Cycle viral

Les HPV pénètrent dans les cellules basales de l'épithélium à la suite d'une lésion tissulaire, d'un microtraumatisme. Des travaux récents suggèrent que les récepteurs des papillomavirus appartiendraient à la famille des intégrines (alpha6 beta1 et alpha6 beta4) [22]. La brèche est réparée grâce à la prolifération des cellules basales. Dans les cellules infectées par les HPV, l'ADN viral se réplique au rythme des divisions cellulaires et les gènes précoces sont exprimés à minima, si bien que le nombre de copies d'ADN viral est relativement faible (en général, 20 à 50 par cellule). Les cellules deviennent en majorité quiescentes. Elles ne se diviseront, puis se différencieront, que pour remplacer les cellules superficielles qui desquament. Au fur et à mesure de l'ascension des cellules dans les différentes couches de l'épithélium (épineuse, granuleuse et cornée), la réplication virale s'intensifie et chaque cellule abrite finalement quelques millions de copies de génome. Cette réplication est sous le contrôle des deux protéines E1 et E2 (dont la structure et le rôle ont été précédemment détaillés), tandis que la cellule-hôte fournit les enzymes nécessaires à la synthèse d'ADN viral.

En ce qui concerne la transcription des gènes viraux, elle est aussi variable en fonction des couches de l'épithélium. Dans la majorité des tissus infectés par des HPV à bas risque, les gènes viraux précoces (E1, E2, E5, E6, E7) sont faiblement exprimés dans les couches basales, davantage dans les couches intermédiaires. Dans les cellules très différenciées, les gènes E6 et E7 ne sont plus exprimés (action trans-inhibitrice de E2) alors que les transcrits E1,E4 et L1, L2 et les protéines correspondantes sont aisément détectables [23, 24].

Les protéines L1 et L2 sont exprimées grâce à l'activation du promoteur tardif au décours de la différenciation cellulaire. Elles permettent l'encapsidation du génome et la production de nouveaux virions, lesquels n'étant pas lytiques sont éliminés par les cellules en voie de desquamation.

L'infection productive des cellules par les papillomavirus se traduit par un effet cytopathique spécifique. En effet, apparaissent des cellules de grande taille dénommées koïlocytes, caractérisées en microscopie photonique et électronique par la présence d'un noyau dense, fréquemment binucléé, entouré d'une vacuole cytoplasmique ovalaire à contours nets[25].

L'expression clinique des lésions liées à ces HPV correspond aux condylomes acuminés, aux verrues qui peuvent persister pendant plusieurs années mais qui peuvent aussi régresser (réaction immunitaire de l'hôte) pour donner des formes subcliniques, voire des formes latentes. La charge virale diminue progressivement et de façon linéaire de la forme clinique à la forme subclinique, puis latente (Figure 4).

Dans un certain nombre de cas, l'ADN viral reste à l'état libre dans la cellule. Une infection latente s'installe, capable, sous l'influence de certains facteurs endogènes ou exogènes (immunodépression locale ou générale, lésion tissulaire), d'évoluer vers une infection productive. Les mécanismes de cette latence ne sont pas encore élucidés.

Enfin, l'ADN viral peut s'intégrer au génome de la cellule-hôte, de façon aléatoire ou au voisinage du proto-oncogène c-myc (dans la région 8q24). L'intégration, qui est une caractéristique des HPV à haut risque, souvent observée dans les lésions précancéreuses et les tumeurs malignes, apparaît

comme un événement important de la dérégulation de l'expression des gènes E6-E7. Après linéarisation du génome et rupture des phases ouvertes de lecture E1/E2, la transcription des gènes E6 et E7 est très augmentée car elle n'est plus réprimée par la protéine E2 [26]. Les ARNm E6 et E7 détectés par hybridation in situ sont présents sur toute la hauteur de l'épithélium dans les lésions dysplasiques de haut grade, en quantité plus importante que dans les dysplasies légères (Figure 5). En revanche, on ne note pas de différence dans l'expression de ces gènes entre les lésions de haut grade et les carcinomes.

Cela a permis aux auteurs de suggérer que l'intégration du génome viral est un événement précoce dans le processus de carcinogenèse [24]. Quant aux transcrits L1 et L2, en général ils disparaissent au décours de la progression tumorale (bien que parfois observés dans certains cancers). Les lésions dysplasiques se manifestent par des mitoses anormales, des atypies cellulaires, des troubles de la maturation cellulaire et une désorganisation du tissu épithélial.

Figure 4: Cycle de multiplication des HPV (exemple: jonction endocol-exocol du col

utérin)[27].

Figure 5 : Devenir des virus HPV après pénétration dans les cellules basales de l'épithélium

II- épidémiologie A- Prévalence

1- Cancers du col d’utérus

L’infection à HPV est la première IST dans le monde. Soixante-quinze pour cent des femmes auront été en contact avec le virus au cours de leur vie sexuelle[29, 30]. L’infection à HPV est extrêmement fréquente, banale, survenant lors du début de l’activité sexuelle et est le plus souvent transitoire. Chez les femmes n’ayant eu qu’un seul partenaire sexuel masculin, on estime que le taux d’incidence cumulée à un an d’infection initiale à HPV est de 28,5% (IC à 95%: 20,6–38,6%) pour atteindre près de 50% après trois ans [31].

De manière plus générale, on estime que le taux d’incidence cumulée des infections à HPV à 25ans est de l’ordre de 80% [32] et diminue progressivement pour atteindre une moyenne de 7,5 % chez les patientes de plus de 50 ans [30].

Après s’être contaminée, la majorité des femmes vont se débarrasser de l’infection en huit à dix mois et ne développeront jamais de lésion cervicale [33]. L’infection à HPV va persister uniquement chez une minorité d’entre elles [34] et c’est principalement la persistance de l’infection à haut risque d’HPV qui expose la patiente au risque de CIN 2-3 et de cancer infiltrant du col de l’utérus [35].

Cependant, la prévalence de l’infection varie selon les différentes régions du globe avec un taux maximal en Afrique (26 %) tandis que l’Asie semble plus préservée (8 %)[36] .Les HPV a` haut risque sont plus répandus (66,7 %) que les HPV a` faible risque de cancérisation (27,7 %) quelle que soit la région du

monde. De façon générale, l’HPV 16 est le plus répandu avec une prévalence de 26,3 % [36]sur la population mondiale.

2- Cancers des VADS

Une étude américaine montre une augmentation de l’incidence annuelle des carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures HPV+ de 0,65%, alors que l’incidence de ceux qui sont liés à l’alcool et au tabac baisse de 2,42 % chaque année depuis 1983[37]. L’implication de l’HPV semble varier en fonction du site lésionnel et de l’origine géographique des patients. Une méta-analyse mondiale de 5 046 patients estime la prévalence des HPV dans ces carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures CEVADS à environ 26 % des cas, toutes localisations confondues [38].

De façon générale, la présence de virus HPV oncogènes est trouvée dans environ 36 % des cancers de l’oropharynx (base de la langue et amygdale)[39]. Dans certaines régions, comme en Europe du Nord ou en Amérique du Nord, cette proportion peut atteindre plus de 80 % ; elle est de 46,5 % en France[40]. Pour certains, cette incidence croissante a des allures d’épidémie ou de pandémie virale [41, 42].

3- Cancers du canal anal

Les cancers de l’anus sont rares et représentent environ 1-2% des tumeurs du tractus gastro-intestinal [43]. Cependant, l’incidence augmente dans certains pays, notamment en Europe, aux Etats-Unis et en Amérique du Sud [43].

La tranche d’âge la plus touchée demeure les 6^e et 7^e décennies. Bien que les femmes en général soient plus touchées que les hommes, la plupart des nouveaux cas concernent la population homosexuelle masculine.

L’infection a HPV représente 70-90% des cancers du canal anal [44]. Dont HPV 16 est présent dans 89 % des cancers de l’anus [45].

La population infectée par le VIH, et singulièrement les patients homosexuels, sont plus à risque de cancer anal que la population générale [46].

Selon le conseil registre des Cancers de Rabat en 2012, l’incidence du cancer du canal anal est fréquent chez les femmes (0.50%) que les hommes (0.47%). L’incidence standardisée sur la population marocaine est de 0.48 pour 100 000 chez l’homme et de 0.76 pour 100 000 chez la femme [47].

En France, l’incidence du cancer anal a été estimée à 1,4/100 000 personnes/ année (PA) en population générale, à 56,3/100 000 PA dans la population infectée par le VIH et à 95,0/100 000 PA dans le sous-groupe des homosexuels masculins VIH+ [46].