16 | La Lettre du Gynécologue • N° 405 - novembre-décembre 2016
DOSSIER
Vaccin contre le papillomavirus
Vaccination anti-HPV
Le point de vue du gynécologue
Gynecologist opinion
G. Legendre*, E. Hudon*, P.E. Bouet*, L. Catala*, J. Marchetta*, C. Lacoeuille*, P. Judlin**, P. Descamps*
* Service de gynécologie-obsté- trique, Pôle femme-mère-enfant, CHU d’Angers.
** Service de gynécologie-obsté- trique, CHU de Nancy.
La vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) disponible depuis 2006 est une avancée thérapeutique majeure puisqu’elle présente une efficacité et une tolérance excellentes. La situation dans les pays industrialisés est contrastée : certaines populations sont vaccinées à grande échelle, grâce à une vaccination scolaire gratuite (en Angleterre, par exemple) ou à des incitations fortes des autorités de santé nationales ; dans d’autres pays comme la France, la vaccination, peu soutenue par les pouvoirs publics et laissée à la seule initiative des parents, n’obtient qu’une couverture médiocre.
Depuis le 20 avril 2015, la vaccination anti-HPV en France est recommandée pour toutes les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans et, dans le cadre du rattrapage, pour celles de 15 à 19 ans révolus. Elle est d’autant plus efficace que les jeunes filles n’ont pas encore été exposées au HPV. L’une des 2 doses du schéma vaccinal peut être coadministrée avec le rappel diphtérie-tétanos-coqueluche-poliomyélite lors du rendez-vous vaccinal de 11-13 ans. Cette vac- cination peut être effectuée indifféremment avec l’un ou l’autre des 2 vaccins existants. Cependant, ces vaccins ne sont pas interchangeables, et toute vaccination initiée avec un vaccin doit être menée à son terme avec le même. Il est important de rap- peler que la vaccination contre les infections par le HPV ne se substitue pas au dépistage des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus par le frottis cervico-utérin. Ainsi, à partir de 25 ans, toutes les jeunes femmes, qu’elles soient vaccinées ou non, doivent bénéficier du dépistage selon les recommandations en vigueur.
Le schéma vaccinal chez les jeunes filles de 11 à 13 ans comprend 2 doses à 0 et 6 mois. Si la deu- xième dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la première, une troisième dose devra être administrée. Chez les jeunes filles âgées de 14 ans et plus, 3 doses sont proposées selon un schéma 0, 2, 6 mois pour le vaccin quadrivalent ou 0, 1, 6 mois pour le vaccin bivalent. La deuxième dose doit être administrée au moins 1 mois après
la première et la troisième au moins 3 mois après la deuxième. Les 3 doses doivent être administrées en moins de 1 an. Toutefois, lorsqu’un retard est intervenu dans la réalisation du calendrier indiqué, il n’est pas nécessaire de refaire un schéma complet : il suffit alors de reprendre le programme au stade où il a été interrompu et de compléter la vaccination.
Quatre points vont être développés dans cet article : l’efficacité de la vaccination anti-HPV en “vie réelle”, la sécurité des vaccins, la couverture vaccinale en France et l’élargissement de la vaccination aux garçons.
Efficacité de la vaccination en “vie réelle”
Compte tenu du délai d’apparition du cancer du col de l’utérus (entre 10 et 15 ans après la primo- infection), il est encore trop tôt pour pouvoir mesurer un bénéfice de la vaccination sur son incidence.
D’autres marqueurs des bénéfices de la vaccination, plus précoces, peuvent néanmoins être utilisés : on peut ainsi étudier l’impact de la vaccination sur les verrues génitales et sur les lésions précancéreuses (CIN 2-3). La revue systématique de S.M. Garland et al. (1) colligeant 58 études montre, après 10 ans de vaccination, des réductions d’environ 90 % des infec- tions par les HPV 6, 11, 16 et 18, de 90 % des verrues génitales, de 45 % des anomalies cytologiques cervicales de bas grade et de 85 % des anomalies histologiques de haut grade. Il existe 2 façons de mesurer le bénéfice de la vaccination en population : les études d’impact, fondées sur la comparaison de l’incidence globale de la maladie dans la population avant et après l’introduction de la vaccination (sans prise en compte du statut vaccinal), et les études d’efficacité en “vie réelle”, qui comparent l’incidence de la maladie entre une populations vaccinée et une population non vaccinée.
L’étude de P. Pathela et al. (2) évaluant l’impact du Gardasil® sur l’infection par le HPV 6, 11, 16 ou 18
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Points forts
» Efficacité du vaccin anti-HPV.
» Excellente tolérance.
» Extension de la vaccination aux garçons.
» 14 % de couverture vaccinale en France chez les jeunes filles.
Mots-clés
Vaccination HPV Cancer du col utérin Sécurité des vaccins Efficacité
Couverture vaccinale Vaccination
des garçons
Highlights
»Effectiveness and tolerance of the human papillomavirus vaccine are excellent.
»Need for boys vaccination.
»14 % vaccination coverage in France among girls.
Keywords
HPV vaccination Cervical cancer Vaccine safety Efficiency
Immunization coverage Vaccinating boys aux États-Unis permet de comparer la prévalence de
l’infection dans les prélèvements cervico-vaginaux entre les périodes 2003-2006 (période prévaccinale) et 2009-2012 (période postvaccinale). Entre les 2 périodes, on constate une diminution de l’infection par le HPV de 64 % parmi les jeunes filles de 14 à 19 ans et de 34 % parmi celles de 20 à 24 ans, ce qui est, bien sûr, spectaculaire. L’impact du Gardasil®
sur l’incidence des verrues génitales en Australie a été évalué par H. Ali et al (3). Cinq ans après l’implé- mentation du programme de vaccination anti-HPV, on a noté une diminution des verrues génitales de 92,6 % chez les jeunes femmes âgées de moins de 21 ans et de 72,6 % chez les femmes âgées de 21 à 30 ans (4, 5).
L’étude danoise de E. Herweijer (6), menée chez 1,3 million de femmes de 13 à 29 ans suivies de 2006 à 2013, a comparé l’incidence des CIN 2-3 (dues à tout type de HPV) entre les vaccinées et les non-vaccinées. L’efficacité en “vie réelle” de la vaccination anti-HPV a été de 75 % chez les jeunes filles ayant initié la vaccination avant 17 ans, de 46 % lorsque la vaccination était initiée entre 17 et 19 ans et de 22 % lorsqu’elle était initiée entre 20 et 29 ans. Enfin, en 2016, a été publiée la première étude démontrant l’efficacité en “vie réelle” de la vaccination anti-HPV en France (7). Au total, 3 818 jeunes filles âgées de 18 à 25 ans (dont 49 % vacci- nées et 51 % non vaccinées) et consultant pour un test de dépistage d’infection à Chlamydiae ont été évaluées. La prévalence de l’infection par les HPV 16 et 18 était de 12,6 % dans le groupe non vacciné versus 0,1 % dans le groupe vacciné.
Sécurité des vaccins
La faible couverture vaccinale française tient essen- tiellement à une défiance du grand public liée à la crainte d’effets indésirables ; cette défiance est notamment due à la forte médiatisation d’événe- ments indésirables imputés sans preuve aux vaccins.
Le profil de tolérance des vaccins anti-HPV a été établi lors d’études cliniques ayant inclus plusieurs dizaines de milliers de sujets. Les effets indési- rables le plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des céphalées (8,
9). Après la mise sur le marché, la surveillance des vaccins anti-HPV s’est poursuivie en population sur des millions de personnes et permet aujourd’hui d’avoir un recul suffisant (en termes de temps et de nombre de personnes vaccinées) pour mettre en évidence d’éventuels signaux de pharmacovigilance, y compris pour des maladies très rares. En Europe, la surveillance post-commercialisation des vaccins anti-HPV est effectuée dans le cadre d’un Plan de gestion des risques (PGR) qui donne lieu en France à des bilans nationaux réguliers publiés par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) devenue l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) [10].
Le bon profil de tolérance des vaccins anti-HPV a été confirmé par le Haut Conseil de la santé publique en 2011 (11) puis, en 2013, par le Comité pour l’évalua- tion des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne des médicaments (EMA), et à nouveau par l’ANSM (12, 13).
En France, à la suite des polémiques sur le vaccin contre l’hépatite B, la surveillance active des maladies auto-immunes (MAI) constitue une pré- occupation de premier plan. Des cas de maladies graves, notamment de MAI, apparaissent sponta- nément dans les populations en l’absence de toute vaccination. Lorsque des programmes de vaccination sont mis en œuvre, ces cas de MAI peuvent survenir, par simple coïncidence temporelle, dans les suites d’une vaccination et être, à tort, attribués au vaccin.
C’est ce que démontre et quantifie une étude menée à partir des bases de données de la Kaiser Perma- nente évaluant le nombre de maladies dysimmuni- taires susceptibles d’être diagnostiquées à la suite de l’injection d’un placebo virtuel (14). La restaura- tion de la confiance du grand public dans un vaccin passe nécessairement par le médecin. La confiance accordée à celui-ci, son empathie jouent un rôle déterminant pour contrer les peurs et les doutes infondés. Mais pour être convaincant, le médecin doit lui-même être convaincu. Pour ce faire, il est indispensable qu’il évalue la sécurité du vaccin à la seule lumière des publications scientifiques et des avis des autorités de santé compétentes.
En France, une étude cas-témoins (15), publiée en 2014, a inclus près de 250 cas de MAI, et n’a pas mis en évidence d’association significative entre
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Figure 1. Papulose bowénoïde HPV-induite. Figure 2. Dysplasie cervicale HPV-induite de gravité 3.
Le point de vue du gynécologue
DOSSIER
Vaccin contre le papillomavirus
le vaccin anti-HPV et la survenue de ces maladies.
En 2015, les résultats d’une étude de grande ampleur, menée conjointement par l’ANSM et la Caisse natio- nale d’Assurance maladie sur la base de données du SNIIRAM (Système national inter-régime de l’Assu- rance maladie), ont été rendus publics (16). Cette étude a suivi 2,2 millions de jeunes filles de 2008 à 2013. Cette cohorte est suffisamment importante pour étudier les MAI dont l’incidence est rare ou très rare. Elle a permis de comparer 842 120 jeunes filles vaccinées (37 %) avec 1 410 596 jeunes filles non vaccinées (63 %). Elle a montré que la vaccination anti-HPV (par Gardasil® ou Cervarix®) n’entraîne pas d’augmentation du risque global de survenue de MAI, confirmant ainsi les données de la litté- rature française et internationale. Il est à noter que l’étude a pointé l’existence d’une association statistiquement significative avec le syndrome de Guillain-Barré. Néanmoins, cette association statis- tique n’ayant jamais été signalée dans la littérature existante, le rapport d’étude souligne qu’elle “doit être interprétée avec prudence” et que “le risque est limité, compte tenu de la rareté de la maladie (1 ou 2 cas supplémentaires pour 100 000 jeunes filles vaccinées)”. Ainsi, l’ANSM conclut que “les résul- tats de cette étude […], menée auprès d’une cohorte populationnelle de grande ampleur, se révèlent ras- surants quant au risque de survenue de maladies auto-immunes associé à la vaccination anti-HPV.
Les bénéfices attendus de la vaccination en termes de santé publique restent bien plus importants que les risques auxquels elle peut exposer les jeunes filles.”
Ainsi, les autorités françaises et internationales éva- luent régulièrement le risque des vaccins anti-HPV et les conclusions sont (et ont toujours été) rassurantes quant à leur innocuité.
Couverture vaccinale en France
La France présente la couverture vaccinale la plus faible d’Europe. Ainsi, la couverture vaccinale (pour un schéma complet) est de 88 % en Angleterre (données 2014-2015), 87 % au Portugal (2014), 73 % en Espagne (2014), 71 % en Italie (2014), alors qu’elle n’est que de 14 % en France (données de l’Institut de veille sanitaire [InVS] à la fin 2015).
La couverture vaccinale a chuté progressivement en France depuis 2009, en raison des différentes polé- miques relayées par les médias. Les pouvoirs publics sont restés extrêmement frileux sur le sujet, ne com- muniquant pas ou peu pour défendre les vaccins et évitant systématiquement toute promotion de la vaccination anti-HPV. Sans soutien fort de la vacci- nation par les autorités de santé, sans incitation à une vaccination systématique (par exemple, au collège à l’âge de 11 ans), la situation ne va pas s’améliorer, et nous en paierons le prix en termes de santé publique.
Rappelons que les simulations montrent que l’aug- mentation de la couverture vaccinale à 70 % permet- trait d’éviter annuellement en France plus de 1 000 cancers du col de l’utérus, 15 cancers du vagin, 20 cancers de la vulve, 415 cancers de l’anus et 660 décès (figures 1 et 2) [17].
Élargissement de la vaccination aux garçons
La recommandation du 19 avril 2013 (18), en abais- sant l’âge de la vaccination anti-HPV de 14 à 11 ans, a permis de la “désexualiser” et offre aux médecins l’opportunité d’un rendez-vous vaccinal existant.
L’extension vaccinale aux garçons pourrait consti- tuer l’étape suivante. Elle permettrait d’intégrer la vaccination anti-HPV au calendrier vaccinal de
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DOSSIER
tous les enfants dans le but de prévenir des cancers viro-induits concernant les 2 sexes et survenant à long terme, comme c’est le cas pour l’hépatite B.
La vaccination anti-HPV deviendrait ainsi une vac- cination de routine, ce qui faciliterait son implan- tation à l’âge cible et permettrait d’augmenter la couverture vaccinale des jeunes filles. L’histoire de la vaccination de la rubéole fournit à ce titre un exemple instructif (même s’il n’est pas totalement superposable). Cette vaccination réservée, dans les années 1970, aux filles de 12 à 13 ans (vaccin monovalent Rudivax®) n’a, en effet, pu aboutir à la quasi-disparition des rubéoles congénitales que grâce à la couverture vaccinale élevée obtenue après l’implémentation d’une vaccination mixte, garçons et filles (par le vaccin combiné rougeole, oreillons, rubéole [ROR], introduit en 1986) [19].
Lorsque le nombre de sujets vaccinés est impor- tant, la réduction de circulation du virus permet une protection indirecte des sujets non vaccinés.
On parle alors d’immunité de groupe. En agissant aux 2 niveaux de la transmission du virus (hommes et femmes), la vaccination anti-HPV mixte pourrait accroître cet effet d’immunité de groupe. Les résul- tats de modèles mathématiques montrent ainsi que l’extension de la vaccination anti-HPV aux garçons peut permettre d’obtenir une réduction supplémen- taire du nombre de cancers du col de l’utérus (20).
Le Haut Conseil de la santé publique a récemment fait un pas dans la direction d’une vaccination mixte
en recommandant la vaccination des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) jusqu’à l’âge de 26 ans (21). Néanmoins, en can- tonnant la vaccination anti-HPV à une population spécifique, et en restreignant l’accès (réservé aux CeGIDD [centres gratuits d’information, de dépis- tage et de diagnostic] et aux centres publics de vac- cination), cette recommandation reste très éloignée d’une vaccination universelle des filles et garçons et de ses effets bénéfiques en termes de couverture vaccinale et d’immunité de groupe.
Conclusion
Oui, le vaccin anti-HPV est efficace. Oui, le vaccin anti-HPV présente des bénéfices démontrés bien plus importants que ses risques fantasmés (rap- pelons encore qu’il ne faut pas confondre coïnci- dence temporelle et effets indésirables !). Et oui, la couverture vaccinale de 14 % en France est une catastrophe. La communauté des gynécologues doit poursuivre et accroître son engagement historique en faveur de cette vaccination jusqu’à ce que les pouvoirs publics se saisissent enfin de la question dans toutes ses dimensions : vaccination scolaire, élargissement aux garçons, soutien clairement affiché et campagnes de promotion, etc. Pour que les femmes françaises n’aient pas à payer le prix fort
dans les 30 ans qui viennent. ■
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10. Premier bilan du PGR de Cervarix® : ansm.sante.fr/
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Medicaments-faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion-des- Risques-PGR2/CERVARIX
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12. ANSM. Gardasil® : vaccination contre les papillomavirus humains (HPV) – Point d’information. 26 novembre 2013.
ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points- d-information/Gardasil-vaccination-contre-les-papillo- mavirus-humains-HPV-Point-d-information
13. Ministère des Affaires sociales et de la Santé. Rappel d’information sur Gardasil®. 6 décembre 2013 ansm.
sante.fr/content/download/56543/727079/version/1/
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15. Grimaldi-Bensouda L, Guillemot D, Godeau B et al.
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16. ANSM. Vaccination contre les infections à HPV et risque de maladies auto-immunes : une étude Cnamts/ANSM rassu- rante - Point d’information. 13 septembre 2015. ansm.sante.
fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/
Vaccination-contre-les-infections-a-HPV-et-risque-de- maladies-auto-immunes-une-etude-Cnamts-ANSM- rassurante-Point-d-information
17. Uhart M, Dahlabb A, Bresse X. Estimation de la perte de chance consécutive aux taux de couverture sub-op- timal de la vaccination HPV en France. Adelf 2016 : abstr.
P7-8.
18. Le calendrier des vaccinations et les recommandations vaccinales 2013 selon l’avis du Haut Conseil de la santé publique. BEH 14-15, 19 avril 2013. www.invs.sante.fr/beh/
19. Lehtinen M, Paavonen J. Impact of human papillomavirus vaccination depends on effective vaccination strategy. Int J Cancer 2009;125(6):1490-1.
20. Brisson M, van de Velde N, Franco EL et al. Incremental impact of adding boys tu current human papillomavirus vaccination programs: role of herd immunity. J Infect Dis 2011;204(3):372-6.
21. Haut Conseil de la santé publique. Avis relatif aux recom- mandations vaccinales contre les infections à papillomavirus humains chez les hommes. 19 février 2016. www.hcsp.fr/
explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=552
Références bibliographiques
P. Descamps déclare avoir des liens d’intérêts avec GSK et Sanofi Pasteur MSD (expert consultant).
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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