Céphalées pharmacorésistantes : nouvelles approches du casse-tête

B. Nater

C. Dozier

Les céphalées sont très fréquentes et parfois invalidantes, par­

ticulièrement lorsqu’elles deviennent chroniques. On estime que 3 à 5% de la population souffrent de céphalées chroniques, le plus souvent primaires. Parmi ce type de maux de tête, les céphalées dites de tension et la migraine sont les plus fré­

quemment rencontrées (tableau 1). Les traitements médica­

menteux classiques de la forme chronique de ces céphalées sont souvent insuffisants. Pour cette raison, de nombreuses études sont effectuées à la recherche de nouvelles thérapies.

Dans cet article, nous présentons les traitements les plus pro­

metteurs de la migraine chronique et aussi, malgré sa rareté, du cluster headache chronique, car ce dernier représente un mo­

dèle de traitement par neuromodulation des céphalées.

cluster headachechronique

Le cluster headache ou algie vasculaire de la face est la principale des céphalées trigémino­autonomiques. Il se manifeste par des accès de douleurs très sévères associées à des signes végétatifs (tableau 2). La prévalence est d’environ 0,1%.

Les formes primairement ou secondairement chroniques, très invalidantes, cons­

tituent 10% des cas. Elles sont définies par l’absence de rémission ou par des ré­

missions de moins d’un mois des crises pendant plus d’un an.

La pharmacorésistance est généralement définie par une évolution chronique de plus de 24 mois, entraînant une atteinte significative de la qualité de vie et des conditions socio­économiques, ainsi que par une résistance aux traitements de fond et en particulier au vérapamil et au lithium.² Elle ne concernerait que 1% des cas.

En cas de pharmacorésistance, de nombreux traitements chirurgicaux ont été proposés : radiochirurgie de la partie intracisternale du nerf trijumeau, thermorhi­

zotomie du nerf trijumeau, décompression microvasculaire du nerf trijumeau et du nerf intermédiaire de Wrisberg, thermolésion du ganglion sphénopalatin, lé­

sion sélective du nerf trijumeau par radiochirurgie. Ces techniques destructives ont des résultats peu satisfaisants et entraînent souvent d’importantes complica­

tions comme une neuropathie douloureuse du trijumeau. Pour ces raisons, elles sont rarement effectuées.

Sur la base de l’hypothèse physiopathogénique d’une boucle trigémino­hypo­

thalamique, une neurostimulation profonde de la région rétro­hypothalamique Drug-resistant headache : is it the end ?

Chronic primary headache often cause signi­

ficant interference with function and quality of life despite acute and preventive medi­

cines. New treatments are emerging for phar­

macologically intractable cluster headache and migraine. Occipital nerve stimulation in chronic cluster headache and botulinum toxin in chronic migraine represent the most pro­

mising therapies.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 937-41

Les céphalées chroniques primaires ont souvent un impact fonctionnel important dans la vie sociale, familiale et profes- sionnelle, malgré les différents traitements à disposition du clinicien. De nouvelles thérapies apparaissent cependant dans les formes chroniques et pharmacorésistantes du cluster headache et de la migraine. La neurostimulation occipitale dans le cluster headache et la toxine botulinique dans la mi- graine représentent les approches thérapeutiques les plus in- téressantes.

Céphalées pharmacorésistantes : nouvelles approches du casse-tête

le point sur…

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Service de neurologie

Département des neurosciences cliniques

CHUV, 1011 Lausanne et 2, chemin des Croix-Rouges 1007 Lausanne

bernardnater@bluewin.ch Dr Catherine Dozier 6, chemin Antoine-Verchère 1217 Meyrin

cedozier@bluewin.ch

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ipsilatérale a été proposée par Leone. L’efficacité de cette méthode (réduction de crises M 50%) est de 60%.³ Des effets secondaires graves comme une hémorragie cérébrale sont cependant décrits. Cette thérapie doit ainsi être réservée à des formes très sévères et réfractaires à toute thérapie du cluster headache chronique.

Les blocs du grand nerf occipital, ou nerf d’Arnold, par un corticoïde et/ou un anesthésique local, peuvent per­

mettre de diminuer la fréquence des crises en cas d’exa­

cerbation dans les formes chroniques de cluster headache.

Leur efficacité s’explique vraisemblablement par la conver­

gence sur le noyau caudalis des fibres cervicales et trigé­

minales. Ces résultats ont conduit à des essais de neuro­

stimulation occipitale. Les électrodes sont implantées en sous­cutané et reliées à un générateur. Une étude récem­

ment publiée montre une efficacité chez 80% des quatorze patients qui ont eu un suivi moyen de 37 mois.⁴ Cette tech­

nique est simple et a peu de complications. L’efficacité à long terme est cependant inconnue. Malgré l’efficacité de ce traitement, il faut relever la persistance dans un certain nombre de cas de crises végétatives sans douleur et aussi l’apparition, sous ce traitement, de crises controlatérales.

Néanmoins, cette technique reste prometteuse dans les cas de pharmacorésistance. Il faut encore citer des tech­

niques de stimulation du nerf vague ou du nerf supra­orbi­

taire, mais il y a pour le moment peu de résultats publiés.

migrainechronique

La migraine chronique est fréquente puisqu’elle con­

cerne 1,3 à 2,4% de la population. Sa définition est assez complexe. En effet, elle implique d’une part la survenue de céphalées pendant au moins quinze jours par mois de­

puis plus de trois mois, dont plus de la moitié répond aux critères de la migraine sans aura et/ou au traitement spéci­

fique de la crise migraineuse (triptans, dérivés de l’ergot de seigle), et d’autre part l’absence d’abus médicamenteux.⁵ Ce dernier critère est souvent difficile à respecter, car la majorité des patients souffrant de migraine chroni que ont tendance à prendre régulièrement des médicaments utili­

sés pour la crise migraineuse. En raison de cette difficulté, les études récentes incluent aussi des migraineux en abus médicamenteux.

La pharmacorésistance est définie par la présence d’une migraine chronique provoquant un impact fonctionnel et une atteinte significative de la qualité de vie malgré la mo­

dification des facteurs de risque, le mode de vie et les trai­

tements médicamenteux des crises et de fond. L’échec d’au moins deux classes de médicaments de fond à dose adé­

quate (bêtabloquants, antiépileptiques, tricycliques, anti­

calciques) est requis.⁶

La stimulation du grand nerf occipital a encore été peu étudiée. Dans quatre études dont trois ont été publiées, l’efficacité varie fortement entre environ 39 et 88%.^7­9 Cette technique reste expérimentale dans la migraine chronique.

Il n’y a pas de publication sur l’efficacité de la stimula­

tion électrique transcutanée transorbitaire. Il faut encore mentionner, pour le traitement de la crise migraineuse avec aura, la stimulation magnétique transcrânien ne.¹⁰

La toxine botulinique est utilisée depuis de nombreuses années en neurologie, principalement dans le traitement de la spasticité et des hémispasmes faciaux et est actuel­

lement surtout connue par le public dans son indication esthétique. Quel est son rôle dans les céphalées ? On aurait pu penser que via son action directe, elle serait efficace dans les céphalées de tension, cela n’a pas été le cas ; par contre, dans certains cas de migraine, elle peut être une bonne alternative de traitement. Comment agirait­elle ? On pense que le mécanisme d’action est lié au blocage des signaux périphériques allant au système nerveux central.

Elle jouerait donc un rôle indirect inhibant le processus migraineux au niveau cérébral.

Deux grandes études multicentriques ont été effectuées : PREEMPT I et PREEMPT II (Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) ont été incluses dans ces étu des des migraineux chroniques.^11,12

Rappelons que l’invalidité engendrée chez un cinquième des migraineux chroniques les rend incapables de travailler.

On parle parfois de transformation de la migraine épisodi­

que en migraine chronique et de plus en plus, un traite­

ment préventif précoce est recommandé pour limiter cette évolution. En effet, cette dernière ne semble pas unique­

ment liée à un auto­entretien médicamenteux mais à une évolution défavorable spontanée, fonction de la fréquence des crises.

Les formes de migraine suivantes ont été exclues de l’étude : migraine hémiplégique, migraine basilaire, migraine ophtalmoplégique ou migraine compliquée (infarctus mi­

graineux), ainsi que les patients présentant une maladie neuromusculaire, les femmes enceintes, les sujets ayant préalablement eu un traitement préventif dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude, les sujets atteints de dé­

pression. Par contre, les sujets qui répondaient à la défini­

tion de céphalées sur abus médicamenteux ont été inclus dans ces deux grandes études.

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Tableau 1. Classification des céphalées chroniques primaires

• Migraine chronique

• Céphalée de tension chronique

• Cluster headache chronique

• Hemicrania continua

• Céphalée quotidienne persistante récente

Tableau 2. Cluster headache¹

A Au moins cinq crises répondant aux critères B-D B Douleur sévère ou très sévère unilatérale, orbitaire, supraorbitaire et/ou temporale de 15 à 180 minutes C Céphalée associée au moins à un des signes suivants, du même côté que la douleur

• injection conjonctivale et/ou larmoiement • obstruction nasale et/ou rhinorrhée • œdème palpébral

• sudation du front et de la face • myosis et/ou ptôsis

• agitation ou incapacité à rester en place

D D’une crise tous les deux jours à huit crises par jour

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Ces deux études ont été conçues pour évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance de ce traitement chez des sujets adultes souffrant de migraine chronique. Il s’agit d’études multicentriques, effectuées entre 2006 et 2008, PREEMPT I dans 56 sites aux Etats­Unis et PREEMPT II dans 66 sites, 50 aux Etats­Unis et 16 en Europe. Près de 700 patients ont été inclus, la grande majorité étant des femmes (85­87%) d’origine caucasienne (89­90%), d’un âge moyen de 41 ans, présentant en moyenne dix­neuf jours de céphalées par mois, principalement migraineuses correspondant à 11­12 crises par mois. Les sujets ont été observés pendant qua­

tre semaines, puis l’étude a été effectuée en deux parties : une première de 24 semaines en double aveugle contre placebo (comprenant deux injections) et une deuxième de 32 semaines ouverte (comprenant trois injections). Les in­

jections de Botox ont été effectuées toutes les douze se­

maines, sur 31 sites d’injection, avec un total de 155 à 195 unités de toxine botulinique : dose fixe de cinq unités par injection, soit 5­20 unités selon la localisation. Les injec­

tions ont été effectuées au niveau antérieur dans les mus­

cles suivants : frontaux (deux de chaque côté), corrugateurs (une de chaque côté), procerus (une injection) ; au niveau latéral dans les muscles temporaux (quatre injections de chaque côté), au niveau postérieur (occipitaux, trois de cha que côté), et au niveau cervical dans les mus cles para­

spinaux (deux injections de chaque côté), trapèzes (trois de chaque côté).

La fréquence des crises s’est révélée inchangée, l’issue pri­

mai re (primary endpoint) est donc négative. En effet, la fré­

quence a diminué de 5,2 crises par mois avec le traitement par Botox comparé à 5,3 pour le placebo. L’effet placebo est connu comme élevé dans la migraine, atteignant en moyenne 30% dans les études.

Par contre, des critères de jugement secondaires ont été examinés : points que l’on se doit d’examiner également lors du suivi des céphalées quel que soit le traitement pré­

ventif ; il s’agit du nombre de jours de céphalées, du nombre de jours de migraine, du nombre d’heures de céphalées et de la sévérité des crises. Tous ces points sont très importants ; en effet, une crise de migraine dure entre 4 et 72 heures, s’il y a une crise par semaine durant chaque fois trois jours, on se re­

trouve avec douze jours de migraine par mois. C’est une importante invalidité, liée également à la fatigue consé­

cutive aux migraines. Un traitement de fond peut limiter la crise à quelques heures, et s’il diminue l’intensité de ces dernières, va permettre de limiter l’invalidité à quelques heures par mois et favoriser son interruption par un traite­

ment de crise spécifique ou non. Avec un traitement pré­

ventif efficace, les céphalées peuvent également prendre ensuite des caractères non migraineux, ce qui change tota­

lement l’appréhension de ces dernières. Par ailleurs, corol­

laire des différentes appréciations précédentes, il a été re­

levé, dans l’étude PREEMPT II, que la fréquence de prise des triptans était diminuée dans le groupe traité par Botox. Cet

aspect est également très important indépendamment de la qualité de vie du patient, car le risque de voir se déve­

lopper des céphalées sur abus médicamenteux pour les­

quels un sevrage doit être proposé, est toujours présent dans les céphalées fréquentes. Il faut relever que le traite­

ment par injection botulinique serait le seul ayant prouvé une certaine efficacité lors de céphalées chroniques sur abus médicamenteux. En effet, si nous avons des éléments montrant que l’amitriptyline facilite le sevrage que l’on propose lors de ce type de céphalées, seul le traitement préventif de topiramate avait jusque­là montré une effica­

cité sans sevrage préalable lors d’abus médicamenteux.

Le traitement par injections de toxine botulinique selon le protocole de l’étude s’est révélé être un traitement sûr et bien toléré, seuls 5,9% des sujets ayant présenté une fai­

blesse musculaire résolue sans séquelle. D’ailleurs, la com­

pliance dans les deux groupes s’est révélée importante, puisque s’élevant à plus de 93%.

conclusion

La neurostimulation occipitale semble être le traitement le plus prometteur dans les formes pharmacorésistantes de cluster headache chronique alors que le traitement pré­

ventif de la migraine chronique par injection de toxine bo­

tulinique a sa place dans notre arsenal thérapeutique. Lors d’un traitement par toxine botulinique, il est toutefois très important que le diagnostic soit vérifié et que les injec­

tions se fassent selon le modèle des deux études PREEMPT I et II. Il faut également souligner que le nombre de crises n’est pas modifié par cette procédure mais que les élé­

ments secondaires, très importants pour la qualité de vie du patient et sa santé, le sont, en particulier le nombre de jours de céphalées, le nombre d’heures cumulées et la sé­

vérité des céphalées qui est moindre. Ainsi, c’est globale­

ment le handicap fonctionnel qui s’en trouve diminué. Ce traitement implique cependant un suivi spécifique et des injections pour certaines assez profondes (muscles para­

spinaux), ceci si l’on veut respecter la technique effectuée dans ces deux études multicentriques, ce traitement ayant jusque­là fait débat.

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Implications pratiques

La neurostimulation occipitale est l’une des techniques les plus prometteuses des formes pharmacorésistantes du cluster headache chronique

La neurostimulation occipitale est une technique simple et bien tolérée. Son efficacité à long terme dans le cluster heada che est encore à démontrer

La toxine botulinique montre une efficacité et une bonne tolé rance dans la migraine chronique

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1 Headache Classification Committee of the Interna- tional Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgia and

facial pain. Cephalalgia 2004;24(Suppl. 1):1-160.

2 Leone M, May A, Franzini A, et al. Deep brain stimu- lation for intractable chronic cluster headache : Propo-

sals for patient selections. Cephalalgia 2004;24:934-7.

3 Leone M, Proietti Cecchini A, Franzini A, et al. Les- sons from 8 years’ experience of hypothalamic stimu-

Bibliographie

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12 * Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, et al. Ona- botulinumtoxinA for treatment of chronic migraine : Results from the double-blind, randomized, placebo- con trolled phase of the PREEMPT II trial. Cephalalgia 2010;30:804-14.

* à lire

** à lire absolument

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