l’inflammation (hazard ratio [HR] = 1,06 ; IC ₉₅ : 1,00-1,11 ; p = 0,045). Mais ce modèle ne tenait pas compte de l’atteinte structurale à l’inclusion, qui est le facteur prédictif le plus important dans la progression structurale (Chevreau M, 1271) .

Une autre étude s’est intéressée à la capacité prédictive de poussée de la calprotectine sérique dans une population de 103 patients souffrant de rhumatisme infl ammatoire périphérique en faible activité, suivis pendant 1 an et sous anti-TNF depuis au moins 3 mois (75 % en rémission, 25 % en faible activité, en moyenne depuis 58 mois) : il y avait 46 % de PR (ACR 1987), 54 % de rhumatismes psoria-

siques articulaires (CASPAR) ; les patients étaient âgés de 57 ans en moyenne, leur rhumatisme évo- luait depuis 15 ans en moyenne, 35 % étaient sous adalimumab, 48,5 % sous étanercept, 16,5 % sous infl iximab, et 47 % étaient en réduction de traitement. En tout, 12 patients (13 %, 8 atteints de PR, 4 de rhumatisme psoriasique) ont rechuté. La calprotectine sérique était le seul facteur prédictif indépendant de poussée dans les PR et rhumatismes psoriasiques périphériques en faible activité sous anti-TNF : HR = 2,74 (IC ₉₅ : 1,74-4,31 ; p < 0,001) [Inciarte-Mundo J, 651] . La calprotectine sérique paraît également intéressante dans l’arthrite juvénile (AJ). Elle a été dosée dans une cohorte multicentrique belge de 95 AJ et 11 contrôles. La calprotectine était associée au diagnostic : elle était 4 fois plus élevée dans l’AJ (6,56 ng/ mL) que chez les contrôles (1,74 ng/ mL). Elle était associée au phénotype clinique du rhumatisme : oligo- arthrite (7,51 ng/ mL), polyarthrite (14,71 ng/ mL) ou forme systémique (26,98 ng/ mL). Elle était également associée à l’activité du rhumatisme, 2 fois plus élevée dans l’AJ active (11,40 ng/ mL) que dans l’AJ inactive.

Enfi n, la calprotectine était prédictive de poussées chez les patients dont la maladie est inactive avec des taux plus élevés prédictifs de poussées dans les 3 à 9 mois (La C, 381) .

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ACTUALITÉS À L’ACR 2016

Peut-on allaiter sous anti-TNF ?

Il existe très peu de données sur l’allaitement sous anti-TNF. Cette étude prospective multicentrique pharmacocinétique a étudié les dosages de certolizumab (CTZ) pégol dans le lait maternel chez 17 femmes ayant accouché à terme et à au moins 6 semaines de post-partum. La décision de traiter par CZP ou d’allaiter était prise de manière indépen- dante et avant l’accord de la patiente pour parti- ciper à l’étude. La patiente devait être sous CZP en dose d’entretien (au moins à la troisième dose de CZP depuis son introduction post-accouchement).

Les échantillons de lait maternel étaient prélevés régulièrement et avant l’administration de CZP à J0 et J15 pour le CZP toutes les 2 semaines et avant l’administration de CZP à J28 pour le CZP toutes les

4 semaines. La dose moyenne journalière infantile estimée de CZP (0-0,0104 mg/ kg/ j) est minime.

La concentration la plus élevée de CZP dans le lait maternel (0,0758 µg/ mL) est inférieure à 1 % de la concentration plasmatique thérapeutique attendue.

La dose relative infantile de CZP dans le lait maternel (0,125 %) est considérée comme sans risque pour la santé du bébé allaité (< 10 %). Il n’y avait pas d’effets indésirables particuliers chez les enfants allaités comparativement à des enfants du même âge. Le CZP peut donc être poursuivi pendant l’allaitement

(Clowse M, 2048). ■

Jacques Morel déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, BMS, Sanofi, Medac, Roche, Chugai, MSD et Pfizer.

Cécile Gaujoux-Viala déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, BMS, Celgene, Janssen, Medac, MSD, Nordic Pharma, Pfizer, Sanofi, Schering, Roche, Chugai et UCB.

Références bibliographiques

1. Berthelot JM, Le Goff B.

Rheumatoid arthritis and peri

odontal disease. Joint Bone Spine 2010;77(6):53741.

2. Lerner A, Matthias T. Rheu

matoid arthritisceliac disease relationship: joints get that gut feeling. Autoimmun Rev 2015;14(11):103847.

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