Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquent : myalgie

5. Infections :

Peu fréquent : infection des voies respiratoires supérieures. 6. Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : réactions au site d’injection incluant douleur, rougeur, gonflement, fatigue.

Fréquent : fièvre (≥38°C)

Peu fréquent : autres réactions au site d’injection telles qu’une induration ou une paresthésie locale.

 Effets indésirables graves

Dans la base de données groupées sur l’innocuité comprenant des études contrôlées et non contrôlées auxquelles ont participé des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans, 5,3 % (862/16 142) des participantes qui ont reçu CERVARIX® et 5,9 % (814/13 811) des participantes qui ont reçu le produit témoin ont fait état d’au moins un effet indésirable grave, sans égard au lien de causalité, durant la période totale de suivi (jusqu’à 7,4 ans).

Chez les filles et les femmes âgées de 10 à 25 ans participant à ces études cliniques, 6,4 % des sujets qui ont reçu CERVARIX® et 7,2 % des sujets qui ont reçu le témoin ont signalé au moins un effet indésirable grave pendant la période totale de suivi (jusqu’à 7,4 ans).

Les effets indésirables graves signalés : syndrome de Guillain-Barré, convulsions, des AVC, thrombo-embolie veineuse, des anaphylaxies ou d’autres réactions allergiques.

 Décès

Dans les études terminées et dans des études encore en cours regroupant 57 323 participantes âgées de 9 à 72 ans, 37 décès ont été recensés durant les 7,4 années de suivi : 20 chez les sujets qui ont reçu CERVARIX® (0,06 %, 20/33 623) et 17 chez les sujets des groupes témoins (0,07 %, 17/23 700).

Les causes des décès sont compatibles avec les causes de mortalité propres à la population adolescente et à la population des femmes adultes.

Les principales causes de décès étaient, dans l’ordre décroissant :

-les accidents de la route (5 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et 5, le témoin),

-le suicide (2 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et 5, le témoin), -les tumeurs (3 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et 2, le témoin), -les maladies auto-immunes (3 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et

1, le témoin),

-les maladies infectieuses (3 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et 1, le témoin),

-les homicides (2 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et 1, le témoin), -les maladies cardiovasculaires (2 sujets qui avaient reçu

-les décès de cause inconnue (2 sujets des groupes témoins).

Chez les participantes âgées de 10 à 25 ans, 31 décès ont été recensés (0,05%, 16/29 467 sujets qui avaient reçu CERVARIX® et 0,07 %, 15/20 192 sujets qui avaient reçu le témoin).

 Maladies auto-immunes

Qui comprend des essais contrôlés et non contrôlés menés auprès de filles et de femmes âgées de 10 à 25 ans, pour déterminer la présence de nouveaux troubles médicaux évocateurs d’une maladie auto-immune d’installation récente (MAIR). Au total, la fréquence des MAIR, potentielles ou confirmées, était de 0,8 % (95/12 533) dans le groupe recevant CERVARIX®, une proportion comparable à celle observée dans l’ensemble des groupes témoins (0,8 %, 87/10 730) durant les 4,3 ans de suivi (moyenne de 3,0 ans) (Tableau XVI).

Dans le plus vaste essai contrôlé, à répartition aléatoire (étude HPV-008), mené auprès d’adolescentes et de femmes âgées de 15 à 25 ans, qui comportait une surveillance active des MAIR potentielles, la fréquence des MAIR potentielles et confirmées était de 0,8 % dans le groupe recevant CERVARIX® (78/9 319) et de 0,8 % dans le groupe témoin (vaccin contre l’hépatite A [720 U.Elisa d’antigène et 500 µg d’Al(OH)₃]) (77/9 235).

Tableau XVI : Fréquence des nouveaux troubles médicaux évocateurs d’une maladie

auto-immune d’installation récente, potentielle ou confirmée, pendant la période de suivi sans égard au lien de causalité, chez des filles et des femmes âgées de 10 à 25 ans (ensemble de la

cohorte vaccinéeᵃ)

ᵃ L’ensemble de la cohorte vaccinée comprenait les participantes ayant reçu au moins une dose consignée (N).

ᵇ Ensemble des groupes témoins = Groupe témoin ayant reçu le vaccin contre l’hépatite A (720 U.EL. d’antigène et 500 μg d’Al(OH)₃), groupe témoin ayant reçu le vaccin contre l’hépatite A (360 U.EL. d’antigène et 250 μg d’Al(OH)₃) et groupe témoin ayant reçu 500 μg d’Al(OH)₃

Études réalisées chez des filles de 9 ans

Dans les essais cliniques, on a obtenu des résultats comparables au chapitre de l’innocuité et de la réactogénicité chez des filles de 9 ans et des filles de 10 à 14 ans. On n’a relevé aucun problème d’innocuité nouveau ou inattendu à la suite de la vaccination de filles de 9 ans.

Études réalisées chez des femmes de 26 ans et plus

Dans une grande étude contrôlée, 5 752 femmes de 26 ans ou plus ont reçu au moins une dose de CERVARIX® ou une dose du produit témoin, l'Al(OH)₃. Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans les mesures globales de l'innocuité entre les groupes de traitement. Il n'y a pas eu non plus de nouveaux problèmes d'innocuité ou de problèmes d'innocuité inattendus chez les femmes de 26 ans et plus comparativement aux femmes de 15 à 25 ans.

b- Après la commercialisation du vaccin

Les événements suivants ont été déclarés spontanément après l’homologation de CERVARIX®. Cette liste comprend les événements graves ou les événements qui ont un lien de causalité soupçonné avec CERVARIX®. Comme ils sont signalés volontairement à partir d’une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer avec exactitude leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec la vaccination.

 Troubles du système immunitaire

Des réactions allergiques (notamment des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes), l’œdème de Quincke et l’érythème polymorphe ont été signalés dans de rares cas (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

 Troubles du système nerveux

Une syncope ou des réponses vaso-vagales à l’injection (parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques) ont été signalées dans de rares cas (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Le centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux dans la commission nationale de pharmacovigilance 2011 a retenue 25 cas effets indésirables (Tableau XVII).

Tableau XVII : Distribution par SOC de l’effet indésirable principal

SOC Effectif Affections du système nerveux 6 Troubles généraux et anomalies au site d'administration 5 Affections de la peau et du tissu sous‐cutané 4 Affections hématologiques et du système lymphatique 4 Affections musculo‐squelettiques et systémiques 2 Infections et infestations 2 Affections oculaires 1 Affections gastro‐intestinales 1 Total 25

Parmi les 25cas, trois cas correspondant a des affections auto-immune ont été notifiés : deux cas de purpura thrombopénique immunologique et un cas de lupus [125].

Les effets indésirables les plus fréquents sont :

- douleur au site d’injection, codé comme seul effet indésirable dans 4 c as non graves

- syncope/malaise : 4 cas, dont 3 graves, associés à des convulsions dan s 2 cas, ou une rigidité musculaire dans 1 cas

- éruptions cutanées : 4 cas, dont une urticaire aiguë - céphalées : 2 cas

- adénopathies : 2 cas

De nombreuses études pour évaluer la sécurité des vaccins anti-HPV ont été réalisées soit dans le cadre des PGR (plan de gestion des risques) européen, soit par des autorités sanitaires telle que la FDA soit par des équipes de recherche indépendantes. L’objectif principal de ces études concernait principalement l’évaluation du risque d’affections auto-immunes post vaccinales [126].

A ce jour, les résultats publiés de la plupart de ces études n’ont pas montré l’existence d’une association statistiquement significative entre les maladies immunes étudiées et la vaccination anti-HPV, sauf pour la thyroïdite auto-immune avec le Cervarix® [126].

C- Mise en application des vaccins [127]. 1- Qui peut bénéficier du vaccin HPV ?

1-1- Les femmes entre 9 et 26 ans.

Les études montrent que pour être la plus efficace une vaccination contre les HPV les plus courants pour la prévention du cancer du col doit être engagée avant l’âge de 26 ans. S’il est établi que le bénéfice du vaccin basé sur un programme collectif aux préadolescentes et adolescentes avant les premiers rapports (non exposées ou naïves aux HPV), il est probable qu’à titre individuel un bénéfice soit attendu chez les femmes plus âgées et non exposées à ces virus. Le bénéfice attendu chez les adultes déjà exposés aux virus est probablement faible ou nul. L’âge moyen des premiers rapports sexuels diminue dans les pays industrialisés. En Europe, il est estimé à 17 ans.

Cependant beaucoup de jeunes filles ont débuté leurs premiers rapports beaucoup plus tôt en général avant leur majorité. Les toutes jeunes sont peu concernées par un vaccin anti-cancer dont le bénéfice ne serait perceptible que 2 à 3 décades plus tard. L’introduction d’un vaccin HPV chez les jeunes adolescentes nécessiterait un programme d’éducation des jeunes et de leurs parents. L’acceptabilité d’un vaccin sera plus grande après 18 ans à l’occasion de la consultation de contraception, la vaccination aurait une bonne acceptabilité et une bonne motivation, mais cette population n’est pas très mobilisable pour une campagne. Il n’est pas indiqué à ces âges de proposer la vaccination en fonction d’un statut viral même si certaines d’entre elles sont prévalentes pour l’infection. Ceci est dû au fait que la majorité sont spontanément transitoires.

1-2- Femmes de plus de 26 ans.

Les études d’immunogénicité indiquent une réponse immunitaire post-vaccinale assez forte chez l’adulte. Après l’âge de 26 ans, pour toute demande individuelle, il faudra certainement distinguer les femmes non exposées aux HPV qui tireraient certainement un bénéfice individuel de la vaccination des femmes exposées pour lesquelles on anticipe une efficacité très faible.

Dans tous les cas la vaccination préventive HPV n’est pas efficace lorsque des lésions à HPV sont constituées. Cela laisse supposer de pratiquer au minimum un frottis avant toute demande individuelle de vaccination chez la femme de plus de 26 ans. La certitude ne peut être fournie que par un double test : frottis et test HPV.

1-3- Les garçons.

Une question importante, encore en suspens, est de savoir s'il convient de vacciner également les garçons. Les hommes contractent aussi le HPV et le transmettent sexuellement. Certains types de HPV sont associés aux verrues génitales, qui ont assez répandues, et à des formes malignes difficiles à traiter de cancer du pénis, de l'anus et du pharynx, pour lesquelles la vaccination est la meilleure prévention. De plus, l'accroissement des infections à HPV est associé à l'infection à VIH. Une analyse des publications et des données des modélisations suggère que vacciner les garçons augmenterait l'impact de la vaccination et pourrait être nécessaire pour parvenir aux objectifs de l'immunité de groupe. Exclure les garçons donne à penser à tort que seules les femmes sont responsables de la santé sexuelle. Bien que l'effet protecteur du vaccin n'ait pas été encore totalement établi chez les sujets de sexe masculin, les arguments en

faveur de la vaccination précoce des garçons sont convaincants, pour autant que son efficacité soit établie.

2- Coût.

C’est un vaccin cher, aux Maroc son coût est de 796 Dh pour Gardasil® et 411 Dh pour Cervarix® par injection soit respectivement 2 388 Dh et 1 233 Dh pour les 3 injections. Aux États-Unis et au Canada le coût est de 120 dollars par injection. C’est, bien entendu, plus cher que les vaccins habituels. En Europe selon EMA agence européenne de médecines, le Gardasil® est proposé entre 111 et 140 euros l’injection ; mais se sont des vaccins à forte valeur ajoutée.

Il faudra veiller à éviter les inégalités dans l’accès à la prévention.

On n’obtiendra pas un gain majeur de réduction du cancer du col si ces vaccins sont réservés à ceux qui peuvent le payer. Une autre réflexion plus importante encore est nécessaire pour favoriser cette vaccination aux pays pauvres qui en ont le plus besoin.

3- Acceptabilité.

L’acceptabilité de ce vaccin auprès des professionnels et du public sera directement liée au message qu’on lui attribuera : vaccin pour prévenir une infection sexuellement transmissible ou pour protéger du cancer du col ou les 2 ? Il faudra être vigilant sur la perception du message. Les enquêtes internationales montrent que l’acceptabilité sera bonne auprès des professionnels à condition qu’ils puissent s’appuyer sur des recommandations. L’acceptabilité auprès des mères et de leurs filles est très bonne. Si les études cliniques confirment la protection vis-à-vis des CIN, pourra-t-on accepter de proposer ces vaccins en finalité première pour éviter l’infection à HPV ? Le message “vaccin

anticancer” aurait clairement un impact plus fort auprès des femmes de plus de 30 ans alors que le “vaccin protecteur d’une infection sexuellement transmissible” aurait plus d’impact chez les plus jeunes.