Prophylaxie anti-Papillomavirus humain

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(3)

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Décembre 1989

(4)

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

(5)

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

(6)

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

(7)

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

(8)

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

(9)

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

(10)

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

(11)

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

(12)

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

0.

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

(13)

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

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MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique

BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie

BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique

EL KABBAJ DRISS Néphrologie

EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie

HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique

HASSANI AMALE Pédiatrie

HERRAK LAILA Pneumologie

JANANE ABDELLA TIF Urologie

JEAIDI ANASS Hématologie Biologique

KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique

LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie

MAKRAM SANAA Pharmacologie

OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique

RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV

SABRY MOHAMED Cardiologie

SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne

TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*

Enseignants Militaires

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie

AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale

BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation

BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale

BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie

BOUCHRIK MOURAD Parasitologie

DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique

DOBLALI TAOUFIK Microbiologie

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation

EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie

FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique

JAHIDI MOHAMED O.R.L

LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie

OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique

SABIR MARIA Psychiatrie

SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.

(15)

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines

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.

(18)

A MES PARENTS

Aux deux êtres chers qui m’ont prodigué tant d’amour, d’affection et

de bonheur ; qui ont fait tant de sacrifices pour mon éducation et mes

études ; qui m’ont comblé par leur soutien et leur générosité et qui

continuent à m’entourer de leur ample affection.

Je vous dédie ce modeste travail en témoignage de ma vive

reconnaissance, de mon profond amour et attachement et du grand respect

que je vous dois.

Que dieu tout puissant vous garde et vous procure santé, bonheur et

longue vie.

Chère maman, Cher papa, aucune dédicace ne pourra traduire ma

profonde reconnaissance et mon grand amour.

(19)

A MES CHERS FRERES

HASSAN Et ILYASS

L’amour fraternel qui je vous porte est sans égal, vos conseils et votre

amour m’ont soutenu tout au long de mes études et vos encouragements on

été pour moi d’un grand réconfort.

Puisse notre esprit de famille se fortifie au cours des années et notre

fraternité demeure toujours intacte.

Que Dieu vous protège et vous assure bonne santé et une longue et

heureuse vie.

A MA TRES CHERE SŒUR MARYEM

Et son marie ABdoullaH Et son fils KHALil

Les mots ne sauraient exprimer l’entendu de l’affection que j’ai pour

vous et ma gratitude.

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de

réussite.

Je vous souhaite une vie pleine de bonheur, de santé et de prospérité.

Que ALLAH vous bénisse et vous protège.

(20)

A mon cher frère MOHAMMED

Et son fils JAD

Votre soutien, votre amour et vos encouragements ont été pour moi

d’un grand réconfort.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de mon amour et mon

affection indéfectible.

Qu’ALLAH vous protège et vous accorde santé, bonheur et prospérité

A tous les membres de ma famille petits et grands

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection

la plus sincère.

(21)

A TOUS MES AMIS SPECIALMENT

AYouB et SaiD et Soufian et Ali

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon

affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères sur qui je peux

compter.

En témoignage de l’amitié qui nous uni, je vous dédie ce travail et je

vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.

A tous ceux qui ont participé de loin ou de près à la réalisation de ce

travail.

(22)

(23)

A notre maître el président de thèse

Monsieur SEKHSOKH

Professeur de MICROBIOLOGIE

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en

acceptant la présidence de notre jury de thèse.

Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités humaines

ont suscité en nous une grande admiration, et sont pour vos élèves un

exemple à suivre.

Durant notre formation, nous avons eu le privilège de bénéficier de

votre enseignement et d'apprécier votre sens professionnel.

Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance de notre estime et notre

profond respect.

(24)

A notre maître et rapporteur de thèse

Monsieur ELMARJANY

Professeur de RADIOTHERAPIE

Nous vous remercions pour la gentillesse avec laquelle vous avez dirigé

ce travail.

Vous nous avez accordé votre attention, et guidé de vos conseils pour

réaliser ce travail, en nous consacrons avec beaucoup d’amabilité une partie

de votre précieux temps.

Veuillez trouver ici, cher Maître, l’expression de ma haute

considération et de ma profonde reconnaissance.

(25)

A notre maître et juge de thèse

Monsieur KEBDANI

Professeur d’ONCOLOGIE-RADIOTHERAPIE

Nous avons le privilège et l'honneur de vous avoir parmi les membres

de notre jury.

Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour vos

qualités d'enseignant et votre compétence.

(26)

A notre maître et juge de thèse

Monsieur KOUACH

Professeur de GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE

Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce travail et c'est pour

nous un grand honneur de vous voir siéger parmi notre jury de thèse.

(27)

A notre maître et juge de thèse

Madame NAZIH

Professeur d’HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE

Nous sommes profondément touchés par votre gentillesse et la

spontanéité de votre accueil.

Nous vous remercions pour l’honneur que vous nous faites en

acceptant de juger cette thèse.

(28)

(29)

Liste des Abréviations

ADN : Acide Désoxyribonucléique

AIN : Néoplasies Entraépithéliales Anales AIS : Adénocarcinome In Situ

ANSM : Agence National de Sécurité du Médicament ARN : Acide Ribonucléique

ARNm : Acide Ribonucléique Messager ATP : According to Protocol

AVC : Accident vasculaire cérébral CCA : Cancer du Canal Anal CCU : Cancer du Col de l’Utérus

CDC : Centers for Disease Control and Prevention

CEVADS : Carcinomes Epidermoïdes des Voies Aérodigestives Supérieures CIN :Cervical Intraepithelial Neoplasia - Néoplasie Cervicale

Intraépithéliale Dh : Dirham E : Early

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group EDTA : Ethylène-Diamine-TétraAcétique EGF : Epithelial Growth Factor

ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assays

EMA : European Medicines Agency - Agence européenne des médicaments

(30)

EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer FCV : Frottis Cervico Vaginal

FDA : Food and Drug Administration GSK : GlaxoSmithKline

Gy : Gray

HC : Hybrid Capture HIS : Hybridation In Situ

HPV : Human Papillomavirus- Papillomavirus humains HR : Haut Risque

IC : Intervalle de Confiance IP 6M : Infection Persistante a 6 Mois IgG : Immunoglobuline de type G KDa : Kilo Dalton

L : Late

LCR : Long Control Region

MAIR : Maladie Auto-immune d’Installation Récente MITT : Modified Intent To Treat

OMS : Organisation Mondiale de la Santé OPSCC : oropharyngeal squamous cell carcinoma

ORF : Open Reading Frame - phase ouverte de lecture ORL : Oto-Rhino-Laryngologie

PA : personne / année

(31)

PCR : Polymerase Chain Reaction PGR : Plan de Gestion des Risque

PRR : Papillomatose Respiratoire Récurrente RMITT : Restriected Modified Intent To treat RTOG : Radiation Therapy Oncology Group

RT-PCR : Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction SHAA : Sulfate d'Hydroxyphosphate d'Aluminium Amorphe SOC : Standard Occupational Classification

TGM : Titre Géométrique Moyen TLR : Toll Like Receptor

TVC : Total Vaccinated Cohort - La population totale vaccinée UTR : Untranslated Region

URR : Upstream Regulatory Region VADS : Voies Aéro-Digestives Supérieures

VaIN :Vaginal Intraepithelial Neoplasia - néoplasie vaginale intraépithéliale

VAERS : Vaccines Adverse Event Reporting System VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine

VIN :Vulval Intraepithelial Neoplasia - néoplasie vulvaire intraépithéliale

(32)

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : structure des papillomavirus ...5 Figure 2 : Rôle des protéines des HPV à haut risque. ...6 Figure 3 : Représentation schématique de structure du génome HPV 16 ...7 Figure 4: Cycle de multiplication des HPV (exemple: jonction

endocol-exocol du col utérin) ... 17 Figure 5 : Devenir des virus HPV après pénétration dans les cellules basales de l'épithélium du col utérin ... 17 Figure 6 : représentation linéaire du génome ADN-HPV, avec les positions des gênes Early(E) et Late (L), et untranslated region (UTR), et la position de ciblages de différentes amorces My09/11, PGMY et GPS+/6+ et SPF₁₀ dans la séquences consensuelles du gêne L1... 30 Figure 7 : schéma capture d’hybride, le schéma montre les étapes de la technique d’hybridation par capture. (A) : le double brin d’ADN est dénaturé, (B) : suivi par l'hybridation d'une sonde d'ARN spécifique de la cible, en formant un ADN: ARN hybride. (C) L'hybride est appliquée sur une plaque ... 34 Figure 8 : représentation schématique du ELISA sandwich et

compétitive ... 37 Figure 9 : histoire naturel de l’infection à HPV et du cancer du col de

(33)

Figure 10 : schéma de différents cavités des voies aéro-digestives supérieures ... 43 Figure 11 : papillomatose laryngée droite ... 45 Figure 12 : Carcinome ulcéré de la tonsille droite... 46 Figure 13 : Différence anatomopathologique entre les tumeurs HPV+ et celles HPV- ... 47 Figure 14 : Section longitudinale du rectum et du canal anal ... 49 Figure 15: production des pseudoparticules virales (VLP) contenues dans

les vaccins papillomavirus ... 57 Figure 16 : Schémas vaccinal pour les deux vaccins anti-papillomavirus. .. 59 Figure 17 : Cinétique des anticorps sériques anti-HPV 16 après vaccination

par VLP L1 HPV 16 selon un protocole 0-2-6 mois ... 72 Figure 18 : la répartition des femmes impliquées dans l’étude ... 73 Figure 19 : Persistance des réponses anti-VPH après la troisième dose de GARDASIL® ... 75 Figure20 : Suivi de l’immunogénicité de Cervarix® jusqu’à 7,3 ans après la vaccination vis-à-vis de l’HPV 16 et 18 (étude HPV- 001/007/023) - Taux de séroconversion (% de sujets) et moyenne géométrique des concentrations en anticorps (EL.I/mL) ... 97

(34)

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : classification des papillomavirus en fonction de leur genre ... 11 Tableau II : les HPV cutanés et muqueux à bas et haut risque oncogène . 12 Tableau III : Mode de transmission de l’infection a Papillomavirus

humain ... 22 Tableau IV : facteurs de risques de la présence HPV chez les patientes âgées de 18 a 25ans sexuellement active selon Manhart et al22 Tableau V : Efficacité contre les lésions précancéreuses du col de l’utérus (CIN2/3 ou AIS – CIN3 ou AIS) associées aux papillomavirus de type 16 et/ou 18 (Population per protocole) en fin d’étude ... 63 Tableau VI: Efficacité contre les lésions précancéreuses du col de l’utérus (CIN 2/3 ou AIS – CIN 3 ou AIS) associées aux papillomavirus de type 16 et/ou 18 en fin d’étude ... 65 Tableau VII: Efficacité vaccinale sur les CIN 2/3 ou AIS et les infections persistantes à 6 et 12 mois associés à HPV 31 dans la population MITT2 en fin d’étude ... 67 Tableau VIII : Effets indésirables au point d’injection et généraux reliés au vaccin chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans* ... 79 Tableau IX: Effets indésirables au point d’injection et généraux reliés au vaccin chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans* ... 79

(35)

Tableau X: Effets indésirables généraux courants toutes causes confondues chez les filles et les femmes de 9 à 45 ans (groupe GARDASIL® ≥ groupe témoin)* ... 81 Tableau XI : Effets indésirables généraux courants toutes causes confondues chez les garçons et les hommes de 9 à 26 ans (groupe GARDASIL® ≥ groupe témoin)* ... 81 Tableau XII : Filles et femmes de 9 à 45 ans qui ont rapporté une nouvelle maladie pouvant révéler un trouble auto-immun général après l’admission dans les études cliniques avec GARDASIL® indépendamment du lien de causalité ... 85 Tableau XIII : Garçons et hommes de 9 à 26 ans qui ont rapporté une nouvelle maladie pouvant révéler un trouble auto-immun général après l’admission dans les études cliniques avec GARDASIL® indépendamment du lien de causalité ... 86 Tableau XIV: Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade associées aux HPV 16/18 (population TVC). ... 93 Tableau XV: Efficacité du vaccin contre IP 6M associée à l’HPV-16/18 dans les cohortes ATP et TVC ... 94 Tableau XVI : Fréquence des nouveaux troubles médicaux évocateurs d’une maladie auto-immune d’installation récente, potentielle ou confirmée, pendant la période de suivi sans égard au lien de causalité, chez des filles et des femmes âgées de 10 à 25 ans (ensemble de la cohorte vaccinéeᵃ) ... 104 Tableau XVII : Distribution par SOC de l’effet indésirable principal ... 106

(36)

(37)

Introduction ... 1 Partie 1 : Généralités... 4 I-Caractères virologiques ... 5 A-Morphologie virologique ... 5 B-Génome ... 5 1-Les protéines virales précoces ... 7 1-1-Les protéines régulatrices E1 et E2 ... 7 1-2-Les protéines transformantes E6 et E7 ... 8 1-3-Les autres gènes ... 9 2-LES PROTEINES VIRALES TARDIVES ... 9 2-1-La protéine L1 ... 9 2-2-La protéine L2 ... 9 C-Classifications ... 10 1-Classification en fonction du genre ... 10 2-Classifications en fonction du tropisme... 12 D-Cycle viral ... 14 II-Epidémiologie ... 18 A-Prévalence ... 18 1-Cancers du col d’utérus ... 18 2-Cancers des VADS ... 19

(38)

3-Cancers du canal anal ... 19 B-Mode de transmission de l’HPV ... 20 1-Transmission sexuelle d’HPV ... 21 2-Transmission non sexuelle d’HPV ... 23 2-1-Transmission par vêtement et surface de contact ... 23 2-2-Transmission maternofœtale ... 24 2-2-1-Transmission maternofœtale verticale anténatale ... 25 2-2-2-Transmission per- et post-partum de HPV ... 26 2-3- Transmission sanguine et lait maternel ... 28 III- Diagnostic biologique ... 29 A-Systèmes d'amplification de cible ... 29 B-Techniques d’amplification de signal ... 32 1- Capture d’hybride ... 32 2- hybridation in situ (HIS) ... 35 3- Southern blot hybridization ... 35 C-Technique immunologique ... 36 IV- Physiopathologie ... 38 A-Cancer du col de l’utérus (CCU) ... 38 1-Histoire naturelle du CCU... 39 2-Manifestations cliniques ... 40 3-Traitement ... 40

(39)

B-Voies aérodigestives supérieures ... 41 1-Anatomie ... 42 2-Manifestations cliniques ... 44 3-Traitement ... 47 C-Cancer du canal anal ... 48 1-Anatomie ... 48 2-Histoire naturelle du CCA... 49 3-Manifestations cliniques ... 50 4-Traitement ... 50 Partie 2 : Prévention ... 52 A-Introduction ... 53 B-Vaccination prophylactique ... 54 1-Gardasil® ... 56 1-1-Description et mode de production ... 56 1-2-Indications ... 57 1-3-Schémas d’administration ... 59 1-4-Efficacité ... 60 1-4-1-Essais cliniques ... 60 1-4-2-Mode d’analyse des essais cliniques ... 61 1-4-3-Résultats ... 62 a-Efficacité préventive vis-à-vis des HPV 6/11/16/18 ... 62

(40)

b-Efficacité croisée, préventive vis-à-vis des HPV oncogènes non vaccinaux ... 66 c-Efficacité préventive globale ... 67 d-Efficacité Gardasil contre les infections et les maladies chez

homme ... 68 1-5-Immunogénicité ... 70 1-5-1-Chez les femmes ... 71 a- Les essais de la Phase I ... 71 b-Les essai de la phase II ... 72 1-5-2-Chez les hommes... 75 a- Chez les hommes âgés entre (16-23 ans) ... 75 b-Chez les hommes de moyens âgé (27-45ans) ... 76 1-6-Tolérance ... 77 a- Au cours des études cliniques ... 77 a-1-Effets indésirables généraux courants toutes causes confondues . 80 a-2-Effets indésirables graves dans la population entière de l’étude .. 82 a-3-Décès dans la population entière de l’étude ... 83 a-4-Troubles auto-immuns généraux ... 84 b- Après la commercialisation du vaccin ... 86 1-7-GARDASIL® 9 ... 89 2-Cervarix® ... 90 2-1-Description et mode de production ... 90

(41)

2-2-Indications et mode d’administration ... 90 2-3-Efficacité ... 91 2-3-1-Essais cliniques ... 91 2-3-2-Résultats ... 92

a-Efficacité prophylactique contre l’infection par HPV 16/18 dans la population non infectée par des HPV oncogènes ... 92 b-Efficacité vis-à-vis d’HPV 16/18 chez les femmes ayant une

infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18. ... 92 c-Efficacité vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes avec et sans infection ou maladie antérieure. ... 93 d-Efficacité clinique chez des femmes âgées de 26 ans et plus ... 94 2-4-Immunogénicité ... 95 a-Réponse immunitaire à Cervarix après primovaccination ... 95 b-Persistance de la réponse immunitaire à Cervarix ... 95 c-Existence d’une réponse anamnestique (mémoire immunitaire) ... 97 d-Extrapolation de l’efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes. ... 98 e-Immunogénicité chez les femmes âgées de 26 ans et plus ... 99 2-5-Tolérance ... 99 a-Au cours des études cliniques ... 99 b-Après la commercialisation du vaccin ... 105 C-Mise en application des vaccins ... 108 1-Qui peut bénéficier du vaccin HPV ? ... 108

(42)

1-1-Les femmes entre 9 et 26 ans. ... 108 1-2-Femmes de plus de 26 ans. ... 109 1-3-Les garçons... 109 2-Coût. ... 110 3-Acceptabilité. ... 110 4-Promotion et éducation ... 111 Conclusion ... 112 Résumé Références

(43)

(44)

Les Papillomavirus humain sont des virus ubiquitaires ils possèdent un tropisme cutanéo-muqueux malpighien. Il s’agit d’un groupe contenant environ 150 virus différents.

Plus de 40 types des Papillomavirus humain infectant les voies génitales, anales et oropharyngées.

En fait l’infection par le Papillomavirus humain est l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente et son incidence est plus élevée dans la population adulte jeune.

Seulement une quinzaine de génotypes sont oncogènes chez l’homme, et la relation de cause à effet vis-à-vis de certains cancers humains est véritablement établie. Ces types HPV cancérogènes sont dits à haut risque, en tête de file vient les HPV 16 et HPV 18.

Les différents cancers humains associés à l’infection par les Papillomavirus humain sont :

-Le cancer du col de l’utérus puisque on retrouve HPV 16 et 18 dans 71% cas [1].

-Les cancers du canal anal dont la prévalence est élevée chez les homosexuels et HIV positif

-Les cancers oropharyngées qui : depuis les années 80, un lien de causalité fût établi dans une sous population de carcinome oropharyngées présentant des caractéristiques épidémiologiques dans la fréquence est élevée chez l’homme que chez la femme (fréquence des rapports oro-génitales), clinique, biologique et évolutifs particulières (meilleurs pronostique) laissant envisagés une

(45)

approche thérapeutique optimisée, en fonction du statut HPV de la transmission dans l’avenir.

La rechercher clinique et l’étude des virus HPV a conduit à l’élaboration de vaccins censés prévenir l’apparition des cancers du col de l’utérus, l’un des cancers les plus fréquents ainsi que d’autre maladies (verrues génitales).

Trois vaccins, sont aujourd’hui disponibles sur le marché pour luttés contre l’infection HPV et donc pour prévenir la maladie cancéreuse du col de l’utérus :

- CERVARIX® - GARDASIL® - GARDASIL® 9

Les recommandations Américain CDC (Centers for Disease Control and Prevention) actuelles propose ces vaccins aux filles et garçons de 11 à 12ans, qui devront recevons 3 doses.

Le CDC élargie ces recommandations même pour les femmes jusqu'à l’âge 26ans, et pour les hommes jusqu'à l’âge de 21ans.

Jusqu'à 2010 seulement 3 filles sur 10 ont été vaccinés en Etats-Unis, quant au nombre des garçons n’est disponible.

Malgré la pertinence clinque concernant l’efficacité et l’innocuité de ces vaccins, un suivi a long terme pour prédise la survenue de ces cancers est obligatoire.

(46)

(47)

I- Caractères virologiques A- Morphologie virologique

Les papillomavirus appartiennent à la famille des Papillomaviridae [2]. Ce sont des virus nu (non enveloppé) ,comportant une capside icosaédrique de 45 a 55 nm de diamètre, formée de 72 capsomères, génome de 8 kilo-paire de bases est un ADN bicaténaire circulaire [3] (figure 1).

Figure 1 : structure des papillomavirus [4].

B- Génome

Le génome est constitué d’un ADN double brin de 8000 paires de bases environ, dont un seul brin est codant il comporte trois régions génomiques : deux régions (L et E) et une région non codant de régulation (LCR). La région L (Late) code pour des protéines structurales L1 et L2 composant la capside.

(48)

La région E (Early) code pour 7 protéines non structurales E1 à E7 impliquée dans la réplication, transcription et la transformation cellulaire [3].

Les protéines E6 et E7 sont les principales oncoprotéines[5] . La dernière région, non codante, appelée URR (upstream regulatory region) ou LCR (long control region) contient des promoteurs de la régulation de la réplication et de la transcription (Figure 2 et 3).

(49)

Figure 3 : Représentation schématique de structure du génome HPV 16 [6]

1- Les protéines virales précoces

1-1- Les protéines régulatrices E1 et E2

Les protéines E1 et E2 sont exprimées pour permettre le maintien du génome viral sous forme d’épisome dans les cellules épithéliales basales [7, 8]. Le gène E1 code pour une phosphoprotéine nucléaire possédant une fonction ATPase ADN dépendante ou hélicase qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l’ADN viral et dans l’intégration du virus au génome [9]. Elle se fixe au niveau de l’origine de réplication grâce au gène E2. Cette séquence est entourée de régions régulatrices riches en paires de bases adénine/thymine plus

(50)

faiblement liées entre elles que guanine/cytosine facilitant l’ouverture des deux brins par l’hélicase. Le gène E2 est retrouvé inactivé lors de l’intégration du génome viral dans les cellules du carcinome cervical. La protéine E2 interviendrait comme un répresseur de la transcription s’opérant à partir du promoteur p97 des gènes codant pour les protéines E6 et E7. Lors de l’intégration du génome viral dans le génome de la cellule hôte, il y a donc une activation de la transcription des gènes E6 et E7 par altération de E2 [10].

1-2- Les protéines transformantes E6 et E7 :

Les gènes E6 et E7 favorisent la transformation de la cellule infectée en interférant respectivement avec les gènes suppresseurs de tumeur p53 et pRb. La surexpression de la protéine E6 est capable à elle seule d’immortaliser les cellules épithéliales. Elle possède deux domaines à doigt de zinc et, en C-terminal, un site de liaison aux protéines à doigt de zinc [11]. La protéine E6 est également dotée d’un site d’interaction avec un motif en hélice-α présent au sein de nombreux partenaires cellulaires [12]. Récemment, 3 motifs de localisations nucléaires ont été identifiés et appuient l’idée d’une localisation nucléaire de la protéine E6 [13]. La protéine E7 induit la transformation cellulaire en coopération avec l’oncogène ras. Ce petit polypeptide, plutôt acide (100 résidus en moyenne), possède du côté N-terminal une région de similarité avec les séquences CR1 et CR2 des protéines E1A de l’Adénovirus et SV40T du Polyomavirus. CR2 contient notamment un site de fixation à la protéine cellulaire pRb et un site consensus de phosphorylation par la caséine kinase II [14]. Un domaine C-terminal en doigt de zinc a également été mis en évidence.

(51)

1-3- Les autres gènes :

La protéine E4 joue un rôle dans la destruction des assemblages de kératine dans les cellules hautement différenciées permettant la libération des particules virales [15].

Le gène E5 code pour un agent mitogène responsable de la stimulation de l’expression membranaire des récepteurs au facteur de croissance épithélial ou Epithelial Growth Factor (EGF).

2- LES PROTEINES VIRALES TARDIVES :

2-1- La protéine L1 :

De taille comprise entre 55 et 60 kDa selon le type de HPV, c’est la protéine majeure de la capside puisqu’elle représente 80% des protéines de capside.

On retrouve dans sa structure 4 sites de N-glycosylation dont le rôle reste indéterminé et deux signaux fonctionnels de localisation nucléaire situés en position terminale [16]. Les signaux de localisation sont de très courtes séquences d’acides aminés basiques (lysine, arginine) hautement conservées parmi les HPV conférant à la protéine L1 la capacité de se fixer à l’ADN.

La protéine L1 est capable de s’autoassembler in vivo en pseudoparticules ou Virus Like Particles (VLP) vides de morphologie semblable au virion natif [17].

2-2- La protéine L2 :

La protéine L2, de 70 kDa , c’est la protéine mineure de la capside sa portion C-terminal possède une séquence signal de localisation permettant son

(52)

transfert dans le noyau . Alors que la portion N-terminale serait capable de lier l'ADN viral et de le positionner correctement au sein de la capside. Cette protéine L2 permet, en association avec la protéine L1, l'assemblage du virus et la stabilisation de la capside.

C- Classifications

Les Papillomavirus humains adoptent plusieurs classifications en fonction d’espèces, variabilité génétique, et leur pouvoir oncogène et ses localisations

1- Classification en fonction du genre

Les différents types de papillomavirus sont regroupés en espèces qui sont désignées par un numéro d’espèce. Une espèce regroupe les types présentant une homologie de séquence L1 supérieure à 70% [18]. Les différentes espèces sont regroupées en genres (Tableau I).

L’appartenance à un même genre est définie par une homologie de séquence L1 supérieure à 60%. Les HPV se répartissent dans les genres alpha-papillomavirus, béta-alpha-papillomavirus, gamma-alpha-papillomavirus, mu-papillomavirus et nu-papillomavirus [18].

(53)

Tableau I : classification des papillomavirus en fonction de leur genre [19].

Genre espèce (usage commun) espèce (CITV) commentaires

Alphapapillomavirus Alpha-1 HPV 32 Bas risque, très fréquent dans les lésions

bénignes, orales ou muqueuses génitales Alpha-2 HPV 10 Bas risque, très fréquent dans les lésions

cutanés

Alpha-3 HPV 61 Bas risque, lésions muqueuses

Alpha-4 HPV 2 Verrues communs, fréquent chez les enfants Alpha-5 HPV 26 Haut risque, lésions muqueuses

et dans les lésions bénignes Alpha-6 HPV 53 Haut risque, lésions muqueuses

et dans les lésions bénignes Alpha-7 HPV 18 Haut risque, lésions muqueuses

Alpha-8 HPV 7 Bas risque, lésions cutanés et muqueuses Alpha-9 HPV 16 Haut risque (+++), lésions muqueuses

malignes

Alpha-10 HPV 6 Bas risque, associée avec des lésions muqueuses bénignes

Alpha-11 HPV 34 Haut risque, lésions muqueuses Alpha-13 HPV 54 Bas risque, lésions muqueuses Alpha-14 Alpha-15 HPV 90 HPV 71 Bas risque, lésions muqueuses

Betapapillomavirus Beta-1 HPV 5 Lésions cutanés bénignes parfois des malignes

Beta-2 HPV 9 Lésions cutanés bénignes parfois des malignes

Beta-3 HPV 49 Lésions cutanés bénignes

Beta-4 HPV 92 Lésions cutanés précancéreuses et cancéreuses

Beta-5 HPV 96 Lésions cutanés précancéreuses et cancéreuses

Gammapapillomavirus Gamma-1 HPV 4 Lésions cutanés Gamma-2 HPV 48 Lésions cutanés Gamma-3 HPV 50 Lésions cutanés Gamma-4 HPV 60 Lésions cutanés Gamma-5 HPV 88 Lésions cutanés Gamma-6 HPV 101

Gamma-7 HPV 109

Gamma-8 HPV 112

Gamma-9 HPV 116

Gamma-10 HPV 121 Lésions muqueuses [20]

Mupapillomavirus Mu-1 HPV 1 Lésions cutanés, verrues plantaires

Mu-2 HPV 63 Lésions cutanés, verrues vulgaires, plantaires Nupapillomavirus Nu-1 HPV 41 Lésions cutanés : carcinome cutanés

(54)

2- Classifications en fonction du tropisme

On distingue habituellement les types d’HPV à tropisme cutané et ceux à tropisme muqueux. Cette distinction n’est pas toujours absolue, certains types d’HPV n’ayant pas un tropisme strict pour la peau ou les muqueuses (Tableau II).

Tableau II : les HPV cutanés et muqueux à bas et haut risque oncogène [21] HPV cutanés

Myrmécie 1*

Verrues vulgaires 2, 4, 29,75*, 76,77 Verrues plantaires 3, 10,28

Verrues intermédiaires 10,26**,27*, 28,29 Verrues des bouchers 7

Maladie de Bowen 34 Kératoses actiniques 36 Kératoacanthome (un seul cas) 37 Mélanome (un seul) 38 Carcinome spinocellulaire 41,48* Lésions précancéreuses 49 Papillome maxillaire inversé 57 Kyste epidermoide plantaire 60 Verrue Myrmécie kystique 63 Verrues pigmentés 65

HPV spécifique d’epidermodysplasie verruciforme

Lésions bénignes 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17 ,19 ,20 ,22 26, 24, 25, 36, 46, 47, 49,59, Cancers 5, 8, 20, 47*

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HPV a bas risque

Condylomes muqueuse génitale 6, 11,54

Néoplasie intraépithéliale anogénitale 34,40,42,43,57,59,61,62,64,67,68,69 Papulose Bowenoïde 34,55

Papillome vulvaire 24,70 Hyperplasie vulvaire 43 Condylomes anogénitaux 44 Néoplasie intraépithéliale anale 71,74 Muqueuse oral : maladie de Heck 13,32 Papillomes oraux (immunodéprimés) 72,73

HPV a haut risque

Cancer anogénitale 16,18,30,31,33,35,39,45,52,56,58,66,69 Néoplasie intraépithéliale anogénitale 35, 39, 45, 52, 56, 58,69

Néoplasie intraépithéliale et cancers génitaux 51 Cancers oraux et laryngés 30

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D- Cycle viral

Les HPV pénètrent dans les cellules basales de l'épithélium à la suite d'une lésion tissulaire, d'un microtraumatisme. Des travaux récents suggèrent que les récepteurs des papillomavirus appartiendraient à la famille des intégrines (alpha6 beta1 et alpha6 beta4) [22]. La brèche est réparée grâce à la prolifération des cellules basales. Dans les cellules infectées par les HPV, l'ADN viral se réplique au rythme des divisions cellulaires et les gènes précoces sont exprimés à minima, si bien que le nombre de copies d'ADN viral est relativement faible (en général, 20 à 50 par cellule). Les cellules deviennent en majorité quiescentes. Elles ne se diviseront, puis se différencieront, que pour remplacer les cellules superficielles qui desquament. Au fur et à mesure de l'ascension des cellules dans les différentes couches de l'épithélium (épineuse, granuleuse et cornée), la réplication virale s'intensifie et chaque cellule abrite finalement quelques millions de copies de génome. Cette réplication est sous le contrôle des deux protéines E1 et E2 (dont la structure et le rôle ont été précédemment détaillés), tandis que la cellule-hôte fournit les enzymes nécessaires à la synthèse d'ADN viral.

En ce qui concerne la transcription des gènes viraux, elle est aussi variable en fonction des couches de l'épithélium. Dans la majorité des tissus infectés par des HPV à bas risque, les gènes viraux précoces (E1, E2, E5, E6, E7) sont faiblement exprimés dans les couches basales, davantage dans les couches intermédiaires. Dans les cellules très différenciées, les gènes E6 et E7 ne sont plus exprimés (action trans-inhibitrice de E2) alors que les transcrits E1,E4 et L1, L2 et les protéines correspondantes sont aisément détectables [23, 24].

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Les protéines L1 et L2 sont exprimées grâce à l'activation du promoteur tardif au décours de la différenciation cellulaire. Elles permettent l'encapsidation du génome et la production de nouveaux virions, lesquels n'étant pas lytiques sont éliminés par les cellules en voie de desquamation.

L'infection productive des cellules par les papillomavirus se traduit par un effet cytopathique spécifique. En effet, apparaissent des cellules de grande taille dénommées koïlocytes, caractérisées en microscopie photonique et électronique par la présence d'un noyau dense, fréquemment binucléé, entouré d'une vacuole cytoplasmique ovalaire à contours nets[25].

L'expression clinique des lésions liées à ces HPV correspond aux condylomes acuminés, aux verrues qui peuvent persister pendant plusieurs années mais qui peuvent aussi régresser (réaction immunitaire de l'hôte) pour donner des formes subcliniques, voire des formes latentes. La charge virale diminue progressivement et de façon linéaire de la forme clinique à la forme subclinique, puis latente (Figure 4).

Dans un certain nombre de cas, l'ADN viral reste à l'état libre dans la cellule. Une infection latente s'installe, capable, sous l'influence de certains facteurs endogènes ou exogènes (immunodépression locale ou générale, lésion tissulaire), d'évoluer vers une infection productive. Les mécanismes de cette latence ne sont pas encore élucidés.

Enfin, l'ADN viral peut s'intégrer au génome de la cellule-hôte, de façon aléatoire ou au voisinage du proto-oncogène c-myc (dans la région 8q24). L'intégration, qui est une caractéristique des HPV à haut risque, souvent observée dans les lésions précancéreuses et les tumeurs malignes, apparaît

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comme un événement important de la dérégulation de l'expression des gènes E6-E7. Après linéarisation du génome et rupture des phases ouvertes de lecture E1/E2, la transcription des gènes E6 et E7 est très augmentée car elle n'est plus réprimée par la protéine E2 [26]. Les ARNm E6 et E7 détectés par hybridation in situ sont présents sur toute la hauteur de l'épithélium dans les lésions dysplasiques de haut grade, en quantité plus importante que dans les dysplasies légères (Figure 5). En revanche, on ne note pas de différence dans l'expression de ces gènes entre les lésions de haut grade et les carcinomes.

Cela a permis aux auteurs de suggérer que l'intégration du génome viral est un événement précoce dans le processus de carcinogenèse [24]. Quant aux transcrits L1 et L2, en général ils disparaissent au décours de la progression tumorale (bien que parfois observés dans certains cancers). Les lésions dysplasiques se manifestent par des mitoses anormales, des atypies cellulaires, des troubles de la maturation cellulaire et une désorganisation du tissu épithélial.