LES MEDICAMENTS DERIVES DU SANG
MDS ou MDSH ou MDP ou PSS
IFSI
8 Février 2021
Dr Christelle PRUDENT/
Dr Charlotte MALBRANCHE Service Pharmacie
CHU Dijon
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (1)
Chaque année en France (2019, Santé publique France) :
2,9 millions de dons de sang total (85% en sang total)
1,6 millions de donneurs dont 18% de nouveaux donneurs (52% de femmes)
1,7 don par an par donneur
Il n’existe aujourd’hui aucun produit capable de se substituer au sang humain qui permet chaque année de soigner 1 million de malades. (PSL + MDS)
Option souvent indispensable à de très nombreux malades et notamment chez le patient de réanimation :
Correction de troubles de l’hémostase Remplissage vasculaire
Optimisation du transport d’oxygène
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (2)
Médicaments dérivés du sang
=
Produits Sanguins Stables (loi du 04/01/1993)
Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont des concentrés de protéines plasmatiques, aussi appelés médicaments dérivés du plasma humain (MDP) Commercialisés après obtention AMM (ou ATU)
Majoritairement inscrits sur la liste des médicaments financés en sus des GHS (produits chers !)
Traitement de l’hypovolémie, des déficits immunitaires, des pathologies de la coagulation…
≠
Produits Sanguins Labiles
(Culots globulaires, Plaquettes, Plasma….) !
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (3)
MDS PSL
Produits
Protéines issues de pool de plasma
subissant un fractionnement physico-chimique et inactivation virale
Obtenus par séparation primaire des éléments du
sang :
Plaquettes (CPA ou MCP), CGR, PFC
Durée de
conservation 1 à 3 ans
Quelques jours (plaquettes) à 3 ans (PFC)
Préparation Comme des médicaments En fonction
des besoins estimés
Législation Pharmacovigilance ANSM
ANSM/EFS
Hémovigilance
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (4)
4 catégories de MDS :
Albumine
Immunoglobulines
Facteurs de la coagulation Colles biologiques
Réglementation des produits sanguins stables (MDS) :
Réglementation des médicaments
(art L670-1 du CSP et circulaire du 12/12/1994)
Pharmacovigilance - Traçabilité (décret 06/05/1995)
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
L’aspect réglementaire
Fabrication (1)
Prélèvement : don de sang total (85%) ou plasmaphérèse
↓
Unités (poches) de plasma déleucocyté*
↓
Congélation, stockage, libération, transport
↓
Réception + Quarantaine 60 j
↓
Constitution des lots de plasma (milliers de dons)
↓
Fabrication
=
FRACTIONNEMENT
↓
Libération des médicaments
*plasma pour fractionnement
EFS en France ou autre établissement
Laboratoire pharmaceutique
fabricant et commercialisant
des MDS LFB en France
ou autre établissement pharmaceutique
L’aspect réglementaire
Fabrication (2)
Cryosurnageant Cryoprécipité
Fibrinogène PPSB
F IX F XI – F VII Antithrombine Immunoglobulines
Albumine
Fibrinogène F Von Willebrand
F VIII 1. Cryoprécipitation
2. Séparation des protéines : Précipitation à l’éthanol
Chromatographies Adsorption
Filtration
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (1)
1 er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Sélection médicale des donneurs
Principes éthiques du don : règles de limite d’âge, de volume et de fréquence des dons
Information pré-don
Examen médical pré-don : entretien + examen clinique
… MAIS efficacité des mesures non absolue :
Pas de critère d’exclusion pour les pathologies émergentes
mal identifiées
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (2)
1 er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Contrôles biologiques des unités de plasma
Qualification unitaire par le centre de transfusion sanguine Normes d’acceptation
VIH, VHB, VHC, HTLV-1, HTLV-2
… MAIS efficacité des mesures non absolue :
Risque résiduel lié à la fenêtre sérologique
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (3)
1 er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Déleucocytation du plasma
Leucocytes = réservoir viral et bactérien
Procédé d’obtention du plasma reproductible et validé Teneur limite en leucocytes résiduels ≤ 1,0 x 10
6/L
… MAIS efficacité des mesures non absolue :
Persistance de leucocytes
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (4)
1 er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Contrôles biologiques des lots de fractionnement Par l’établissement fabricant
Après l’étape de quarantaine
Ac anti-VIH, Ac anti-VHC, Ag HBs
Recherche génomique : VIH, VHB, VHC, VHA, parvo B19
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (5)
2 ème niveau de sécurisation
Procédés de fabrication
Etapes d’inactivation virale
Traitement solvant/détergent, pasteurisation, pH4/pepsine, chauffage à sec
Etapes d’élimination virale
Nanofiltration
Autres étapes de fabrication
Fractionnement éthanolique,
chromatographies, adsorption,
filtration en profondeur
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (6)
Amélioration de la sécurité virale des produits :
Développement de médicaments issus de recombinaison génétique :
Médicaments dits « recombinants »
Cellules animales génétiquement modifiées
↓
Protéines de structure primaire identique
à celle des protéines naturelles
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
L’aspect réglementaire
Traçabilité
Principe
Etablir les liens
Donneur ↔ lots de médicaments Lots de médicaments ↔ patients
Objectif : augmenter la sécurité du patient
• Prendre des mesures correctrices
• Anticiper et éviter des problèmes éventuels chez les patients : – Ecarter une unité de plasma avant fractionnement
– Rappeler des lots de médicaments
« Suivi effectué depuis la collecte du plasma jusqu’à l’administration aux patients en passant par le fabricant, le médecin, le pharmacien et l’infirmier »
• Double traçabilité
Descendante : donneur → patient Ascendante : patient → donneur
L’aspect réglementaire
Traçabilité
En pratique (1)
Prescription médicale nominative obligatoire
Processus de traçabilité impliquant fortement les IDE (ou toute autre personne administrant les médicaments dérivés du sang)
Sur chaque conditionnement, 3 étiquettes de traçabilité détachables (réglementation française) comportant les informations suivantes :
« Médicament dérivé du sang » Nom + dosage du médicament Laboratoire fabricant/exploitant N ° de lot
Conservation des documents : 40 ans
L’aspect réglementaire
Traçabilité
En pratique (3)
Modalités de suivi pour administration EN établissement de santé
Le médecin prescrit nominativement sur un bordereau spécifique de délivrance et d’administration comportant :
Identités du prescripteur et du patient
MDS prescrit : nom, dosage, posologie, indication
La PUI garde la 1ère étiquette (extérieure) et délivre le(s) MDS accompagné(s) du bordereau complété au niveau de la partie délivrance avec :
Date de délivrance et quantité(s) délivrée(s)
L’IDE (ou la personne qui administre le(s) MDS) :
Complète le bordereau dupliqué (bleu + vert) et l’ordonnance du patient en ajoutant:
– Date d’administration et dose administrée, son identité – la 2ème étiquette (bon bleu) et la 3ème étiquette (bon vert) Transmet le bordereau bleu complété à la PUI
Consigne l’ordonnance (bordereau vert) dans le dossier médical du patient
L’aspect réglementaire
Traçabilité
En pratique (2)
PRESCRIPTION
DELIVRANCE
ADMINISTRATION
PHARMACIE CHU de DIJON
Pas de dotation dans le service de soins
Classeur nominatif
1
2
3
D
ISPENSATION NOMINATIVEE
NVOI PRESCRIPTIONDossier patient
T
RAÇABILITÉ ADMINISTRATIONUne ordonnance par jour de traitement …
… mais possible
d’anticiper !
PHARMA® = Logiciel métier
L’aspect réglementaire
Traçabilité
En pratique (4)
Modalités de suivi pour administration HORS établissement de santé
Le médecin prescrit nominativement sur une ordonnance « classique » comportant :
Identités du prescripteur et du patient
MDS prescrit : nom, dosage, posologie, (indication)
La pharmacie de ville (ou la PUI si MDS non disponible en ville) délivre le(s) MDS après avoir transcrit sur un registre spécial les informations de traçabilité :
Identités du prescripteur et du patient
MDS délivré, date de délivrance et quantité(s) délivrée(s) Etiquette(s) de traçabilité
L’IDE (ou la personne qui administre le(s) MDS) :
Appose une étiquette de traçabilité sur l’original de l’ordonnance conservée par le patient ou sur le carnet de suivi du patient
MDS en bref
Homogènes par leur origine mais hétérogènes par leurs indications
Sensibles aux tensions d’approvisionnements du fait de la spécificité et de la rareté de la matière première, du délai nécessaire à leur fabrication et du marché international
Pharmacovigilance spécifique :
TRAÇABILITÉ
SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES INFORMATION DU PATIENT
RETRAIT DE MEDICAMENT DU MARCHÉ
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
Les différents produits
Modalités pratiques communes à tous les MDS*
Conserver à l’abri de la lumière
Ne pas utiliser si solution trouble ou contenant un dépôt
Utiliser le matériel d’administration conseillé ou fourni avec le médicament
Amener à température ambiante si nécessaire avant administration
Ne pas mélanger avec d’autres produits Respecter la vitesse d’administration
Surveiller le patient pendant et après l’administration
* « Les médicaments dérivés du plasma humain » Permedes, édition 2018
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Les différents produits
Albumine (1)
Présentations (conservation < 25 ° C)*
Albumine 20%
Vialebex
®100 mL, 50 mL, 10 mL (nouveau-nés, nourrissons) Albunorm
®, Ydralbum
®100 mL, 50 mL
Albumine 4%
Vialebex
®500 mL, 250 mL, 100 mL Albunorm
®500 mL, 250 mL, 100 mL
Albumine 5%
Vialebex
®500 mL, 250 mL
Albunorm
®500 mL, 250 mL, 100 mL
* À venir une présentation en poche souple par Takeda
Situer l’albumine dans les
solutés de remplissage
Les différents produits
Albumine (2)
Indications
Commune à toutes les présentations
Restaurer et maintenir le volume sanguin circulant lorsque l’hypovolémie a été démontrée et que l’utilisation d’un colloïde est appropriée
→ Hypovolémie en cas d’intolérance aux colloïdes de synthèse, ou lorsque ceux-ci ont été utilisés à dose maximale
→ Brûlures graves, échanges plasmatiques
Spécifiques à la présentation nouveau-né et nourrissons*
Prévention de l’ictère nucléaire
Maladies congénitales de la bilirubine
Hypo-albuminémie profonde et symptomatique
* Recommandations Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale, novembre 2017
Les différents produits
Albumine (3)
Posologie
Principe commun à toutes les présentations :
Posologie adaptée à chaque cas particulier, en fonction de :
– Taille et poids du patient
– Sévérité du traumatisme ou de l’affection
– Pertes liquidiennes et protéiques
Posologie déterminée en fonction de la volémie à restaurer
Spécifique à la présentation nouveau-né et nourrissons :
Adaptée à chaque cas particulier
– Habituellement 1 à 2 g/kg
– Dilution au ½ dans G5% ou NaCl 0,9% selon natrémie
Les différents produits
Albumine (4)
Voie d’administration : IV lente
Débit adapté à chaque cas particulier et aux différentes indications
1 à 4 mL/min
Débit adapté au taux d’épuration dans les échanges plasmatiques
Surveillance clinique des paramètres hémodynamiques
Effets indésirables
Rares : frissons-hyperthermie, nausées, bouffées vaso-motrices, urticaire
→
Disparition avec ralentissement du débit ou arrêt de la perfusion
Très rares : hypotension et choc anaphylactique
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
Les différents produits
Immunoglobulines
Polyvalentes
IV (poudre ou solution à 5% ou 10%) : à l’hôpital
Tégéline
®, Clairyg
®, Privigen
®, Flebogamma-dif
®, Kiovig
®, Gammagard
®, Octagam
®SC (ou IM) : à domicile
Gammanorm
®, Hizentra
®, Hyqvia
®Spécifiques
Anti-D : Rhophylac
®Antitétanique : Gammatétanos
®Anti-HBs : Ivhebex
®, Zutectra
®, Ig hépatite B IM-LFB
®Anti varicelle/zona : Varitect
®Antirabique : Imogam
®PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (1) Propriétés communes
Préparations d’IgG (4 sous-classes : IgG1 à IgG4) Présence d’IgA
Différences
Teneur en IgA :
- Produits non déplétés en IgA : Tégéline®
- Teneur en IgA abaissée : Kiovig®, Privigen®, ClairYg®, Octagam®
- Très faible teneur en IgA : Gammagard®
Présentation :
- Lyophilisat (présence de sucre) : Tégéline® (sacch)
Gammagard® (glucose), Octagam® (maltose) - Solution sans saccharose : ClairYg® (sans sucre, mannitol)
Kiovig® (sans sucre), Privigen® (sans sucre)
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (2)
Indications (+ recommandations de priorisation, ANSM 2019)
Traitement substitutif (immuno-substitution)
Déficits immunitaires primaires (DIP) : hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l’immunité humorale
Déficits immunitaires secondaires (DIS) : leucémie lymphoïde chronique (LLC), myélome, allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Infections récurrentes chez l’enfant VIH+
Traitement immunomodulateur (immuno-modulation)
Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte Maladie de Kawasaki
Rétinochoroïdite de Birdshot
Polyradiculonévrites Inflammatoires Démyélinisantes Chroniques (PIDC ou PRNC) Neuropathie motrice multifocale (NMM)
Allogreffe de moelle osseuse
Indications de
neurologie
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (3) Posologie
0,2 à 2 g/kg selon l’indication
Voie d’administration
IV : Tégéline
®, ClairYg
®, Kiovig
®, Gammagard
®, Privigen
®, Octagam
®Par tubulure munie d’un filtre
SC : Gammanorm
®, Hizentra
®, Hyqvia
®Uniquement dans le cadre d’un traitement substitutif + PIDC en neuro pour Hizentra
Dose fractionnée, administrée en 2 sites d’injection si volume ++, pompe spécifique
IM (sauf CI !) : Gammanorm
®Uniquement quand la voie SC ne peut être utilisée, à faibles doses
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (4)
Débit d’administration
IV : 0,3 à 1 mL/kg/h la première ½ h, augmenté progressivement (4 mL/kg/h maxi)
SC : 10 mL/h/pompe, augmenté de 1mL/h/pompe toutes les 3 à 4 sem (20 mL/h/pompe maxi)
Effets indésirables : Attention au débit !!!
Frissons-hyperthermie, céphalées, nausées, vomissements Rarement : hypotension et choc anaphylactique
Contre-indications
Hypersensibilité
Déficits en IgA avec anticorps circulants anti-IgA
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
Immunoglobulines spécifiques (1)
Ig anti-D : Rhophylac
®(200 µg/2 mL, 300 µg/2 mL)
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C
Disponible en pharmacie de ville Indications et posologie :
Prévention de l’allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)- négatif (dotation à la maternité)
200 à 300 µg en dose unique (au 6ème mois de grossesse et dans les 72h après exposition à l’antigène D)
Traitement des sujets Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d’autres produits contenant des hématies Rh(D)-positif
Selon le volume transfusé, 3 000 µg maxi
Voie d’administration :
IM (sauf CI !), en plusieurs sites d’administration si dose > 5 mL IV lente, si CI voie IM ou dose +++ ( dilution dans NaCl pour perf)
Ig antitétanique : Gammatétanos
®(250 UI/2 mL)
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C
Disponible en pharmacie de ville Indications et posologie :
Prophylaxie du tétanos en cas de plaie souillée chez les sujets dont la vaccination est incomplète, trop ancienne ou inconnue
250 à 500 UI (en association à la vaccination tétanique !) Traitement du tétanos déclaré (dotation aux urgences)
3 000 à 6 000 UI
Voie d’administration : IM lente
En plusieurs sites d’administration si dose > 4 mL
Masser légèrement le point d’injection après administration
Si CI voie IM : SC avec compression manuelle au point d’injection
Immunoglobulines spécifiques (2)
Ig anti-HBs : Ivhebex
®(5 000 UI/100 mL, à reconstituer)
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C
Disponible uniquement pour administration à l’hôpital Indications et posologie :
Prévention de la récidive de l’hépatite B après transplantation hépatique chez les patients porteurs de l’antigène de surface de l’hépatite B (Ag HBs)
Adulte : 10 000 UI en per-opératoire puis 10 000 UI/j pendant 7 j au moins Enfant : Posologie ajustée à 10 000 UI/1,73 m2
En association à une vaccination contre l’hépatite B !
Voie d’administration : IV lente
1 mL/kg/h la première ½ h, augmenté progressivement Débit maxi : 4 mL/kg/h
Ig anti-HBs : Zutectra
®(500 UI/1mL) SC
Prévention de la réinfection par le VHB 6 mois après la transplantation
Immunoglobulines spécifiques (3)
Ig anti-HBs : Immunoglobuline hépatite B IM-LFB
®(100 UI/1 mL, 500 UI/5 mL)
Dotation en salle de naissance
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C
Disponible uniquement en pharmacie hospitalière Indications (posologie variable selon indication) :
Immunoprophylaxie de l’hépatite B chez les hémodialysés en attente de l’efficacité de la vaccination
Prévention de l’hépatite B chez le nouveau-né de mère porteuse du VHB
Prévention de l’hépatite B en cas de contamination accidentelle chez un sujet non immunisé
En association à une vaccination contre l’hépatite B !
Voie d’administration : IM stricte (si CI voie IM : utiliser Ivhebex
®IV)
Immunoglobulines spécifiques (4)
Ig anti varicelle/zona : Varitect
®(125 UI/5mL, 500 UI/20 mL, 1 250 UI/50 mL)
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C Indications et posologie :
Prophylaxie varicelle après exposition avérée/suspectée chez patient à risque 25 UI/kg (1 mL/kg) en dose unique, 96 h maxi après exposition
Adjuvant dans varicelle sévère ou compliquée chez immunodéprimé 25 à 50 UI/kg (1 à 2 mL/kg)
Voie d’administration : IV lente
Débit initial 0,1 mL/kg/h, à augmenter progressivement (1 mL/kg/h maxi)
Statut ATU nominative
Stock d’urgence à la PUIImmunoglobulines spécifiques (5)
Ig antirabique : Imogam
®(300 UI/2 mL)
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C
Disponible en centre antirabique spécialisé Indications et posologie :
Prophylaxie post-exposition de l’infection par le virus de la rage consécutive à une griffure, une morsure ou une contamination muqueuse par la salive d’un animal soupçonné d’être enragé
20 UI/kg en dose unique
En association à un vaccin rabique !
Voie d’administration : IM lente
Infiltration au site de la blessure de préférence, puis surplus en IM
En plusieurs sites d’administration si dose > 5 mL (adulte) ou > 2 mL (enfant) Site(s) d’administration(s) différent(s) de celui du vaccin rabique
Immunoglobulines spécifiques (6)
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
Différentes phases hautement régulées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs plasmatiques qui contrôlent la constitution du caillot et évitent l’activation de la coagulation à distance de la brèche vasculaire.
En cas de rupture de l’équilibre : risque hémorragique ou thrombotique
Exploration biologique par différents tests : Temps de saignement (TS)
Temps de Céphaline Activée (TCA)
Taux de Prothrombine (TP) ou Temps de Quick (TQ)
Dosage des Produits de Dégradation de la Fibrine (PDF)…
L’hémostase : définition
Processus physiologique visant à arrêter un saignement provoqué par une lésion vasculaire, par 3 étapes distinctes mais intriquées et interdépendantes :
L’hémostase primaire
( hémorragies superficielles)La coagulation plasmatique
( hémorragies profondes)La fibrinolyse
L’hémostase primaire
Mécanisme d’urgence visant à obstruer la brèche vasculaire par la formation d’un clou plaquettaire (= thrombus blanc), en plusieurs étapes :
Temps vasculaire
Vasoconstriction
Temps plaquettaire
Adhésion plaquettaire au sous-endothélium Activation plaquettaire
Agrégation plaquettaire
Processus rapide mais fragile, qui nécessite une consolidation secondaire (→ coagulation)
Exploration biologique : Temps de Saignement (TS)
Les différentes phases de l’hémostase (1)
Les différentes phases de l’hémostase (2)
Voie endogène
+ Voie commune
=
Exploration par le
TCA
Voie exogène
+ Voie commune
=
Exploration par le TP=TQ
C ASCADE DE LA COAGULATION
La fibrinolyse
Processus physiologique permettant la dissolution du caillot de fibrine.
Etape contrôlée par 2 systèmes équilibrés d’activation et d’inhibition de l’activité de la plasmine :
Exploration biologique :
dosage des Produits de Dégradation de la FibrineActivateurs du
plasminogène Inhibiteurs de la
plasmine
Plasminogène Plasmine
Fibrine
Produits de Dégradation de la Fibrine
(PDF) Inhibiteurs des
activateurs du plasminogène
- -
+
Les différentes phases de l’hémostase (3)
Anomalies constitutionnelles : transmises génétiquement
Présence d’antécédents familiaux Début des symptômes dans l’enfance Information et éducation du patient
Anomalies acquises : développées selon le contexte clinique
Déficit par défaut de production
Atteinte hépatique (déficit en facteurs vitamine K dépendants)
Déficit par consommation excessive
CIVD (déficit en antithrombine)
Déficit avec présence d’un inhibiteur
Hémophilie A ou B avec inhibiteur (déficit en facteur VIII ou IX)
Anomalies de l’hémostase (1)
Déficits en activateurs de la coagulation
Facteur activateur déficitaire Pathologie associée
Facteurs vitamine K dépendants : F II (Prothrombine)
F VII (Proconvertine) F IX (antihémophilique B) F X (Stuart)
Déficit en facteurs vitamine K dépendants Déficit en F II
Déficit en F X
F I (Fibrinogène) Afibrinogénémie, Hypofibrinogénémie, Dysfibrinogénémie
F VIII (antihémophilique A) Hémophilie A
F IX (antihémophilique B) Hémophilie B
F Von Willebrand Maladie de Willebrand F VII, F XI, F XIII Déficit en F VII, F XI ou F XIII
Anomalies de l’hémostase (2)
Déficits en inhibiteurs de la coagulation
Facteur inhibiteur déficitaire Pathologie associée
Antithrombine Déficit en antithrombine
Protéine C Déficit en protéine C
Inhibiteur de C1 estérase Déficit en inhibiteur de C1 estérase
Anomalies de l’hémostase (3)
Les facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX, X
Synthèse hépatique nécessitant la présence de vitamine K Taux plasmatique et demi-vie :
Déficit constitutionnel : déficit isolé en F II ou F X
Déficit acquis : IH, malabsorption, AVK, lithiase biliaire…
F vitamine K dépendant Taux plasmatique Demi-vie
F II 40 % 2 à 3 j
F VII 70 % 2 à 6 h
F IX 25 % 24 h
F X 20 % 24 à 48 h
Déficit en facteurs Vit-K dépendants (1)
Concentrés de complexes prothrombiques (CCP = PPSB : II, VII, IX, X)
Kanokad® (250ui, 500ui à reconstituer) Octaplex® (500ui, 1000ui à reconstituer) Confidex ® (250ui, 500ui, 1000ui à reconstituer)
Conservation : + 2 ° C à + 8 ° C
Indications et posologie : (dotations ++ car urgence)
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies en cas de déficit acquis en facteurs vitamine K dépendants (traitement/surdosage en AVK) / utilisé aussi avec les AOD
– selon l’INR avant traitement, INR cible et poids corporel – si INR non disponible : 25 UI F IX/kgsoit 1 mL/kg
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies en cas de déficit congénital de l’un des facteurs vitamine K dépendants
20 à 40 UI facteur déficitaire/kg/24 h
Mode d’administration : IV lente (injection unique), débit ≤ 2 à 3 mL/min (Kanokad : 2 mL/min)
Déficit en facteurs Vit-K dépendants (2)
Le fibrinogène
Synthèse hépatique
Taux plasmatique : 2 à 4 g/L Demi-vie : 4 à 6 jours
Elément clé de l’hémostase, transformé en fibrine sous l’action de la thrombine :
Déficit constitutionnel ou acquis
Déficit quantitatif (afibrinogénémie, hypofibrinogénémie) ou qualitatif (dysfibrinogénémie)
Thrombine F XIIIa
Fibrinogène (F I) Fibrine
+ +
Déficit en fibrinogène (1)
Fibrinogène humain (dotations ++ car urgence)
Clottafact
®(1,5 g/100 mL, à reconstituer) Riastap
®(1 g/50 mL, à reconstituer)
Fibryga
®(1 g/50mL, à reconstituer)
Conservation : < 25 ° C
Indications (posologie variable selon clinique et paramètres biologiques) :
Traitement des hémorragies sévères avec hypofibrinogénémie profonde (< 0,5 à 0,8 g/L) : hémorragie de la délivrance, CIVD aigüe, coagulopathie de dilution après expansion volémique
Traitement et prévention des hémorragies dans les afibrinogénémies constitutionnelles
Traitement et prévention des hémorragies avec hypofibrinogénémie profonde induite par la L-Asparaginase
Mode d’administration : IV (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
Déficit en fibrinogène (2)
Les facteurs VIII et IX
Synthèse hépatique (+ rein, rate, lymphocytes)
Demi-vie : F VIII = 8 à 14 h – F IX = 12 à 18 h Déficit en F VIII ou F IX = hémophilie
Transmission récessive liée à l’X : quasi-exclusivement chez les garçons
1/12 000 naissances dans la population générale, 1/5 000 naissances de garçons Environ 7 000 personnes en France (7781 en 2019)
Type de déficit Facteur déficitaire Pathologie Incidence
Constitutionnel F VIII Hémophilie A 85% des hémophiles
Constitutionnel F IX Hémophilie B 15% des hémophiles
Acquis F VIII Hémophilie acquise 1/1 000 000
Hémophilie : physiopathologie (1)
Les différentes formes de l’hémophilie congénitale
Formes sévères Formes modérées Formes mineures
Activité du facteur affecté
(VIII ou IX)
< 1% Entre 1 et 5% Entre 6 et 40%
Caractéristiques
Début des symptômes dès le plus jeune âge
Hémorragies spontanées, musculaires et articulaires
Hémorragies après traumatisme mineur ou
chirurgie
Découverte fortuite (bilan pré-opératoire de chirurgie)
Hémorragies après traumatisme ou chirurgie
Hémorragies rareset toujours provoquées par un traumatisme majeur ou une
chirurgie
Traitement Substitutif Substitutif occasionnel Desmopressine (Minirin®)
Prévalence 30% des cas 13% des cas 57% des cas
Hémophilie : physiopathologie (2)
Les manifestations cliniques de l’hémophilie
Ecchymoses
Hématomes = Saignements musculaires : perte de sensibilité ou de motricité, anomalie de coloration d’un membre ou d’une partie d’un membre
Risque vital ou fonctionnel par compression de nerfs ou vaisseaux importants
Hémarthrose = Hémorragies articulaires : sensation de compression de l’articulation (genoux, chevilles, coudes), gonflement, chaleur locale, douleur, mobilité réduite
Risque d’arthropathie hémophilique (destruction articulaire)
Hémorragies cérébrales : maux de tête, vomissements répétés, somnolence, raideur du cou, vision double, strabisme, perte d’équilibre ou manque de coordination, convulsions ou contractions spasmodiques des membres
Risque de décès ou séquelles neurologiques
Saignements muqueux (rares mais parfois abondantes)
Hémophilie : physiopathologie (3)
Suivi régulier en CRTH (Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie) (ou CRC-MHC) :
Prise en charge pluridisciplinaire Médecins joignables 24h/24
Bilan régulier
Education du patient car maladie chronique
À proscrire chez le patient hémophile :
AINS, aspirine Injections IM
Sports comportant un risque de choc Prise de température rectale
Immobilisation d’une fracture dans un plâtre circulaire
Hémophilie : prise en charge (1)
Les modalités de traitement de l’hémophilie (sévère/modérée)
Substitution par le facteur déficitaire
En curatif, pour traiter l’hémorragie et prévenir les séquelles
= à la demande, en cas d’accident hémorragique
En préventif, = prophylaxie, pour transformer l’hémophilie sévère en hémophilie modérée
= injections régulières et systématiques (tous les 2 à 3 j)
– Prévention primaire : chez l’enfant avant 2 ans, dès l’âge de la marche ou dès le 1er accident hémorragique
– Prévention secondaire : chez l’enfant de plus de 2 ans ou l’adulte ayant eu plus de 2 manifestations hémorragiques, ou avant un risque hémorragique connu (intervention chirurgicale), ou après un traumatisme pour éviter le risque de saignement
Paramètres majeurs du traitement : Demi-vie
Taux de récupération = % d’augmentation du facteur sanguin après injection
Posologie calculée et adaptée à chaque patient, selon les signes cliniques et le risque hémorragique
Hémophilie : traitement (1)
Hémophilie : traitement (2)
Facteurs VIII plasmatiques FACTANE
OCTANATE
Facteurs VIII recombinants KOVALTRY
REFACTO ADVATE
NOVOEIGHT NUWIQ
Facteurs VIII recombinants 1/2 vie prolongée ELOCTA
AFSTYLA
Hémophilie : traitement (3)
Facteurs IX plasmatiques BETAFACT
OCTAFIX
Facteurs IX recombinants BENEFIX
RIXUBIS
Facteurs IX recombinants 1/2 vie prolongée
ALPROLIX
Les spécialités disponibles (conservation +2 ° C à +8 ° C)
Spécialité Origine Dosages disponibles T 1/2
F VIII
Factane Plasmatique 250 UI– 500 UI– 1 000 UI 12 h
Octanate Plasmatique 250 UI– 500UI– 1 000UI 12 h
Advate Recombinant 250 UI – 500 UI – 1 000 UI – 1 500 UI – 2 000 UI – 3 000 UI 14 h Elocta Recombinant 250UI - 500 -750 -1000- 1500- 2000- 3000- 4000 19h
F IX
Betafact Plasmatique 500 UI/10 mL – 1 000 UI/20 mL 33 h
Octafix Plasmatique 500 UI/5 mL – 1 000 UI/10 mL 29 h
Benefix Recombinant 250 UI/5 mL – 500 UI/5 mL – 1 000 UI/5 mL – 2 000 UI/5 mL 19 h Alprolix Recombinant 250ui – 500 – 1000 – 2000- 3000 82 h
Hémophilie : traitement (2)
Traitement de l’hémophilie A
Posologie (traitement et prévention) :
Fréquence d’administration :
Toutes les 8 à 12 h en traitement à la demande
Toutes les 48 à 72h en prophylaxie pour les facteurs VIII standards
Mode d’administration : IV (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
1 UI de F VIII/kg augmente l’activité plasmatique du F VIII de 2%
UI à injecter = Poids (kg) X augmentation souhaitée de F VIII (%) X 0,5
Hémophilie : traitement (3)
Traitement de l’hémophilie B
Posologie (traitement et prévention) :
Fréquence d’administration :
toutes les 12 à 24 h en traitement à la demande
Toutes les 72 à 96h en prophylaxie pour les facteurs IX standards
Mode d’administration : IV (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
1 UI de F IX/kg augmente l’activité plasmatique du F IX de 1,08%
UI à injecter = Poids (kg) X augmentation souhaitée de F IX (%) X 0,93
Hémophilie : traitement (4)
Complication majeure du traitement = développement d’inhibiteurs (= anticorps)
Incidence :
Hémophilie A +++ : 20% des formes sévères, 5 à 8 % des formes légères/modérées Hémophilie B + : 3% toutes formes confondues
Facteurs de risque :
Intrinsèques = propres au patient : prédisposition ethnique, génétique
Extrinsèques = liés aux modalités de traitement : âge à la première administration, intensité du traitement, changement de traitement
Attitude thérapeutique :
Recours à la voie exogène de la coagulation : F VIIa ou complexe de facteurs ayant une activité court-circuitant l’inhibiteur du F VIII
« Tentative d’induction de tolérance immune » : administration de hautes doses de F VIII ou F IX pour habituer le système immunitaire à leur présence
Prophylaxie par emicizumab Hemlibra® (hémophilie A)
Hémophilie avec inhibiteurs :
Physiopathologie
F VIIa R : Novoseven
®(1 mg, 2 mg, 5 mg)
Conservation : +2 ° C à +8 ° C Indications :
Hémophilie congénitale A ou B avec inhibiteur de titre > 5 UB Hémophilie acquise
Autres indications hors hémophilie Posologie :
90 µg/kg toutes les 2 à 3 h, à espacer selon l’amélioration clinique Voie d’administration : IV bolus 2 à 5 min
Hémophilie avec inhibiteurs :
Traitement (1)
Facteurs à activité court-circuitant l’inhibiteur du F VIII : Feiba® (500 U/10 mL, 1000 U/20 mL, 2500ui/50mL)
Conservation : +2 ° C à +8 ° C Indications :
Hémophilie congénitale A avec inhibiteur de titre > 5 UB
Hémophilie congénitale B avec inhibiteur, après échec du F VIIa Hémophilie acquise par auto-anticorps anti-F VIII
Posologie :
80 U/kg 2 à 3 fois par jour (maxi : 240 U/kg par jour et 100 U/kg par injection)
Voie d’administration : IV lente (< 2 U/kg/min)
Hémophilie avec inhibiteurs :
Traitement (2)
F VIII : Factane® (500 UI/5 mL, 1 000UI/5 mL)
Conservation : +2 ° C à +8 ° C Indication :
Hémophilie congénitale A sans inhibiteur
Hémophilie congénitale A avec inhibiteur de titre < 5 UB, si persistance de la réponse clinique, avec augmentation du taux de F VIII circulant
Traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune
Posologie :
Selon les besoins du patient Induction de tolérance immune :
de 50 à 100 UI/kg/j 3 fois par semaine à 100 à 300 UI/kg/j tous les jours
Voie d’administration : IV lente (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
Hémophilie avec inhibiteurs :
Traitement (3)
Hémophilie avec inhibiteurs : Traitement (4)
Emicizumab : Hemlibra® 30mg, 60mg, 105mg, 150mg
Conservation : +2 ° C à +8 ° C Indication :
Prophylaxie dans l’hémophilie congénitale A sévère sans inhibiteur Prophylaxie dans l’hémophilie congénitale A avec inhibiteur
Posologie : dose de charge à 3mg/kg/semaine pendant 4 semaines puis soit 1,5mg/kg/semaine soit 3mg/kg/2 semaines
Voie d’administration : SC
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation Fabrication
Sécurisation Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes Spécifiques
Fractions coagulantes Colles biologiques
Plasma Médicament
Les différents produits
Colles biologiques (1)
Tisseel
®: 2 mL, 4 mL et 10 mL
Conservation < -18 ° C (congélateur) Composition
Fibrinogène humain Aprotinine synthétique Thrombine humaine
Traitement adjuvant lorsque les techniques chirurgicales conventionnelles apparaissent insuffisantes :
amélioration
