Polyarthrite rhumatoïde : aspects cliniques

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Actualités à l’ACR 2017

Polyarthrite rhumatoïde : aspects cliniques

Rheumatoid arthritis: clinical aspects

Cécile Gaujoux-Viala*

* Service de rhumatologie, CHU de Nîmes ; université Montpellier-Nîmes.

Facteurs associés

au développement d’une polyarthrite rhumatoïde

➤ L’étude cas-témoin de la cohorte suédoise EIRA (3 655 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [PR] survenant pendant le suivi et 5 883 témoins appariés sur l’âge, le sexe, le lieu de résidence et l’origine familiale, les Scandinaves étant plus souvent porteurs d’un épitope partagé) s’est intéressée au lien entre le tabagisme et le développement d’une polyarthrite rhumatoïde ACPA+ et ACPA− (Alfredsson L, 124). Le tabagisme augmentait le risque de développer une PR, avec un OR de 1,9 (IC

₉₅

: 1,7-2,1) pour les PR ACPA+ et de 1,3 (IC

₉₅

: 1,2-1,5) pour les PR ACPA−. Il exis- tait un effet cumulatif, avec un possible effet seuil de 2,5 paquets-années pour les PR ACPA+ et de 5 paquets-années pour les PR ACPA−. La durée d’ex- position comptait plus que l’intensité du tabagisme.

L’intérêt de la prévention et du sevrage tabagique

dans le but de diminuer le risque de PR est donc plus que jamais avéré (figure 1).

➤ Une autre étude s’est intéressée à la relation entre la dépression et le risque de développer une PR (Vallerand I, 121). En effet, les déprimés ont des concentrations de TNFα supérieures à celles des sujets contrôles. Il existe une relation entre la concentration de TNFα et les récepteurs séro- toninergiques cérébraux. Enfin, une possible aug- mentation du risque de rhumatisme psoriasique chez les déprimés a été décrite dans la littérature.

L’étude a été menée à partir de la base de données de médecine générale anglaise THIN, avec les critères d’inclusion suivants : patients âgés de 10 à 90 ans, suivi d’au moins 1 an. La dépression et la PR étaient identifiées par des codages spécifiques.

En tout, ont été suivis 403 932 sujets déprimés et 5 339 399 sujets non déprimés, avec un suivi médian de 6,7 ans. Les sujets déprimés étaient significativement plus souvent des femmes, obèses, fumeuses, avec plus de comorbidités et un recours plus fréquent aux antidépresseurs.

➤ Le risque de développer une PR chez les déprimés et les non-déprimés a été analysé par modèle de Cox ajusté sur ces différents facteurs. Une augmen- tation significative de 39 % du risque de PR était

0,10 – 0,08 – 0,06 – 0,04 – 0,02 – 0,00–

Risque absolu = 0,54 % (n = 2 192)

PR = 0,45 % (n = 24 021) p < 0,0001 Dépression Pas de dépression

0 5 10 15 20 25

Années

Pr obabilit é de PR

Figure 2. Relation entre le risque de développer une PR et la dépression.

Figure 1. Relation entre le risque de PR ACPA+ et ACPA− et la consommation tabagique (en paquets-années).

4,0 – – 3,0 – – 2,0 – – 1,0 –

PR ACPA+

PR ACPA–

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Paquets-années

Odds-ra tio

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il faut donc limiter l’exposition aux corticoïdes en préopératoire !

» La troponine ultrasensible est associée à la mortalité cardiovasculaire dans la PR indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et des caractéristiques de la PR.

Highlights

» Smoking duration has a higher influence on the asso- ciation between smoking and rheumatoid arthritis (RA) than smoking intensity.

» Temporary methotrexate discontinuation for 2 weeks improves the immunogenicity of seasonal influenza vac- cination in patients with RA without increasing its activity.

» Rates of serious infections associated with tofacitinib, tumor necrosis factor inhibitors (TNFi) and non-TNF biologics in RA patients previously treated with methotrexate are similar.

Glucocorticoid (but not bio- logics) use is associated with a substantial increase in the risk of post-operative infection: it is important to limit glucocor- ticoid use before surgery.

» High sensitivity troponin is associated with cardiovascular (CV) mortality in RA, indepen- dent of CV risk factors, and the association is not explained by baseline disease characteristics or inflammation.

Keywords

Vaccination Infection

Cardiovascular risk observée en cas de dépression : HR ajusté = 1,39

(IC

₉₅

: 1,29-1,50). Les antidépresseurs étaient asso- ciés à un risque de PR significativement diminué. Il faut donc être vigilant chez les patients déprimés présentant des atteintes articulaires (figure 2).

PR et risque infectieux

➤ Une vaccination antigrippale efficace est indis- pensable pour diminuer le risque d’infections sévères chez les patients traités par immuno modulateurs.

Cependant, il a été démontré que le méthotrexate (MTX) diminue la réponse vaccinale antigrippale.

Un essai randomisé contrôlé a comparé 2 stratégies vaccinales antigrippales chez des patients atteints de PR traités par MTX : d’une part, le maintien du MTX, d’autre part, son arrêt pendant les 15 jours suivant la vaccination (figure 3) [Park JK, 827]. La bonne réponse vaccinale était définie par une multiplication par au moins 4 du titre vaccinal 4 semaines après la vaccination pour au moins 2 des 4 souches du vaccin.

Elle était significativement plus élevée dans le groupe

arrêt du MTX : 75,5 % contre 54,5 % dans le groupe maintien (p < 0,001). Concernant les poussées de PR au cours de la période postvaccinale, il n’y avait pas de différence significative, avec 5,1 % (n = 8) dans le groupe arrêt du MTX contre 10,6 % (n = 17) dans le groupe maintien du MTX. La poussée était définie par une augmentation du DAS28 > 1,2 ou > 0,6 en cas de DAS28 initial ≥ 3,2. Elle n’a nécessité un traitement que chez 4,5 % des patients dans le groupe arrêt du MTX contre 4,3 % dans le groupe maintien du MTX.

Suspendre le MTX 15 jours après la vaccination anti- grippale améliore donc significativement la réponse vaccinale dans la PR, sans effet délétère sur l’activité.

➤ Plusieurs études se sont intéressées au risque infectieux des différents traitements de la PR. Une première étude a été réalisée à partir d’une banque de données nationale américaine (2001-2016) et a analysé le risque d’infection sévère (nécessitant des antibiotiques i.v. et/ou hospitalisation et/ou entraî- nant le décès) dans 3 groupes de traitements : trai- tement de fond synthétique conventionnel (csDMARD), anti-TNF et biothérapies non anti-TNF (Ozen G, 842). En tout, il y avait 11 623 PR incidentes :

Tableau. Taux d’incidence des infections sévères sous différents traitements.

Nb infections/

nb expositions p-a Taux d’incidence (IC

₉₅

)

pour 1 000 p-a

Tous les patients 694/11 623 27 552 25,2 (23,4-27,2)

csDMARD 161/2 737 7 187 22,4 (19,2-26,1)

Anti-TNF 439/7 210 16 296 26,9 (24,5-29,6)

Non anti-TNF 94/1 676 4 038 23,3 (19,0-28,5)

p-a = patients-années.

S0

Visite 1 S2 S4

Visite 2

M6 Interview 1

M12 Interview 2 Groupe 1

(MTX continu) Groupe 2 (arrêt MTX 15 j après le vaccin)

MTX MTX

Arrêt MTX Randomisation

+ vaccination et titre Titre

Figure 3. Schéma de randomisation : maintien contre arrêt du méthotrexate.

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Polyarthrite rhumatoïde : aspects cliniques

2 737 sous csDMARD, 7 210 sous anti-TNF, 1 676 sous biothérapies non anti-TNF. Ont été retrouvées 694 infections sévères pour un suivi de 27 552 patients-années (tableau, p. 13). Le risque d’infection sévère sous différents traitements a été modélisé par modèle de Cox avec ajustement sur l’âge, un niveau de revenu faible, les comorbidités, notamment le diabète et les atteintes pulmonaires, l’incapacité fonctionnelle, l’activité de la PR et l’expo- sition cumulée aux corticoïdes. Le risque d’infection sévère était significativement augmenté sous anti-TNF par rapport à celui sous csDMARD : HR ajusté de 1,33 (IC

₉₅

: 1,05-1,68 ; p = 0,019). Le risque d’infection sévère était significativement augmenté sous biomédicaments non anti-TNF compara- tivement à celui sous csDMARD : HR ajusté de 1,48 (IC

₉₅

: 1,02-2,16 ; p = 0,041). Il n’y avait pas de diffé- rence entre les anti-TNF et les biomédicaments non anti-TNF concernant le risque d’infection sévère : HR ajusté de 1,13 (IC

₉₅

: 0,85-1,5 ; p = 0,395).

➤ Le risque d’infection sévère dépend donc des caractéristiques individuelles du patient, de la PR et des traitements (surtout la corticothérapie). Les anti-TNF et les biomédicaments non anti-TNF aug- mentent le risque d’infection sévère de 33 à 48 % par rapport aux csDMARD (sans différence signifi- cative entre les 2).

➤ Une étude rétrospective à partir d’une base de données américaine des PR déjà traitées par MTX sur la période 2011-2014 (base de données MarketScan : 230 millions de patients depuis 1995) s’est intéressée au risque d’infection sévère, défi- nies par une hospitalisation sous différents traite- ments (Amaral de Avila Machado M, 2785). Il y avait 4 groupes de traitement : csDMARD (n = 5 399) ; anti-TNF ± csDMARD (n = 13 367) ; biomédicaments non anti-TNF ± csDMARD (n = 2 902) ; tofacitinib

± csDMARD (n = 164). Un modèle de Cox du risque d’infection sévère (avec hospitalisation) a été utilisé.

La catégorie de référence était les biomédicaments

non anti-TNF. Il n’y avait pas de surrisque significatif d’infection sévère sous tofacitinib par rapport aux biomédicaments non anti-TNF (figure 4).

➤ Une autre étude a porté sur le risque infectieux sous baricitinib. Ont été regroupées les données des essais de phase I, II, III et d’extension du baricitinib (Winthrop K, 2787) : 3 492 patients atteints de PR avec un suivi moyen de 5,5 ans. Ont été retrou- vées 45 infections opportunistes et d’intérêt : infec- tion non tuberculeuse : 0,51/100 patients-années (n = 34) ; tuberculose : 0,15/100 patients-années (n = 10, dont 6 atteintes extrapulmonaires) ; zona : 4,3/100 patients-années (n = 212), avec 18 atteintes multimétamériques mais aucune atteinte viscérale.

Les infections opportunistes étaient donc rares sous baricitinib ; une augmentation du risque de zona (sans atteinte viscérale) était observée, touchant majoritairement 1 ou 2 dermatomes adjacents, et un risque de tuberculose très faible (aucun cas dans les pays à faible prévalence).

➤ D’autres études se sont plus spécifiquement intéressées au risque infectieux des biothérapies en cas de chirurgie prothétique. Une première étude rétrospective a été réalisée à partir d’une base de données américaine (Medicare, qui couvre plus de 90 % de la population américaine de 65 ans et plus et comporte également des adultes plus jeunes pré- sentant certaines atteintes avec incapacité : PR, etc.) sur la période 2006-2014 (George M, 2755). Ont été inclus les patients atteints de PR ayant eu une prothèse de genou ou de hanche sous adalimumab, étanercept, infliximab, abatacept ou tocilizumab au maximum 8 semaines avant la chirurgie (et au moins 3 administrations dans l’année) ou sous ritu- ximab pendant au maximum 16 semaines avant la chirurgie (au moins 2 perfusions l’année précédente).

Le groupe de référence était les patients atteints de PR sous MTX pendant 8 semaines au plus avant la chirurgie et ayant déjà eu une biothérapie, mais plus de 6 mois avant la chirurgie. Ont été exclus les patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, de spondyloarthrite axiale, de rhumatisme psoriasique, de cancer et de VIH, ou présentant une infection préexistante, ou encore ayant nécessité une chirurgie d’urgence. Il y avait 2 critères d’évaluation : l’infection sévère, c’est-à-dire une infection avec hospitalisation dans les 30 jours suivant l’opération, et l’infection sur prothèse dans l’année qui suivait la pose. En tout, sur 8 694 pro- thèses de genou ou de hanche chez 7 831 patients atteints de PR, il y a eu 9,7 % d’infections sévères (urinaire, pulmonaire, de la peau ou des tissus mous) dans les 30 jours suivant la chirurgie, sans surrisque En faveur des autres groupes

csDMARD

Tofacitinib ± csDMARD

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

0,8

1,54 1,14

0,62

0,93 0,95

1,03

2,56 1,37

HR ajusté Borne

sup. IC

₉₅

Infections

Anti-TNF ± csDMARD

Borne inf. IC

₉₅

En faveur des biomédicaments non anti-TNF

Figure 4. Risque d’infection sévère sous différents traitements dans la PR.

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après ajustement sur un score de propension entre les différentes biothérapies et le MTX. Il y a eu 174 infections de prothèse, soit 2,6 % d’incidence cumulée sur 1 an, sans différence après ajustement entre les biothérapies. La corticothérapie augmentait significativement le risque d’infection sévère avec un effet-dose. Ce surrisque d’infection était présent même pour des doses ≤ 5 mg/j : une augmentation de 23 % du risque était observée. Le risque d’infection sévère était doublé en cas de dose de corticoïdes supérieure à 10 mg/j. La corticothérapie augmentait également significativement le risque d’infection de prothèse, avec un risque doublé en cas de dose supérieure à 10 mg/j. En conclusion, les différentes biothérapies présentaient des taux similaires d’infec- tions sévères après une chirurgie ; la corticothérapie en augmentait le risque : il faut donc limiter l’expo- sition aux corticoïdes en préopératoire !

➤ La même équipe s’est intéressée à l’influence sur le risque infectieux de la durée d’arrêt de l’abatacept avant une chirurgie prothétique (George M, 2786).

À partir de la même base de données ont été retrouvés des patients atteints de PR sous abatacept i.v. totalisant 1 374 prothèses de genou ou de hanche : 40 % avaient arrêté l’abatacept moins de 4 semaines avant la chirurgie, 43 % l’avaient arrêté 4 à 8 semaines avant la chirurgie et 18 % l’avaient arrêté au moins 8 semaines avant la chirurgie.

En tout, il y a eu 144 infections sévères (10,5 %) au cours des 30 jours suivant la chirurgie (urinaire, de la peau ou des tissus mou, pulmonaire). Il n’y avait pas de différence entre les diverses durées d’arrêt de l’abatacept. Il y a eu 32 infections de prothèse dans l’année qui a suivi l’opération, soit 2,6 % d’incidence cumulée sur 1 an, toujours sans différence entre les diverses durées d’arrêt de l’abatacept. La cortico- thérapie augmentait significativement le risque d’infection sévère, indépendamment de l’âge, du sexe, du niveau de revenu, de l’origine ethnique, de la durée d’arrêt de l’abatacept, du handicap, du score de comorbidité de Charlson, de la présence d’une maladie rénale chronique, de l’utilisation de MTX et du type de chirurgie. Il ne faut donc pas arrêter l’abatacept trop tôt pour ne pas majorer les corti- coïdes en cas de poussée pré- ou postopératoire !

PR et risque cardiovasculaire

Deux études menées dans des populations diffé- rentes par des équipes également différentes se sont intéressées au lien entre troponine ultrasensible et risque d’événement cardiovasculaire dans la PR.

➤ La première étude, PROTECT RA, a suivi 150 patients atteints de PR sans antécédent ni symptôme cardiovasculaire (Karpouzas G, 867).

Ont été exclus les autres maladies auto-immunes, sauf la maladie de Gougerot-Sjögren secondaire, un cancer diagnostiqué depuis moins de 5 ans, les infections chroniques, l’insuffisance rénale, un poids supérieur à 147 kg. Les caractéristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : âge moyen de 54 ans, 13 % d’hommes, 86 % FR+, 85 % ACPA+, 2/3 d’érosions, DAS28-CRP = 2,3, 1/3 des patients sous corticothérapie, 2/3 des patients exposés aux anti-TNF, 18 % atteints de diabète, 44 % d’hypertension artérielle, 9 % présentant des antécédents cardiovasculaires familiaux, 17 % une dyslipidémie, et l’IMC moyen était de 28 kg/m

²

. La troponine ultrasensible était détectable chez tous les patients. Elle était plus élevée chez les patients avec plaques coronaires déterminées par angioscanner coronarien. Plus le taux de troponine ultrasensible augmentait, plus les plaques étaient importantes et complexes. En tout sont survenus 11 événe- ments cardiovasculaires pour 150 PR (6,1 %) sur un suivi de 60 ± 26 mois (1,5/100 patients- années).

La troponine ultrasensible à l’inclusion était plus élevée chez les patients avec événements cardio- vasculaires au cours du suivi. Un seuil de troponine ultrasensible était retrouvé associé au risque d’évé- nement cardiovasculaire : HR de 5,4 (IC

₉₅

: 1,1-25,9 ; p < 0,037), avec ajustement sur l’âge, le sexe, l’hyper tension artérielle, le diabète, la dyslipidémie, le tabagisme, l’IMC et la prednisone. La troponine ultrasensible ajoutée au modèle de Framingham per- mettait d’améliorer significativement la prédiction d’événement cardiovasculaire (figure 5).

p = 0,03

0 20 Mois 40 60 80

Sur vie sans é vénemen t C V (%)

Troponine ultrasensible ≤ 1,5 pg/ml Troponine ultrasensible > 1,5 pg/ml 100 –

80 –

60 –

Figure 5. Seuil de troponine ultrasensible influençant

la survie sans événement cardiovasculaire.

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En conclusion, la troponine ultrasensible était asso- ciée à la présence et à la complexité des plaques coronariennes chez des patients atteints de PR sans antécédent cardiovasculaire. La troponine ultra- sensible à l’inclusion était associée à la survenue d’événements cardiovasculaires indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels.

➤ La deuxième étude a été conduite dans la cohorte anglaise de polyarthrites débutantes (Norfolk Arthritis Register, 2000-2009) [Skeoch S, 868] : 1 022 polyarthrites débutantes ont été incluses (adultes à partir de 16 ans, avec au moins 2 articula- tions gonflées depuis au moins 1 mois). Les carac- téristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : âge moyen de 56 ans, 66 % de femmes, durée d’évolution de la PR : 10,6 mois, 50,5 % FR et/

ou ACPA+, DAS28 moyen : 2,73, 3,9 % d’anté cédents

cardiovasculaires, 7 % de diabète, 20,8 % de fumeurs, 17,6 % avec hypertension artérielle. Pour les analyses statistiques, la troponine ultrasensible a été log- transformée. Différents modèles statis- tiques comportant différentes variables d’ajuste- ment ont été réalisés (âge et sexe, facteurs de risque cardiovasculaire, CRP, modèle complet = variables précédentes + ajustement sur l’âge, le sexe, la créa- tinine, les antécédents cardiovasculaires, le diabète, le HDL-cholestérol, l’hypertension artérielle, le DAS28, la CRP, le Health Assessment Questionnaire, la présence de FR et/ou d’ACPA, la durée des symp- tômes, l’année d’inclusion dans la cohorte). En tout, il y a eu 158 décès, dont 27 par accident cardio- vasculaire pour un suivi médian de 11,2 ans, soit 11 237 patients- années. La troponine ultra sensible était significativement associée à une augmenta- tion de la mortalité cardiovasculaire : HR de 1,83 (IC

₉₅

: 1,08-3,10) dans cette cohorte de polyarthrites débutantes. Dans la sous-population des patients répondant aux critères ACR-EULAR de PR (n = 628), il y a eu 14 décès par accident cardiovasculaire.

La troponine ultrasensible était significativement associée à la mortalité cardiovasculaire, indépen- damment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et des caractéristiques de la poly- arthrite : HR = 2,25 (IC

₉₅

: 1,10-4,62). La mortalité cardiovasculaire était significativement augmentée chez les patients atteints de polyarthrite avec les taux les plus élevés de troponine ultra sensible : HR ajusté = 5,42 (IC

₉₅

: 2,48-11,85) [figure 6].

La troponine ultrasensible pourrait être un nouveau facteur de risque de mortalité cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque cardio- vasculaire traditionnels et des caractéristiques de

la polyarthrite. ■

p < 0,001 Troponine ultrasensible < 5,2 pg/ml

Troponine ultrasensible > 7,7 pg/ml

Années

0 5 10 15 20

1,00 – 0,90 – 0,80 – 0,70 – 0,60 – 0,50 –

Figure 6. Courbe de survie de Kaplan-Meier selon le taux de troponine ultrasensible.