NEMATODICIDES (BENZIMIDAZOLES)

En fonction de leur spectre d’activité :

i. Antiparasitaires externes : Insecticides et Acaricides

ii. Macrolides endo-ectoparasiticides : endectocides

iii. Anthelminthiques (ou antiparasitaires internes)

• Nématodicides : actifs sur les vers ronds

• Plathelminthicides

• Ténicides : actifs sur les ténias

• Trématodicides : actifs sur les douves

iv. Protisticides

LES ANTIPARASITAIRES

Rappel Classification

 Helminthes = Parasites internes ("vers")

i. Némathelminthes ou nématodes = vers ronds

ii. Plathelminthes = vers plats  Cestodes : ténias

 Trématodes : douves

 Fasciola "grande douve"

 Dicrocoelium "petite douve"

LES ANTIPARASITAIRES

Rappel Classification des helminthes

LES NEMATODICIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

Nématodes

Médiateurs du SN Acétylcholine

GABA

Glutamates (formes ionisées de l'acide glutamique)

Métabolisme énergétique Fumarate réductase

(= succinate-déshydrogénase)

Nématodes

Particularités :



Microtubules

Particularités :

Nématodes

6

Les microtubules sont des polymères de tubuline constituant majeur du cytosquelette et exosquelette

Système Neuromusculaire

Des Nématodes

Métabolisme Énergétique

that converts fumarate to succinate, and is important in metabolism as a part of anaerobic respiration

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

 Composés organiques artificiels

 Structure homogène = condensatrion d’un noyau benzène et d’un noyau imidazole diversement substitués

 Spectre nématocide étendu aux cestodes (et trématodes pour certains), adulticides et/ou larvicides,

activité fortement liée au devenir dans l’organisme

 Toxicité aiguë faible

Définition

Historique - Importance

 Découverte dans les années 50

 Thiabendazole antifongique doué de propriétés anthelminthiques

Mébendazole fait partie des 200 molécules indispensables (OMS) dans traitement de l’hydatidose

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Structure chimique et classification 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques

2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

1.1. Structure chimique et classification

 Les benzimidazoles sont des composés artificiels

dérivés du noyau benzimidazole qui possèdent en majorité une chaîne carbamate

 Leur chef de file historique : le thiabendazole, est pratiquement abandonné

 Plusieurs dérivés :

le fenbendazole, le cambendazole, l’oxibendazole, le flubendazole, l’oxfendazole, le mébendazole et

l’albendazole.

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Noyau benzimidazole

(fusion of benzene and imidazole)

1.1. Structure chimique et classification

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

1.1. Structure chimique et classification

N H N S N

Thiabendazole

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

NH C OCH₃ R2

O

Mébendazole, Flubendazole, Fenbendazole

Oxibendazole, Oxfendazole, Albendazole

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Benzimidazole-carbamates

 On rattache à ces composés les pro-benzimidazoles, qui sont des pro-drogues sans cycle benzimidazole,

totalement dépourvus d’action antiparasitaire

 mais qui donnent naissance à des molécules actives :

 _{Le fébantel activé en fenbendazole et oxfendazole}

 _{Le thiophanate d’éthyle activé en lobendazole}

 _{Le nétobimin activé en albendazole}

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

18

1.1. Structure chimique et classification

C S N H H N S C H N O C OC2H5 N H C OC₂H₅ O

Thiophanate d'éthyle, Fébantel++, Nétobimin++

1.1. Structure chimique des pro-benzimidazoles

NEMATODICIDES

 Les benzimidazoles sont généralement non

hydrosolubles et faiblement liposolubles

Suspensions per os, aliments médicamenteux !

 Le thiabendazole est relativement liposoluble

1.2. Propriétés physico-chimique

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Structure chimique

1.2. Propriétés physiques et chimiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques

2.4. Résidus dangereux pour le consommateur

3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

NEMATODICIDES

 RESORPTION

 Habituellement faiblement et lentement résorbés par voie orale (Fenbendazole)

 Résorption digestive plus élevée chez les ruminants que chez les carnivores

 S’explique par une dissolution progressive dans le rumen associée à un transit plus lent

 Oxfendazole et Albendazole sont résorbés plus rapidement.

Conditionnée par leur solubilité et leur stabilité

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

 RESORPTION

 Les pro-benzimidazoles sont bien résorbés

 Pic de concentration plasmatique du fébantel en 12 à 24 h.

Conditionnée par leur solubilité et leur stabilité

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

 DISTRIBUTION

 Quand ils sont résorbés, ils diffusent assez largement dans l’organisme, notamment dans les poumons et franchissent la barrière placentaire

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

 Ils subissent des oxydations, notamment des sulfoxydations des composés soufrés tels que :

Fenbendazole ou albendazole convertis respectivement en fenbendazole-sulfoxyde et albendazole-sulfoxyde (actifs)

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

 La liaison amide des carbamates est généralement hydrolysée.

 Ces réactions sont complétées de glucurono- et sulfoconjugaisons.

 Les pro-drogues sont activées par cyclisation

 fébantel  fenbendazole puis par oxydation en oxfendazole,

 le thiophanate d’éthyle  lobendazole

 nétobimin  albendazole.

 La fonction nitrée du nétobimin est préalablement

réduite dans le rumen en amine primaire aromatique qui intervient ensuite dans le processus de

cyclisation.

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

 ELIMINATION

 Ils s’éliminent à la fois par voie urinaire et biliaire sous forme de dérivés conjugués

 La majeure partie de la fraction non résorbée est éliminée inchangée dans les fèces.

 Ils subissent à la fois un cycle gastro-entérique

(sécrétion dans l’abomasum) important et un cycle entéro-hépatique

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

 ELIMINATION

 ½ vies d’élimination chez les ruminants sont assez longues, de l’ordre de 2 à 3 jours.

 Elimination relativement faible par le lait

 Temps d’attente pour les formes galéniques

d’action immédiate nuls pour plusieurs d’entre-eux (fenbendazole, oxfendazole, fébantel).

28

2.1. Pharmacocinétique

NEMATODICIDES

 Pénétration dans le nématode par voie orale

 Les deux mécanismes majeurs sont :

i. une interférence avec la fonction microtubulaire

ii. un blocage du métabolisme énergétique de la cellule par une inhibition de la fumarate-réductase

mitochondriale, spécifique aux helminthes.

2.2. Activité antiparasitaire

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

par fixation irréversible sur la tubuline, ce qui provoque un blocage de la polymérisation de la tubuline et même une dépolymérisation

microtubules des cellules adsorbantes TD et tégumentaires  cytosquelette

par fixation sur la tubuline  gêne de la capture du glucose 30

2.2. Activité antiparasitaire

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Mécanisme d'action (1)

 Résistances chromosomiques par modification de la tubuline

 Résistances croissantes aux antiparasitaires !

2.2. Activité antiparasitaire

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Mécanisme d'action (1)

membrane externe espace intermédiaire membrane interne glucose malate malate fumarate succinate NADH + H+ _NAD+

Thiabendazole

 Les benzimidazoles possèdent un spectre

d’activité nématodicide assez large : nématodes digestifs et respiratoires

 Adulticide, larvicide, ovicide

2.2. Activité antiparasitaire

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

 Particularités

 Albendazole : également cestodicide : douvicide (grande et petite douve) - douve adulte seulement !

 Oxfendazole, flubendazole, mébendazole : également cestodicides (Ténias, Dipylidium, Moniezia)

 Thiabendazole : également antifongique et antibactérien

34

2.2. Activité antiparasitaire

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

+++ +++ +++ (+) (+)

Némathelminthes

Plathelminthes

digestifs Dirofilaria immitis Ascaris

2.2. Activité antiparasitaire

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

 Tolérance générale très bonne

Toxicité aiguë des benzimidazoles très faible

indice thérapeutique compris entre 20 et 30…

Ils sont tous inscrits au tableau C des substances vénéneuses

36

2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal

NEMATODICIDES

 Potentialité embryotoxique et tératogène

de certains composés

 Reconnues chez le mouton au départ pour le cambendazole et parbendazole

 C’est le cas aussi de l’oxfendazole et de l’albendazole Cambendazole et parbendazole

(retirés du marché)

2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal

NEMATODICIDES

 Cette potentialité tératogène est due essentiellement à des métabolites

 Pourrait s’expliquer par une atteinte des microtubules des cellules de l’hôte lors de la formation du fuseau mitotique

C’est la raison de l’interdiction d’emploi de l’albendazole chez la vache laitière.

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2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal

NEMATODICIDES

 LMRs : Note de service N° 742/200 (et avenants) du Directeur

Général Services Vétérinaires Tunisie Albendazole

Albendazole oxyde bovin, ovin lait 100

Flubendazole

VOLAILLES

muscle-foie 50-400

œufs

de consommation 400

Fenbendazole bovins lait 10

µg/kg ou ppb

Résidus et temps d'attente

NEMATODICIDES

 Temps d'attente brefs en raison de l’élimination rapide

de l’organisme de ces substances

 lait : 2-4 traites

 viande : 8-15 jours

 sauf formes longue action :

 16 semaines

40

Résidus et temps d'attente

NEMATODICIDES

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Structure chimique

1.2. Propriétés physiques et chimiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire

2.3. Effets indésirables ou toxiques

2.4. Résidus dangereux pour le consommateur

3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

NEMATODICIDES

Indications

Traitement/prévention des nématodoses

 Ruminants :

 Strongles digestifs

 Strongles respiratoires

 Chien : Ascaris, trichures, trichostrongylus  Cheval : Ascaris, oxyures

 Volaille : Heterakis, Capillaria

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3.1. Indications et contre-indications

NEMATODICIDES

 L’albendazole et sa prodrogue : le nétobimin,

sont indiqués dans la prévention et le traitement de la douve

Indications particulières

3.1. Indications et contre-indications

NEMATODICIDES

 Formes d'action brève ("classiques")

Suspensions buvables

Prémélanges médicamenteux Pâtes orales (porcs, volaille)

Comprimés (petits ruminants, carnivores)

 Formes à libération prolongée

Diffuseur intraruminal Oxfendazole, Albendazole ₄₄

Formes orales

3.2. Formes pharmaceutiques

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Repidose® (oxfendazole)

 1 Bolus = 5 comprimés

 Un manchon en plastique

protège le bolus

 Une ouverture laisse passer le jus ruménal

qui délite 1 comprimé tous les 21 jours

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3.2. Formes pharmaceutiques

NEMATODICIDES

Albendazole

Spécialités pharmaceutiques (1)

Fenbendazole

48

Spécialités pharmaceutiques (3)

Inconvénients

Avantages

Efficacité

Spectre assez large (nématodes)

1 seule prise Bonne tolérance

Résistances

Efficacité réduite sur cestodes

Avantages/Inconvénients

NEMATODICIDES

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE