L’ISODEHYDROACETATE DE METHYLE, PRECURSEUR DE DIFFERENTS HETEROCYCLES DERIVES DU PYRAZOLE ET DU
PYRIMIDO[1,2-A] BENZIMIDAZOLE
B. Djerrari,a A. Moussaif,a J. Fifani,a E.M. Essassi,a* B. Garrigues,b et M. Pierrot.c
a Laboratoire de chimie Organique Hétérocyclique,
Faculté des Sciences, Université Mohammed V, avenue Ibn Battouta, Rabat, Maroc.
b Hétérochimie Fondamentale et Appliquée,
Université Paul Sabatier 118, Route de Narbonne 31062 Toulouse Cedex –France.
c Laboratoire de Bioinorganique Structurale Université d’Aix – Marseille 1et 3 Faculté des Sciences et Techniques de Saint Jérome 13397 Marseille Cedex 20 France
(Reçu le 07 mai 2004, accepté le 28 novembre 2004)
Abstract : Hydrazine and phenylhydrazine induced ring opening of méthyl isodehydroacetate respectively on C6 and C2 positions to afford 4-[1-[3-methyl-5-oxopyrazol-4-yl]ethyl-3- methyl]pyrazolin-5-one and bipyrazolone. Almost pyrimido[1,2-a]benzimidazole has been prepared by a sequence involving 2-amino benzimidazole.
Keywords : methylisodehydroacetate / bipyrazolone / pyrimido[1,2-a]benzimidazole
Résumé : L’action de l’hydrazine et de la phénylhydrazine sur l’isodéhydroacétate de méthyle conduit respectivement après ouverture du cycle pyranique sur les positions C6 et C2 , au 4-[1-[3-methyl-5- oxopyrazol-4-yl]ethyl-3-methyl]pyrazolin-5-one et à la bipyrazolone. Alors que la pyrimido[1,2- a]benzimidazole est obtenue lorsque le 2-amino benzimidazole est utilisé comme agent binucléophile.
1. INTRODUCTION
Dans des travaux précédents [1-6]nous avons montré que l’ouverture de la 4-hydroxy-6- méthylpyran-2-one sous l’action d’agents binucléophiles conduit à différents hétérocycles tels les pyrazoles [1], les benzodiazépines [2] et les pyridones [3].
Dans le même domaine de recherche, nous rapportons dans ce travail la réactivité de la pyran-2- one 1 vis-à-vis d’agents binucléophiles tels l’hydrazine, la phénylhydrazine et le 2-aminobenzimidazole et ce dans le but de comprendre les mécanismes d’ouverture du cycle pyranique. Notons que la pyran- 2-one 1, qui constitue une molécule de base de plusieurs produits naturels à large spectre d’activité biologique [7], a été surtout engagée, dans des réactions de cycloadditions [8], de photocycloadditions [9]ou de fonctionnalisation par réduction du groupe ester [10]. La seule réaction relevée dans la
littérature concernant l’ouverture de l’acide isodéhydro acétique avec les hydrazines a été rapportée par Ojha et coll. [11].
2. RESULTATS ET DISCUSSION
2.1. Action de l’hydrazine sur l’isodéhydroacétate de méthyle 1
Les résultats observés montrent que la réaction est sensible à la quantité d’hydrazine utilisée.
Ainsi, lorsque le réactif binucléophile est utilisé en quantité stœchiométrique dans l’éthanol, à reflux, pendant 12 heures, seul le composé 2 de structure pyrazolique est obtenu avec un rendement de 65%.
Par contre l’action de deux équivalents d’hydrazine sur l’-pyrone au reflux de l’éthanol, pendant trois heures, conduit à un résultat différent: outre le composé 2, deux produits majoritaires sont isolés. Il s’agit de la 5-méthylpyrazolin-3-one 3 homologuée par comparaison de ses caractéristiques physiques avec celles d’un échantillon de référence 12 et de la bipyrazolone 4 isolé
pour la première fois avec un rendement de 50% (Schéma 1), dont la structure a été élucidée à l’aide des données spectrales RMN 1H, 13C, masse et R X .
O H3CO
O CH3
H3C O
NH2NH2 EtOH
HN N H3C
O
OCH3
NH NH
CH3
O
HN HN
H3C
NH NH CH3
O O CH H3C
1
2
3
4
s, 2.05 s, 2.05
d, 1.40
q, 3.58
Schéma 1.
CH3
La structure du composé 2 a été établie grâce aux données spectrales de RMN 1H, 13C, IR et masse.
Le spectre de RMN 1H, pris dans le diméthylsulfoxyde deutérié, présente, outre le signal dû au groupe méthoxy à 3,89 ppm, un signal large centré à 2,53 ppm correspondant aux méthyles pyrazoliques.
Sur le spectre RMN 13C du même composé 2, on note, en particulier, la présence d’un signal à 165,49 ppm correspondant au carbonyle du groupe ester, ainsi que des signaux à 148,87 et 109,30 ppm dus respectivement aux carbones quaternaires en position 3 et 4 du système pyrazolique.
Le spectre infrarouge du composé 2 pris dans le bromure de potassium, est caractérisé par l’apparition d’une bande de vibration moyenne attribuable au carbonyle du groupe ester à 1710 cm-1.
Quant au spectre de RMN 1H, du composé 4 , pris dans le DMSO-d6 il présente, en plus des signaux à 2,05 et 1,40 ppm relatifs aux méthyles qui apparaissent respectivement sous forme d’un singulet et d’un doublet, un quartet centré à 3,58 ppm attribuable au proton du methine traduisant un couplage vicinal de 7,37 Hz.
Le spectre de RMN 13C du composé 4 met en évidence, outre les signaux à 10,16 et 19,14 ppm correspondant respectivement au méthyle pyrazolique et à celui porté par le carbone tertiaire de la chaîne alkyle, ceux à 22,44 et 106,41 ppm relatifs au carbone tertiaire et à celui en position 4.
Le spectre de masse du composé 4: FAB (mode positif) présente un pic correspondant à 2 M H+ (m/z = 445).
L’étude structurale du composé 4 (figure 1) réalisée par diffraction des rayons-X conforte la structure proposée. Les données cristallographiques sont reportées dans le tableau I et les valeurs des distances et des angles sont indiquées dans le tableau II.
Le composé 4 cristallise dans le système monoclinique. La détermination et l’affinement de la structure sont conduits dans le groupe d’espace P21/n. L’affinement réalisé sur 1878 réflexions d’intensité I > 2,5 (I) conduit à des facteurs de fiabilité R= 0,049 et R w =0,083.
Figure 1. Représentation ORTEP du composé 4
Les résultats obtenus à l’issue de ces réactions permettent de proposer le mécanisme d’obtention des composés 2, 3 et 4 (Schéma 2) :
Le stade initial de la réaction correspond à l’attaque de l’hydrazine sur le carbone en position 6 de l’-pyrone 1.
L’intermédiaire [A] ainsi formé, peut évoluer de deux façons différentes :
- Une cyclisation selon la voie a donnant, après perte d’une molécule d’acide acétique, le composé 2.
- Une cyclisation selon la voie b, conduisant à un autre intermédiaire [B] qui, après attaque d’une deuxième molécule d’hydrazine donne un composé instable qui subit une cyclisation intramoléculaire conduisant à une bipyrazolone qui se décompose pour donner deux molécules de la pyrazolone 3.
La pyrazolone réagit comme une énamine sur l’intermédiaire [B] selon une réaction de type Michael, conduisant à l’intermédiaire [C] qui perd une molécule d’acide acétique pour donner un composé bipyrazolique instable. Ce dernier, après une réaction de réduction par l’hydrazine [13-15]
conduit au composé 4.
Par contre, l’absence du signal dû au carbone du groupe amide dans le spectre RMN 13C pris dans le DMSO-d6, montre que le composé adopte en solution, une structure 5-hydroxypyrazole comme cela a été précédemment observé par différents auteurs à propos des pyrazolones [16-18].
O H3CO
O
H3C O
CH3
H2N NH2
H3CO O
H3C
CH3
NH
OH O
NH2
b
a
HN NH H3C
O H3C
O
OH
HN N H3C
CH3 O
OCH3
+ H3C
O
OH HN NH2
b a
[B] 2
HN NH H3C
O H3C
OH O NHNH2
- H2O
HN N H H3C
O CH3
HN
HN O
H
H HN
NH H3C
O
HN NH H3C
O H3C
O
OH
N H
NH CH3
O
N
HN NH
N H3C
O HO
O O
CH3 H3C
H
- CH3COOH
N
HN NH
N H3C
O O
CH3 H3C
HN
HN NH
N H3C
O O
CH3 H3C
HN
HN NH
NH H3C
O O
CH3 H3C
NH2-NH2, (reduction) HN=NH + H2 H
H
4
[C]
Schéma 2.
1 2 3 4 5
6
H
Tableau I : Données cristallographiques du composé 4
Formule C10 H14 N4O2
Système cristallin Monoclinique
Groupe d’espace P 21/n
a Å 10.5364(6)
b Å 11.2303(3)
c Å 10.5645(6)
° 112.763(2)
V Å3 1152.70(10)
Z 4
(Mo-K) cm-1 0.09
Données collectées
TK 298
Scan mode (CCD diffractometer)
2max 52
réflexions mesurées 7907
réflexions uniques 2114
Correction d’absorption aucune
Structure refinement
ref. parametres 145
refl. used for ref. (I2.5(I)) 1878
H atoms included not refined
R 0.049
Rw 0.083
W 1/(F)
(shift/e.s.d) max 0.03
goodness of fit 1.49
fin(max/min) eÅ-3 0.33/-0.27
Tableau II : Table des distances (Å) et angles () :
O6 C3 1.2851(6) N2 N1 C5 108.43(4)
O16 C13 1.3504(6) N1 N2 C3 108.98(4) N1 N2 1.3645(5) N12 N11 C15 112.25(4) N1 C5 1.3501(6) N11 N12 C13 104.26(4)
N2 C3 1.3554(6) O6 C3 N2 121.59(4)
N11 N12 1.3684(6) O6 C3 C4 130.93(4) N11 C15 1.3396(6) N2 C3 C4 107.48(4) N12 C13 1.3151(6) C3 C4 C5 105.87(4)
C3 C4 1.4164(6) C3 C4 C8 126.73(4)
C4 C5 1.3826(6) C5 C4 C8 127.39(4)
C4 C8 1.5153(6) N1 C5 C4 109.11(4)
C5 C7 1.4858(7) N1 C5 C7 119.87(4)
C8 C9 1.5270(7) C4 C5 C7 131.02(4)
C8 C14 1.5121(6) C4 C8 C9 111.80(4) C13 C14 1.4187(6) C4 C8 C14 113.83(4) C14 C15 1.3786(7) C9 C8 C14 111.66(4) C15 C17 1.4892(8) O16 C13 N12 118.55(4)
O16 C13 C14 129.09(4) N12 C13 C14 112.32(4)
C8 C14 C13 129.41(4)
C8 C14 C15 126.77(4) C13 C14 C15 103.71(4) N11 C15 C14 107.44(4) N11 C15 C17 121.34(5) C14 C15 C17 131.18(5) 2.2. Action de la phénylhydrazine sur 1
La réaction a été conduite dans l’éthanol absolu à reflux pendant quatre heures avec un excès (quatre équivalents) de phénylhydrazine (Schéma 3). Nous avons obtenu à côté de la 1-phényl-5- méthylpyrazolin-3-one 5, la bipyrazolone 6 (Rdt = 70%) dont la structure a été établie grâce aux données spectroscopiques RMN 1H, 13C et masse.
O CH3
O H3COOC
H3C
N
HN NH
N Ph
O O
Ph CH3
N NH H3C
Ph O
H3C
Schéma 3.
6
1 5
+
15% 70%
NH2NHPh EtOH, = 4h
Le spectre RMN 1H de 6, pris dans le diméthylsulfoxyde deutérié, montre, en particulier, les signaux correspondant aux groupes méthyle à 2,18 ppm sous forme de singulet suite à la symétrie de la molécule.
Ce résultat est corroboré par l’analyse en RMN 13C du composé 6 qui révèle la présence d’un signal à 13,22 ppm assigné au groupe méthyle. Quant au signal dû au carbone pyrazolique en position 4, il est observé à 119,91 ppm. Le signal le plus déblindé est imputé au groupement carbonyle qui apparaît à 162,10 ppm.
La structure du composé 5 a été identifiée par comparaison de ses caractéristiques physiques et spectrales avec celles d’un échantillon de référence [19]. En effet, sur son spectre de RMN 1H (CDCl3), on relève, en particulier, deux signaux à 2,24 et 5,61 ppm correspondant respectivement au méthyle et au proton pyrazolique.
Pour expliquer la formation du composé 6, nous avons proposé le mécanisme suivant (Schéma4) :
Le stade initial de la réaction correspond à l’attaque du groupe amino de la phénylhydrazine sur le carbone en position 2 de la pyrone, conduisant à l’intermédiaire [D]. Ce dernier subit une cyclisation intramoléculaire conduisant à l’intermédiaire [E]. L’attaque d’une nouvelle molécule de phénylhydrazine sur le carbonyle de la fonction ester de [B] donne, après cyclisation le composé 7.
Ce dernier après clivage de la liaison C- C conduit à deux molécules de la 1-phényl-5- méthylpyrazolin-3-one 5. L’auto-condensation de Claisen [16, 20] de 5 suivie d’une réaction d’oxydation par la phénylhydrazine [21] donne la structure dimère 6 (Schéma 4).
O CH3
O H3COOC
H3C
N
HN NH
N Ph
O O
Ph CH3
N NH H3C
Ph O
H3C NH2NHPh
C CH C CH C
O
NH NHPh CH3
COOCH3
O H3C
C CH C
O H3C
N NH
CH3
O Ph
H3CO
H2O N
HN N NH
Ph
O H3C
H3C H
H
Ph
O PhHNNH2 O
6 7
1
Oxydation
2
Schéma 4.
1 2
3 4 5
6
5
NH2NHPh
[D]
[E]
N N H H3C
H3C O
PhHNHN
O
Ph
Il est à noter que le composé 6 peut avoir soit la structure précédemment proposée soit la structure isomère 6a (figure 2), issue de l’attaque du groupe amino de la phénylhydrazine sur le carbone en position 6 du système pyranique engendrant la 1-phényl-3-méthylpyrazolin-5-one qui subirait une réaction d’oxydation dans le milieu réactionnel.
La structure 6 a été retenue en comparant les caractéristiques physiques et spectrales du composé isolé, avec celles d’un échantillon de référence, obtenu par action de la phénylhydrazine sur la 1,2,4- triazolo [4,3-b][1,2,4]–triazépine [22].
2.3. Action du 2-aminobenzimidazole sur 1
Le traitement de 1 par le 2-amino benzimidazole, au reflux du n.-butanol pendant 8 heures, conduit à un mélange de deux produits 9 et 10 (Schéma 5), dont les structures ont été déterminées avec le concours des données spectrales RMN 1H, 13C et masse.
Schéma 5.
NH N
NH2 +
N N
NH CH3 n-BuOH O
, 8h O
MeO H3C
CH3 O
O
N N
NH CH3 O
H2C
CH3 +
1
9
10
8
Ainsi le spectre de RMN 1H du composé 9 élué en premier, présente en particulier des signaux à 2,30 et 5,82 ppm attribuables respectivement aux groupe méthyle et au proton pyrimidique.
D’autre part, son spectre RMN13C met en évidence les signaux relatifs aux différents carbones présents dans la molécule, et en particulier, ceux attribués aux carbones en position 3 et au groupe carbonyle qui apparaissent respectivement à 98,35 et 126,74 ppm.
Quant au spectre de RMN 1H du composé 10, pris dans le CDCl3, il révèle la présence de deux singulets à 5,09 et 5,54 ppm inhérents au groupe CH2 du groupe isopropényle et celle de signaux à 2,06 et 2,55 ppm dus respectivement aux protons des groupes méthyles.
Dans le spectre de RMN13C (CDCl3), on relève tous les signaux des carbones présents dans la molécule et en particulier ceux attestant la présence du groupe isopropényle et celui du carbone secondaire à 121,20 ppm.
L’explication de la formation des composés 8 et 9 pourrait se faire selon le mécanisme réactionnel suivant (Schéma 6):
Le stade initial de la réaction correspond à une attaque du groupement amino du 2- aminobenzimidazole sur le carbone en position 6 de l’ –pyrone 1. L’intermédiaire [F] ainsi formé peut évoluer de deux façons différentes :
a) une décarboxylation suivie d’une cyclisation après perte d’une molécule de méthanol conduit au composé 9.
b) l’intermédiaire [F] formé, peut subir une réaction d’estérification par le n-butanol, conduisant à un deuxième intermédiaire [G]. Ce dernier peut subir une attaque par une deuxième molécule du 2-aminobenzimidazole pour conduire au composé [H] qui donne le composé 8.
Notons que les composés 9 et 10 peuvent avoir soit les structures précedemment proposées soit les structures 9a, 10a (figure 3), émanant de l’attaque initiale du groupe amino du composé 8 sur le carbone en position 2 de l’isodéhydroacétate de méthyle.
Pour lever cette ambiguité nous nous sommes basés sur les spéctres de RMN 1H de ces produits qui montrent que les protons en position 6 sont en position péri par rapport au groupe carbonyle du noyau pyrimidone traduisant un déblandage des signaux correspondant respectivement à 8,37 et 8,61 ppm, ce qui permet de rejeter les structures 9a et 10a.
3. CONCLUSION
Au cours de ce travail, nous avons examiné d’abord le mode d’action des hydrazines sur l’isodéhydroacétate de méthyle 1; nous avons pu montrer que les produits obtenus dépendent des conditions de l’hydrazinolyse.
Ainsi, nous avons isolé pour la première fois des produits de dégradation du cycle pyronique tel le 4-[1-[3-méthyl-5-oxopyrazol-4-yl] éthyl-3-méthyl]pyr-azolin-5-one 4, et proposé un mécanisme de formation des produits.
En outre les résultats décrits font apparaître un comportement différent de l’-pyrone 1 vis-à- vis de l’hydrazine et de la phénylhydrazine. En présence de l’hydrazine, la réaction de condensation met en jeu en premier lieu le carbone C6 du cycle pyronique ; par contre, avec la phénylhydrazine c’est le carbone C2 qui est affecté en premier.
Par ailleurs nous avons pu mettre au point une méthode originale de préparation de composés pyrimido [1,2-a ]benzimidazoles mettant en jeu le 2-aminobenzimidazole et l’–pyrone.
Des mécanismes ont été proposés pour expliquer la formation de ces systèmes. Les résultats obtenus dépendent de la nature de l’agent binucléophile utilisé.
N N
N H
O
H3C
9a
N N
N H
O
H3C H2C
CH3
10a
figure 2
4. PARTIE EXPERIMENTALE
Les spectres de RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur des spectromètres Bruker W 250 MHz.
Les solvants employés sont le DMSO–d6 et le CDCl3 . Ils ont été relevés en utilisant le tétraméthylsilane comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm) et les constantes de couplage J en Hertz. Les spectres de masse ont été réalisés avec un VARIAN MAT 311A.. Les points de fusion ont été déterminés par un appareil Tottoli (Büchi) et ne sont pas corrigés. Les spectres IR ont été réalisés par un spectromètre PERKIN ELMER 710B.
4.1. Action de l’hydrazine
A une solution de 0,005 mole de 1 dans 50 ml d’éthanol absolu, on ajoute deux équivalents d’hydrazine pure et on porte à reflux pendant trois heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu subit une recristallisation fractionnée. On obtient alors les composés 2, 3 et 4.
4.1.1. 3,5-diméthyl-4-méthoxycarbon ylypyrazole (2) : PF= 97-98°C (EtOH). Rdt. = 15%.
RMN 1H (DMSO–d6) : : 2,53 (s, 6H, 2 CH3) ; 3,89 (s, 3 H, CH3). RMN 13C (DMSO-d6) :
:165,49 (C=0) ; 148,87 (C3) ; 109,30 (C4) ; 51,31 (CH3) ; 13,40 (CH3). IR (KBr) : c = 0=1710 cm-1 Spectre de masse : IE : m/z (%) : 154,05 (40) ; 123,05 (100) ; 65 (13) ; 39 (15).
4.1.2. 5-méthylpyrazol-3-one (3): PF= 220-221°C. (EtOH). Rdt. = 30%.
RMN1H (DMSO-d6): : 2,09 (s, 3H, CH3) ; 5,21 (s, 1H, CH). RMN13C (DMSO–d6) : : 11,09 (CH3) ; 88,80 (=CH) ; 139,23 (Cq); 160,95 (C=0). Masse : m/z (%) : 98 (100) ; 67 (19); 56 (20) ; 41 (79).
4.1.3. 1,1’-di(5-méthyl-3-oxopyrazol-4-yl) éthane (4). PF= 265-267°C (EtOH). Rdt.=50%. RMN
1H (DMSO-d6) : : 1,40 (d, 3H, CH3, 2J = 7,37 Hz) ; 2,44 (CH3) ; 3,58 (q, 1H, CH, 2J = 7,37 HZ) . RMN 13C (DMSO-d6) : : 10,16 (CH3) ; 19,14 (CH3) ; 22,44 (CH3) ; 106,41 (Cq) ; 137,91 (Cq) ; 161,04 (C=0). Spectre de masse (FAB+) : m/z = 445 2 (MH).
4.2. Action de la phénylhydrazine sur 1.
On dissout 0,005 mole de 1 dans 50 ml d’éthanol absolu, puis on ajoute quatre équivalents de phénylhydrazine, le mélange est porté à reflux pendant quatre heures. Le solvant est évaporé à sec. Le résidu chromatographié sur colonne de silice (chloroforme/ hexane : 30/70) fournit deux composés 5 et 6.
4.2.1. 1-phényl-5-méthylpyrazol-3-one (5). PF=164 – 166°C (EtOH). [Lit.18 167°C]. Rdt = 15%.
RMN 1H (CDCl3) : : 2,24 (s, 3H, CH3); 5,61 (s; 1H, CH); 7,50 (m, 5H, Ar). Masse : IE m/z : 174.
4.2.2. 4,4’-di (1-phényl-5-méthylpyrazol-3-one) (6). PF=305 – 306°C (EtOH). Rdt = 70%. RMN 1H (DMSO-d6) : : 2,18 (s, 3H, CH3) ; 7,20 – 7,81 (m, H arm). RMN 13C (DMSO-d6) : : 13,22 (CH3); 119,91 (q); 120,05 (=CH); 124,95 (=CH); 128,85 (=CH); 138,04 (Cq); 162,10 (Cq). Masse : IE m/z (%) : 346 (54) ; 173 (11) ; 105 (14) ; 77 (100) ; 51 (18).
4.3. Action du 2-aminobenzimidazole sur 1
On porte à reflux du n-butanol 0,01 mole du 2-aminobenzimidazole et 0,005 mole de 1 pendant 8 heures . Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient une huile qui est ensuite chromatographiée sur colonne de gel de silice (éluant : hexane / acétate d’éthyle 70/30). Les produits obtenus sont le 8 et 9.
4.3.1. 2-méthyl-4-oxopyrimido[1,2-a]benzimidazole (8). PF=286-288°C (EtOH). Rdt = 54%.
RMN 1H(CDCl3) : : 2,30 (s, 3H, CH3) ; 5,82 (s ; 1H, CH) ; 7,27– 8,37 (m, H arm). RMN 13C (CDCl3) : : 21,61 (CH3) ; 98,35 (=CH) ; 113,57 (=CH) ; 115,02 (=CH) ; 121,23 (=CH) ; 125,38 (=CH) ; 126,74 (Cq) ; 135,09 (Cq); 146,38 (Cq) ; 148,20 (Cq); 159,20 (Cq). Masse : IE m/z : 199.
4.3.2. 2-méthyl-3-[1-méthylvinyl]-4-oxopyrimido[1,2a]benzimi—dazole(9).
PF=269-71°C (EtOH). Rdt = 30%. RMN 1H(CDCl3) : : 2,06 (s, 3H, CH3) ; 2,55 (s, 3H, CH3); 5,09 (s ;1H); 5,54 (s ; 1H) ; 7,59-8,61 (m, H arm). RMN 13C (CDCl3) : : 17,83 (CH3) ; 22,29 (CH3) ; 113,68(=CH) ; 116,69 (=CH) ; 126,07 (=CH) ; 128,99 (=CH) ; 111,87 (=CH) ; 118,36 (Cq) ; 121,20 (Cq); 125,45 (Cq) ; 128,46 (Cq); 135,59 (Cq); 143,12 (Cq); 147,91(Cq).
Masse: IE (m/z) : (239) ; (69) ; (51) ; (45).
Remerciements : Ce travail a été réalisé dansle cadre de PROTARS III (D 13/71).
REFERENCES
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