INTRODUCTION ...30
I. DEFINITION...31
1° Historique...31
2° Gammapathie monoclonale...31
3° MGUS...32
4° Myélome indolent ou asymptomatique (smoldering myeloma)...32
5° Myélome multiple...33
II. METHODES DIAGNOSTIQUES...33
1° Les protéines plasmatiques...33
2° Electrophorèse des protéines sériques...36
3° Immunofixation des protéines sériques...39
4° Dosage pondéral des immunoglobulines...39
5° Dosage des chaînes légères circulantes...39
6° Méthodes d'avenir...40
III. PREVALENCE ET FACTEURS DE RISQUE...40
1° Prévalence de la MGUS dans la population générale...40
2° Facteurs de risque de MGUS...41
a) Inégalité selon les races...41
b) Obésité...41
c) Prédisposition familiale...42
d) Causes environnementales...42
3° Facteurs cytogénétiques...43
IV. EVOLUTION ET FACTEURS PRONOSTIQUES ...44
1° Étude longitudinale des MGUS en population...44
2° La MGUS, précurseur de myélome multiple...46
3° Facteurs de risque prédictifs de transformation maligne...46
a) Taux du composant monoclonal...47
b) Isotype...47
c) Rapport des chaînes légères...48
d) Plasmocytose médullaire...48
e) Immunophénotypage et ploïdie, nouveau critère ?...48
V. SUIVI ET RECOMMANDATIONS...50
VI. OBJECTIF DE L’ETUDE...51
MATERIEL ET METHODE ...52
I. CONCEPTION D'UN ARBRE DIAGNOSTIQUE ADAPTE A LA PRATIQUE DE VILLE...53
II. CONSTITUTION DE L'ECHANTILLON...53
III. EVALUATION DES PRATIQUES PAR ENQUETE DECLARATIVE...54
IV. ELABORATION D'UN CAS CLINIQUE...54
V. RECUEIL DES DONNEES...55
VI. METHODES STATISTIQUES...55
RESULTATS ...56
I. DESCRIPTIF DES MEDECINS EVALUES...57
II. ITEMS CLINIQUES DEMANDES...58
III. ITEMS BIOLOGIQUES DEMANDES...59
IV. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL...60
DISCUSSION ...61
I. POINTS FORTS ET LIMITES DE L’ETUDE...62
1° Points forts de l'étude...62
2° Points faibles de l'étude...62
II. MGUS, UNE PATHOLOGIE SOUVENT MECONNUE DU MEDECIN GENERALISTE...63
III. LES MEDECINS ET LES RECOMMANDATIONS...64
IV. INTERET DU DOSAGE DES CHAINES LEGERES LIBRES...66
1° Pourquoi doser les CLL ?...66
2° Indication du dosage des CLL selon l’IMWG...67
3° Indication du dosage des CLL selon recommandations HAS 2006...67
V. MGUS ET SES CONSEQUENCES...68
1° Risque d'ostéoporose et de fracture...68
2° Risque thromboembolique...69
3° Neuropathie périphérique...69
CONCLUSION ...70
ANNEXES ...72
ANNEXES 1...73
ANNEXES 2...74
ANNEXES 3...75
ANNEXES 4...76
ANNEXES 5...77
BIBLIOGRAPHIE ...80
RESUME ...91
LISTE DES ABREVIATIONS
AEG : altération de l'état général BHN : biologie hors nomenclature
CAPI : contrat d'amélioration des pratiques individuelles CLL: chaînes légères libres
EPS : électrophorèse des protéines sériques FMC : formation médicale continue
GMSI : gammagraphie monoclonale de signification indéterminée IMF : immunofixation
IMWG : international myeloma working group
MGUS : monoclonal gammopathy of undetermined significance MM : myélome multiple
SMM : smoldering myeloma
INTRODUCTION
I. DEFINITION
1° Historique
En 1952, le Dr Waldenström a évoqué le premier le terme d'hypergammaglobulinémie essentielle (1). Il s'agissait alors de définir les patients présentant une gammapathie monoclonale sans argument biologique ni clinique en faveur d'un myélome, ou d'une amylose, ou d'une maladie de Waldenström, ou autre hémopathie. A partir de cette date, de nombreux qualificatifs ont été utilisés : bénin, idiopathique, asymptomatique, non-myélomateux, cryptogénique, latent, rudimentaire...On a également parlé de paraprotéine, dysprotéinémie ou
d'immunoglobulinopathie...Par la suite, la présence d'un composant monoclonal sérique, en l'absence de tout symptôme, a été définie comme une gammapathie monoclonale bénigne (2).
En 1978, une équipe de chercheurs dirigée par Kyle a employé pour la première fois le terme de MGUS (2). C'est à partir de ce moment que le terme MGUS ne renvoie plus à une gammapathie bénigne, mais revêt la notion de potentiel évolutif néoplasique avec un risque de progression de 1% par an et donc rend obsolète le terme de gammapathie bénigne. La MGUS devient alors un état néoplasique qui nécessite une surveillance régulière et prolongée.
Aujourd'hui, le terme de Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée (GMSI) traduit de l'anglais MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) est
communément usité.
2°
Gammapathie monoclonale
Il s'agit d'une prolifération d'un clone de plasmocyte producteur d'une immunoglobuline monoclonale que l'on peut ainsi retrouver dans le sang ou les urines. Sa présence n'est pas systématiquement synonyme de malignité.
En 2003, le groupe international de travail sur le myélome a défini des critères simples de diagnostic et de classification de la MGUS, du myélome indolent et du myélome multiple (3).
Il est essentiel de distinguer les gammapathies monoclonales des gammapathies polyclonales car les premières ont un potentiel évolutif néoplasique tandis que les secondes
résultent d'un processus inflammatoire ou d'un processus secondaire à une infection, une connectivite, ou une maladie hépatique...
3°
MGUS
Abréviation signifiant : Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance ou Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée (GMSI).
Le terme MGUS a été introduit pour la première fois il y a 25 ans (2). Sa définition stricte repose sur (3, 4, 5) (annexe 1) :
– Concentration sérique d'immunoglobuline monoclonale inférieure ou égale à 3 g/dL (quel que soit le type d'immunoglobuline)
– L'absence de lésion lytique osseuse, d'Anémie, d'hyperCalcémie et d’insuffisance Rénale (aussi communément identifiées dans la littérature par l'absence de « CRAB » (Calcium level increased (> 11,5 mg/dL) ; Renal insufficiency (créatinine > 2,0 mg/dL ou clairance < 40 mL/min ; Anaemia (hémoglobine < 10 g/dL) ; Bone lesions) (cf.
IMWG 2003(3))
– Et moins de 10% de plasmocytes dans la moelle osseuse (si jamais un myélogramme est réalisé)
4°
Myélome indolent ou asymptomatique (smoldering myeloma)
Tout comme la MGUS, celui-ci ne s'accompagne d'aucune atteinte d’organe et demeure asymptomatique. La distinction est biologique : on retient le diagnostic de myélome indolent quand le pic d'immunoglobuline est supérieur à 30 g/L et/ou un taux de plasmocytose médullaire supérieur à 10%. En cas d'atteinte organique on parle alors de myélome multiple (3, 6) (annexe 1). Il a été défini pour la première fois par Kyle et Greipp il y a 25 ans. Le SMM présente un plus haut risque de progression à raison de 10% par an les 5 premières années (7).
5°
Myélome multiple
Le Myélome multiple, ou maladie de Kahler, est une hémopathie maligne due à la prolifération tumorale de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse. Les plasmocytes tumoraux produisent une immunoglobuline monoclonale ou un fragment d’immunoglobuline monoclonale (chaîne légère libre) qui peuvent être décelés dans le sang et/ou dans les urines (8).
5 000 nouveaux cas de myélomes multiples sont diagnostiqués en France chaque année dont 54%
chez l'homme (9). L’âge médian au diagnostic est de 70 ans chez les hommes et de 74 ans chez les femmes. Le myélome multiple peut également toucher les sujets plus jeunes puisque 2,8 % des cas sont diagnostiqués avant 40 ans. En 2005, la survie à 5 ans était environ de 40 % (10).
II. METHODES DIAGNOSTIQUES
1°
Les protéines plasmatiques
Chez l'homme, le sang représente 6 à 8 % du poids corporel, soit en moyenne 5 kg pour un homme de 70 kg, équivalent à 5 litres environ (11).
On distingue :
– la phase cellulaire (45 % du volume total) dans laquelle circulent globules blancs, globules rouges et plaquettes.
– la phase liquidienne ou plasmatique (55 % du volume total) obtenue après centrifugation du sang et composée d'eau, de solutés minéraux (ions et oligo-éléments), de nutriments (glucides, de lipides, de protéines), de déchets métaboliques (urée, bilirubine ..)
d'hormones, de protéines...
La protidémie plasmatique se définit comme étant la somme de la protidémie sérique et des protéines de la coagulation (fibrinogène (2 à 4 g/L)), à savoir de l'ordre de 70 g/L chez l'adulte.
Le plasma contient plus de 300 protéines différentes. Parmi les protéines sériques dominantes, on distingue :
Albumine : 30 à 50 g par litre soit 50 à 65 %
Alpha 1 globulines : 1,5 à 3,5 g par litre soit 2 à 4 %
Alpha 2 globulines : 3 à 9 g par litre soit 6 à 12 %
Bêta globulines : 6 à 12 g par litre soit 8 à 12 %
Gammaglobulines : 7,5 à 16 g par litre soit 10 à 21 %
Les gammaglobulines ou immunoglobulines sont des protéines animales glycosylées. Elles tiennent leur nom de leur migration à l'électrophorèse dans la zone γ. Elles sont synthétisées par les plasmocytes au sein de la moelle osseuse.
Structure générale d’une immunoglobuline
http://l2bichat2011-2012.weebly.com/uploads/9/1/3/7/9137624/immuno_roneo_finale_pdf.pdf
Les immunoglobulines sont composées de quatre chaînes polypeptidiques, deux chaînes lourdes (Heavy = H) identiques et deux chaînes légères (light = L) identiques. On obtient donc une structure H2L2. Les chaînes lourdes sont reliées entre elles par des liaisons covalentes et des interactions non covalentes, stabilisant l'ensemble. Les chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes et entre elles. C'est la grande flexibilité de la chaîne lourde (ouverture en Y) qui permet l’adaptation de l'anticorps à un antigène.
Il existe deux types de chaînes légères : kappa et lambda. Les chaînes kappareprésentent deux tiers des chaînes légères totales dans l'espèce humaine. La production quotidienne chez le sujet sain est de l'ordre de 500 mg à partir de plasmocytes de la moelle osseuse et des ganglions. La moelle osseuse normale contient environ 1% de plasmocytes. Quand la synthèse dépasse 10 à 30 g par jour, la réabsorption tubulaire est dépassée et les chaînes légères sont retrouvées dans l'urine (12). Les valeurs normales ont été définies pour la technique « freelite » par Katzmann (13) sur une population de sujets âgés de 21 à 90 ans. Le taux de chaînes légères kappa sérique est compris entre 3,3 et 19,4 mg/L et lambda entre 5,7 et 26,3 mg/L avec donc un rapport normal kappa/lambda compris entre 0,26 et 1,65. Dans l'urine les concentrations sont comprises entre 1,35 et 24,19 mg/L pour kappa et entre 0,24 et 6,66 mg/L pour les lambda soit un rapport kappa/lambda urinaire compris entre 2,04 et 10,37.
C'est la nature de la chaîne lourde d'immunoglobuline qui détermine sa classe, voire sa sous classe. Chez les mammifères, on distingue :
– IgG : chaîne lourde de type γ (Gamma) – IgA : chaîne lourde de type α (Alpha) – IgM : chaîne lourde de type µ (Mu) – IgD : chaîne lourde de type δ (Delta) – IgE : chaîne lourde de type ε (Epsilon)
Les IgG représentent les ¾ des immunoglobulines totales chez l'homme.
Pour le diagnostic et le pronostic d’une MGUS, une électrophorèse des protéines sériques et une immunofixation sont indispensables.
2°
Electrophorèse des protéines sériques
L'électrophorèse des protéines est une technique qui consiste à séparer les différentes classes de protéines du sérum. Cela aboutit à la séparation des constituants protéiques sous l'action d'un champ électrique par migration sur gel d'agarose ou sur acétate de cellulose. La distance de
migration est donc dépendante de la taille des particules, de leur charge ionique et des caractéristiques du support.
Pour détecter les protéines monoclonales, Tiselius et Kabat (14) ont d'abord démontré l'activité anticorps dans la fraction gamma globuline en utilisant la méthode éléctrophorétique
« moving-boundery ». Cette méthode était plutôt encombrante, donc en 1951 l'utilisation de papier filtre comme support et de colorant ont permis la distinction sous forme de bandes distinctes (15).
Plus tard, Grabar et Williams (16) ont inventé l'immunoélectrophorèse et 11 ans plus tard, l'immunofixation a été créée par Wilson (17).
De nos jours, l'électrophorèse des protéines sériques ou urinaires sur gel d'agarose est
classiquement utilisée. Cette dernière est supérieure à celle sur acétate de cellulose pour la détection d’une paraprotéine sérique car elle peut détecter un composant monoclonal à une concentration inférieure à 50 mg/dL.
Les protéines sériques sont séparées en 5 fractions en tampon alcalin puis colorées par l’amidoschwartz. La durée totale de cette technique est d’environ 90 minutes pour un seul gel (correspondant à 15 ou 30 sérums).
Electrophorèse des protéines sériques normale
Hématologie 2010 : Elsevier Masson SAS
http://formathon.fr/fr/spip.php?article144
Electrophorèse des protides sériques : pic dans la région des gammaglobulines
Albumine
β2 γ α2 β1
α1 N
3°
Immunofixation des protéines sériques
L'immunofixation des protéines sériques permet de déterminer l'isotype immunochimique de l'immunoglobuline monoclonale dans le sérum ou les urines. C’est une méthode de détection par précipitation. Son principe repose sur la mobilité électrophorétique dans un champ électrique et sur le caractère antigénique des protéines.
On dispose d'un support plastifié sur lequel on coule un gel hydraté et tamponné par un Ph de 8,6. Dans un premier temps, on dispose quelques microlitres de sérum sur six pistes
correspondantes, puis on met en route un courant électrique de 200 V entre les deux électrodes ; à gauche on dépose un colorant de protéines correspondant à une électrophorèse normale, puis sur les trois pistes suivantes un anticorps spécifique d'une immunoglobuline et enfin sur les deux dernières un anticorps anti chaînes légères.
A : immunofixation normale
B : présence d’une gammapathie monoclonale IgG lambda
4°
Dosage pondéral des immunoglobulines
Par la méthode d’immunodiffusion radiale de Mancini, cela permet de doser les IgG, les IgA et les IgM.
5°
Dosage des chaînes légères circulantes
Il est possible de doser les chaînes légères libres (CLL) κ et λ dans le sérum en utilisant le test Freelite® par technique néphélémétrique ou par technique turbidimétrique (18).
(http://formathon.fr/fr/spip.php?article144)
6°
Méthodes d'avenir
L'immunophénotypage par cytométrie de flux s'est développée dans les hémopathies étudiant ainsi les phénotypes des plasmocytes normaux et anormaux. Ocqueteau a ainsi démontré que la proportion de plasmocytes avec un phénotype anormal était un des critères les plus
importants pour distinguer MGUS de myélome (19).
La plasmocytose circulante a également été proposée comme critère concernant le myélome (20)
III. PREVALENCE ET FACTEURS DE RISQUE
1° Prévalence de la MGUS d ans la population générale
La première étude établissant la prévalence de la MGUS dans une population définie a été rapportée par Kyle et son équipe en 2006 à partir de la population d’Olmsted County. Ainsi, en 1995, la prévalence était de 3,4% parmi 21 463 résidents permanents d’Olmsted County âgé de 50 ans et plus (4% chez les hommes et 2,7% chez les femmes), de 5,3% chez les 70 ans et plus et presque 9% chez les 85 ans et plus, avec un âge médian de diagnostic de 70 ans (21). Ces résultats, obtenus en population générale, sont repris dans de nombreuses études comme référence.
Il est également rapporté qu'après ajustement sur l’âge, les hommes sont plus touchés que les femmes (4% vs 2,7%, p < 0,001) (21).
Au total :
La prévalence de la MGUS est de :
– 3,4% chez les sujets âgés de 50 ans et plus
– 1,7% chez les sujets entre 50 ans et 59 ans (21, 22, 23, 24, 25, 26, 27) – 6,6% chez les hommes de 80 ans et plus
– après ajustement de l'âge, la prévalence est plus élevée chez l'homme (4% ; 95 CI, 3,5- 4,4) que chez la femme (2,7% CI, 2,4-3) (p < 0,001) (21)
– âge moyen de diagnostic : 70 ans – risque évolutif de 1% par an
2° Facteurs de risque de MGUS
a) Inégalité selon les races
La prévalence de la MGUS chez les populations noires américaines et africaines est deux fois plus élevée que chez les populations blanches (28, 29).
En 2007, un groupe de chercheurs a étudié la prévalence de la MGUS parmi des hommes ghanéens en comparaison de la prévalence parmi des hommes blancs de Minnesota. Il en est ressorti que la prévalence était deux fois plus élevée chez les ghanéens (1,97 fois plus (95%, 1,94-2,00)) après ajustement sur l'âge.
Landgren a également étudié, dans une population de vétérans blancs américains
comparativement à un groupe d'afro-américains, le risque cumulatif de développer un myélome.
Parmi 2 042 cas de MGUS, l'estimation du risque cumulatif de développer un myélome après 10 ans de suivi était similaire. Cela suggère donc que la prévalence de myélome dans les populations noires est plus liée à une prévalence supérieure de MGUS qu'à un risque plus élevé de
transformation maligne (30).
Ainsi une plus forte prévalence parmi les populations noires pourrait s'expliquer en partie par une prédisposition génétique puisque l'on a mis en évidence une augmentation similaire de risque de développer une MGUS aussi bien chez des ghanéens que des afro-américains.
Inversement, il a été démontré que la prévalence au Japon était plus faible que dans les populations caucasiennes (31).
b)
Obésité
Landgren, dans une étude publiée en 2010 (32), montre que la MGUS est 2 fois plus fréquente parmi les femmes obèses et ceci indépendamment de leur origine ethnique (OR = 1,8 ; 95% CI, 1,03 - 3,1 ; p = 0,04). Il montre également que des facteurs connus pour participer à la prolifération de clones plasmocytaires malins, tels que des taux élevés d’interleukine 6 (IL6) et des facteurs de croissance tel que IGF-1 sont sur-représentés chez les patients obèses et pourraient donc être impliqués dans la survenue d'une MGUS.
De plus, dans cette étude, une prédisposition génétique est encore une fois suggérée dans la survenue de la MGUS (2 fois plus de MGUS parmi les femmes de race noire de même statut socio- économique)
c) Prédisposition familiale
L'existence d'une prédisposition génétique est également suggérée par une étude familiale concernant 247 parents au premier degré de 97 patients atteints de MGUS, qui a montré un risque 2 fois plus élevé de développer une MGUS chez les parents du premier degré (33).
d)
Causes environnementales
Effet bombe atomique A
L'exposition à des rayonnements atomiques, comme dans les suites de l'explosion des bombes de Hiroshima et Nagasaki, respectivement le 6 et 9 août 1945, a été un facteur prédisposant au développement de MGUS (34) ; en effet, à partir de données recueillies sur des survivants, Iwanaga et son équipe (35) ont ainsi démontré que la prévalence de MGUS était supérieure chez les sujets de 20 ans et moins, exposés à 1,5 km de la zone d'explosion, qu'au-delà de 3 km (PR, 1,4 ; 95% CI, 1,1-1,9). De même la prévalence était plus importante quand la dose reçue était plus de 0,1 Gy que moins de 0,01 Gy (PR, 1,7 ; 95% CI, 1,0-2,8). Cependant il n'a pas été démontré que le risque de transformation en myélome était supérieur.
Pesticides
Dans une étude concernant les applicateurs de pesticides (dieldrine, chlorothalonil) vivant en Iowa ou en Caroline du nord (36), la prévalence de MGUS, après ajustement de l’âge, était 1,9 fois supérieure (95% CI, 1,3-2,7) que chez les hommes du Minnesota, sous entendant ainsi que les pesticides avaient donc un impact sur la myélopoiese.
F
acteurs infectieux?
De manière plus anecdotique, quelques études ont établi un lien entre un risque augmenté de MGUS et certaines infections (hépatite C et infection à Hélicobacter pylori) (37, 38). En effet, 68%
des patients ayant une MGUS avait une infection à H. pylori ; l’éradication de l'infection a permis la disparition de la MGUS chez 11 des 39 patients.
Ainsi même si la cause de la MGUS demeure inconnue, de nombreux facteurs génétiques, environnementaux, chimiques etc. …pourraient être impliqués.
3° Facteurs cytogénétiques
Plusieurs études suggèrent que le clone MGUS est déjà « malin » au stade initial ; en effet les plasmocytes des patients atteints de MGUS présentent un profil phénotypique similaire aux cellules plasmocytaires myélomateuses (CD38+, CD56+, CD19-) (39). La MGUS serait associée à une instabilité génomique avec des translocations primaires chez la moitié des patients et une hyperploidie chez la majorité restante (40).
L’étude cytogénétique des plasmocytes dans le myélome a longtemps été rendue difficile compte tenu de leur faible prolifération. Des translocations des locus des chaînes lourdes
d’immunoglobuline (14q32) sont mises en évidence dans environ 60% des myélomes (41, 42).
Avet-Loiseau (40) a étudié 669 myélomes et 147 MGUS : la translocation était mise en évidence dans 73% des myélomes et 48% des MGUS. La délétion du bras long du chromosome 13 est plus fréquente dans le myélome (36% ≈ 50%) que dans la MGUS (21%) (40). L’hypothèse selon laquelle cette délétion jouerait un rôle dans la progression de la MGUS en myélome reste débattue.
Au total, ces données confirment l’existence d’un lien entre MGUS et myélome mais le lien entre le type d’anomalie génétique et le risque d’évolution maligne n’est pas clairement établi.
IV. EVOLUTION ET FACTEURS PRONOSTIQUES
1° Étude longitudinale des MGUS en population
Les premières données ont été obtenues par Kyle et son équipe à partir d'une cohorte de base de résidents de la ville de Olmsted County dans le Minnesota aux États Unis utilisant pour la
première fois à la fois l’électrophorèse des protéines sériques sur gel d’agarose et l’immunofixation.
Cette population a permis d'identifier la prévalence, le risque évolutif malin de la MGUS ainsi que de multiples données ayant permis de comprendre l'histoire naturelle de la MGUS et ses enjeux en terme de prise en charge. Cette cohorte a servi de référence pour de nombreuses études par la suite.
Pour étudier les résultats à long terme, une cohorte de 241 patients présentant une
gammapathie monoclonale sans preuve de malignité a été suivie à raison de 3 579 patients-années du 1er janvier 1956 au 31 décembre 1970 (44).
Au terme de ce suivi, les patients ont été rangés en 4 groupes :
– patients en vie sans augmentation de leur taux d'immunoglobuline (6%) – évolution en myélome indolent (10%)
– mort d'une autre cause (57%)
– progression vers une hémopathie (27%)
L’âge médian de diagnostic était de 64 ans. Ainsi a été établi un risque de progression annuel à 1,5%, stable même au bout de 25 ans de suivi.
Les données de cette cohorte ont été régulièrement remises à jour ; la dernière datant de 2004 (44). Seuls 14 patients, soit 6%, étaient encore en vie en avril 2004. 64 patients (27%) ont évolué vers une hémopathie maligne (44 ont développé un myélome, 8 une amylose, 7 une maladie de Waldenström et 5 une hémopathie lymphoïde maligne) ; le risque actuariel de transformation maligne était évalué dans cette cohorte à 17% à 10 ans, 34% à 20 ans et 39% à 25 ans.
Pour confirmer ces données sur une plus large population, Kyle a conduit une étude chez 1 384 patients de 11 villes différentes du sud du Minnesota, inclus du 1er janvier 1960 au 31
décembre 1994 à la Mayo Clinique à Rochester soit un total de 11 009 personnes-années (43). L'âge moyen au diagnostic était de 72 ans dans cette cohorte, soit 8 ans plus vieux que la précédente. La
durée de suivi médiane était de 15,4 ans. 115 cas (8%) de transformation maligne ont été observés.
Le risque relatif de développer un myélome était estimé à 25, celui de développer une maladie de Waldenström à 46, une amylose à 8,4 et un lymphome non Hodgkinien à 2,4. Cette base de données a permis de déterminer les premiers chiffres de risque de progression de la MGUS assez fiables pour être extrapolés à l’échelle de la population générale et être utilisés dans d'autres études.
Le risque cumulatif de transformation maligne était de 10% à 10 ans, 21% à 20 ans et 26% à 25 ans. Ainsi, le risque de progression était approximativement de 1% par an et persistait avec le temps.
Kyle, a long term study of prognostic in monoclonal gammopathy of undetermined significance, N Eng J Med 2002
2° La MGUS, précurseur de myélome multiple
Il a été démontré que le myélome multiple est constamment précédé d'une MGUS (45, 46, 47). Ainsi, en 2009, Landgren et son équipe ont examiné le sérum de 71 patients ayant développé un myélome multiple au cours d'une étude de dépistage de cancer (prostate, poumon, colorectal et ovaire) parmi 77 469 adultes en bonne santé :
– 2 ans avant le diagnostic, le composant monoclonal était présent dans 100% des cas (IC 95% 87,2-100)
– A 5,6,7 et 8 ans avant le diagnostic, une MGUS était présente dans respectivement 94,6% (IC 95% 81,8-99,3), 100% (IC 95% 86,3-100), 93,3% (IC 95% 68,1-99,8) et 82,4% (IC95% 56,6-96,2) (46)
La même année, Weiss a conduit une étude similaire parmi des militaires américains ayant développé un myélome multiple 2 à 15 ans après le prélèvement ; il a été détecté un composant monoclonal chez 27 des 30 patients soit 90% d'entre eux (47). Par ailleurs, en terme d’espérance de vie, la survie a été plus courte chez les 241 patients qui avaient une MGUS diagnostiquée entre 1956 et 1971, comparé à la population des Etats Unis en 1980 après ajustement sur le sexe et l'âge (13,7 versus 15,5 ans) (44). Cela a également été retrouvé dans une étude suédoise comptant 4 000 patients de 1986 à 2005 où le taux de survie des patients atteints de MGUS était plus faible par rapport à la population générale ; les premiers mourant surtout de myélome, de Waldenström et autre hémopathie. Ces patients avaient également un risque plus élevé de maladie cardiaque, d'infections, de maladie hépatique et rénale (48, 49).
3° Facteurs de risque prédictifs de transformation maligne
Une grande étude parue en 2002 (43) a permis d'isoler les principaux facteurs de risque de progression de la MGUS et du myélome indolent chez 1 231 patients (1 104 MGUS et 127 SMM).
Ainsi, le pourcentage de plasmocytes médullaires, la protéinurie de Bences Jones (50), le taux d'immunoglobulines, un taux de sédimentation érythrocytaire élevé et le type d'isotype ont été individualisés comme facteurs de risque indépendants de progression (51) . Par la suite, de nombreux autres auteurs ont essayé d’individualiser d’autres critères afin de définir un score pronostic simple.
De nombreux experts internationaux se sont récemment réunis pour établir un consensus et ont retenu trois critères pronostiques principaux au vu de la revue de la littérature, confirmés depuis par l’IMWG (3, 52) :
– La concentration initiale du composant monoclonal est un facteur de risque prédictif significatif majeur (43, 53) si pic > ou = à 1,5 g/L
– Les types IgA ou IgM sont plus à risque de progression que IgG (43, 54)
– Un rapport anormal de chaînes légères libres (N = 0,26-1,65) confère un risque de progression de 35% à 20 ans chez les patients contre 13 % avec un ratio normal (53, 55)
L'âge, le sexe, la présence d'une hépatosplénomégalie, la créatinémie, le taux d'hémoglobine, l'albuminémie, le type et la quantité de chaîne légère urinaire, le nombre de plasmocytes et la
réduction des autres immunoglobulines, ne sont pas des facteurs de risque de progression (43).
a) T aux du composant monoclonal
Le taux du composant monoclonal au moment du diagnostic est un facteur de risque important démontré par Kyle en 2002 (53). En effet, le risque de progression de la MGUS en myélome à 20 ans augmente respectivement de 14%, 25%, 41% et 49% pour des taux de protéines de 0,5 g/L, 1,5 g/L, 2 g/L et 2,5 g/L (43).
b) I sotype
Dès 1992, Blade proposait l'isotype comme facteur prédictif (54). Sur une cohorte de 128 patients, il a constaté 23,8% de transformation en myélome parmi les patients ayant une MGUS isotype A et 7,5% chez ceux ayant un isotype G ou M (p < 0,025). De même, Kyle, dans sa cohorte de 1 384 patients, a observé que les MGUS IgA et IgM avaient un risque de progression plus élevé.
(p = 0,01) (43). Cesana (56) a également rapporté un risque accru en cas d'isotype IgA ou M. Sur une cohorte de 1 247 patients, Gregersen évaluait le risque relatif de transformation maligne des MGUS IgA et des MGUS IgM respectivement à 1,8 et 1,1 par rapport aux IgG (57).
Dans une étude épidémiologique ayant recensé 504 MGUS, Ogmundsdottir évaluait le risque relatif de transformation des IgA à 27,8 pour les hommes et 62,1 pour les femmes, par rapport à une population témoin. Parallèlement, le risque relatif de transformation des MGUS IgG était de 6,59 pour les hommes et 16,5 pour les femmes (58).
c)
R apport des chaînes légères
Un ratio anormal de chaînes légères libres est un facteur de risque indépendant de malignité en cas de MGUS d’après une étude de Rajkumar et Kyle, établi à partir de 1 148 patients de la cohorte de 1960 issus du sud Minnesota. Après un suivi de 15 années, la transformation maligne a été observée chez 7,6% des patients ; un taux anomal de CLL a été détecté chez 33% d'entre eux.
Les auteurs ont démontré que le risque de progression était significativement supérieur avec un ratio de CLL anormal avec un risque relatif de 3,5 (IC 95% 2,3-5,5 ; p < 0,01) qui était indépendant de la taille et du type d'immunoglobuline (53).
d) P lasmocytose médullaire
Dans la plupart des études publiées, le myélogramme n’était que rarement réalisé.
Néanmoins certains se sont penchés sur l’étude du risque de transformation maligne en fonction du taux de plasmocytes.
Baldini a montré qu'une plasmocytose médullaire supérieure à 10% était un facteur de risque de progression (59). Dans une étude de Van de Donk, le risque de transformation maligne à 10 ans était de 0% lorsque la plasmocytose médullaire était inférieure à 2% contre 26,4 % quand
supérieure à 2%. Pour Césana (56), Rosinol (60) et Perez-Persona (61), la valeur seuil était à 5%.
Toutefois, d’après l’IMWG (52), le taux de plasmocytes n’est pas demandé en première intention en l’absence de facteur de risque et n’est donc pas considéré comme un facteur de risque indépendant.
e) I
mmunophénotypage et ploïdie, nouveau critère ?
Les plasmocytes normaux polyclonaux expriment le CD38 et le CD19 mais n’expriment pas le CD56. A l’inverse, les plasmocytes malins monoclonaux expriment plus faiblement le CD38, n’expriment pas le CD19 mais expriment le CD56. Ocqueteau (19) a montré que la proportion de plasmocytes phénotypiquement anormaux était un des critères les plus importants pour le diagnostic différentiel entre myélome et MGUS. Dans les myélomes, la majorité des plasmocytes est
anormale ; dans les MGUS, il existe deux populations de plasmocytes, l’une normale et l’autre anormale. Des auteurs comme Perez-Persona ont étudié ces facteurs en terme de facteur prédictif de progression : dans une étude, ils ont étudié le phénotype plasmocytaire de 407 MGUS (61) ; le pourcentage médian de plasmocytes anormaux était de 72%, le taux actuariel de transformation
maligne à 5 ans était de 25% pour le groupe de 73 patients ayant plus de 95% de plasmocytes anormaux et de 5 % pour le groupe de 330 patients en ayant moins de 5% ; en analyse multivariée, le pourcentage de plasmocytes anormaux et une aneuploïdie étaient les deux facteurs prédictifs de transformation maligne.
De multiples études ont proposé l’association de critères pour déterminer un score prédictif et ainsi classer les patients en différents risques pour adapter une stratégie de prise en charge. Les trois facteurs de risque les plus consensuels sont le taux du composant monoclonal, son type et le ratio de CLL. Dans l'étude princeps de Kyle citée précédemment (21), le risque de transformation maligne 20 ans après le diagnostic de MGUS est de 58% chez les patients présentant 3 facteurs de risque ; 37% chez ceux présentant deux facteurs de risque ; 21 % avec un facteur de risque et 5 % sans facteur de risque.
Rajkumar et son équipe en 2005 (53) ont ainsi proposé un score prédictif tenant compte de ces 3 facteurs de risque qui sont actuellement les critères de référence pour l'adaptation de la stratégie de prise en charge face à la découverte d’une gammapathie monoclonale.
Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal
V. SUIVI ET RECOMMANDATIONS
Au vu des différentes études parues sur la MGUS et de l’IMWG (3, 52), voilà ce que nous pouvons retenir en matière de recommandation et de suivi :
L'abstention thérapeutique est préconisée au stade de MGUS . On appelle cela : La « WATCH AND WAIT STRATEGY »
L’IMWG (International Myeloma Working Group) en 2010, après concertation de multiples spécialistes, a proposé le suivi suivant :
Lorsqu’on diagnostique une MGUS chez un patient, le médecin doit réaliser un examen physique complet en portant une attention toute particulière aux symptômes qui pourraient indiquer un myélome multiple.
En cas de gammapathie monoclonale de signification indéterminée présentant un taux inférieur à 1,5 g/dL et sans aucun facteur de risque et en l'absence de tout symptôme faisant évoquer une évolution vers une hémopathie, un premier bilan avec EPS, créatinine, hémoglobine et calcémie doit être réalisé : le bilan doit être reconduit à 6 mois avec une EPS et tous les 2-3 ans en l'absence d'anomalie.
En cas de présence de risques et quels qu'ils soient, un myélogramme doit être réalisé, de même que des radiographies en cas de point d'appel osseux.
Il semble légitime de prescrire un dosage des chaînes légères libres en cas de facteur de risque de mauvais pronostic ; le ratio des chaînes légères est utile pour le suivi et le pronostic de la MGUS.
L’électrophorèse et l’immunofixation des urines des 24H doivent être effectuées quand une maladie telle que myélome, Waldenström ou amylose est suspectée. Les recommandations de l’IMWG ne préconisent pas de réaliser des explorations urinaires lors du dépistage, compte tenu des difficultés à obtenir un recueil fiable des urines des 24 heures chez un patient non hospitalisé.
En cas de MGUS de type IgM, il est souhaitable de réaliser un scanner abdominal à la recherche d'adénopathies rétropéritonéales ; LDH, Béta2microglobuline et CRP doivent être dosés quand il existe une suspicion de myélome ou de Waldenström (62).
Enfin, les orientations futures pour améliorer la gestion individualisée des patients porteurs de MGUS et de SMM, ainsi que les stratégies de traitement précoce visant à retarder et empêcher le développement de MM sont encore discutées (41, 63).
VI. OBJECTIF DE L’ETUDE
Malgré sa prévalence importante, la MGUS demeure sous diagnostiquée dans la population générale étant donné son caractère asymptomatique. Elle est souvent découverte de manière fortuite au cours d'un examen de routine, ou dans le cadre du bilan d'une autre pathologie.
De par mon expérience lors de mon stage en cabinet de médecine générale, j’ai pu constater à plusieurs reprises une incertitude quant à la conduite à tenir devant la découverte d’une
gammapathie monoclonale ; ce constat s’est d’ailleurs confirmé lors d’une formation médicale continue ayant pour thème « conduite à tenir devant la découverte d’une gammapathie
monoclonale », au cours de laquelle, les médecins présents avouaient facilement adresser les patients à un hématologue, faute de savoir correctement les prendre en charge.
L'objectif de cette étude était d’observer les pratiques réelles des médecins généralistes face à la découverte d’une gammapathie monoclonale et d’établir l’intérêt pratique d’un algorithme de prise en charge établi selon les dernières recommandations de l’IMWG (52) permettant ainsi d’isoler les patients à faible risque de progression.
MATERIEL ET METHODES
I. CONCEPTION D'UN ARBRE DIAGNOSTIQUE ADAPTE A LA PRATIQUE DE VILLE
Après revue de la littérature et selon les recommandations hématologiques actuelles (IMWG 2010) concernant les gammapathies monoclonales, j'ai réalisé un arbre décisionnel (annexe 2) constitué d'examens réalisables en ville, permettant de déterminer si la réalisation d’un
myélogramme est nécessaire ou non et quelle est la conduite à tenir en terme d'examens, de suivi et si cela nécessite l'avis d'un spécialiste.
II. CONSTITUTION DE L'ECHANTILLON
Nous avons choisi de sélectionner au hasard cinquante médecins généralistes installés à Paris intra-muros, inscrits dans les pages jaunes. Dans un premier temps, une liste de 100 médecins a été constituée de manière aléatoire : randomisation du numéro d’ordre d’apparition dans les pages jaunes par le logiciel Microsoft Office Excel.
Ces médecins étaient joints un par un par téléphone pour savoir s’ils acceptaient de participer à l’étude et s’ils ne répondaient pas aux critères d'exclusion qui étaient :
– Les médecins ayant une activité exclusivement homéopathe, gynécologique, pédiatrique, de médecine esthétique ou de médecine du sport.
– La localisation Paris extra-muros
– L'impossibilité d'être recontacté dans les deux mois
Les premiers médecins étaient assignés au groupe « algorithme » jusqu’à obtention de 25 médecins répondant aux critères d’inclusion puis les médecins suivants étaient assignés au groupe
« témoin » jusqu’à obtention de 25 autres médecins répondant aux critères d’inclusion.
– Le groupe « témoin » constituait les médecins que j'interrogeais directement sans qu'ils aient connaissance de l'arbre décisionnel.
– Le groupe « algorithme » se voyait envoyé l'arbre décisionnel accompagné d'une note explicative (annexe 3) et était recontacté deux mois plus tard pour répondre au
questionnaire.
Les médecins ont également été questionnés sur des critères descriptifs lesconcernant : sexe, âge, secteur d'activité, mode exercice, suivi de formation continue.
III. EVALUATION DES PRATIQUES PAR ENQUETE DECLA- RATIVE
L'objectif était d'étudier les pratiques réelles des médecins généralistes parisiens face à la découverte d'une gammapathie monoclonale par le biais d'un questionnaire téléphonique.
Le but est ainsi d'apprécier l’adéquation de leur prise en charge par rapport aux dernières recommandations disponibles, concernant une pathologie qui se rencontre de plus en plus fréquemment dans le domaine de la médecine générale.
Cette approche s'inscrit dans une optique d'amélioration et d'aide à la décision des médecins généralistes et non dans un objectif de jugement de la qualité de la prise en charge.
IV. ELABORATION D'UN CAS CLINIQUE
Le cas clinique imaginé est celui d’une patiente chez qui une gammapathie monoclonale a été diagnostiquée de façon fortuite et qui ne présente aucun critère de mauvais pronostic, ne justifiant donc pas de réalisation de myélogramme ni de prise en charge spécialisée. Nous avons choisi délibérément de présenter un cas « simple » (annexe 4) sans comorbidité particulière, ni traitement et d'élaborer des questions simples rendant ainsi réalisable une réflexion rapide et des réponses concises lors de l'entretien téléphonique. Cet entretien ne devait pas durer plus de 15 minutes de manière à ce que cela ne représente pas une contrainte pour le médecin interrogé.
Les questions portaient sur les différentes étapes de la prise en charge diagnostique et thérapeutique : examen clinique, examens complémentaires demandés et prise en charge du patient en fonction des résultats des examens demandés fournis par mes soins. Les résultats des examens étaient donnés au fur et à mesure des demandes et ne comportaient aucun critère de mauvais pronostic (annexe 5). J'avais élaboré un large éventail de données biologiques fictives de manière à pouvoir donner un résultat à n'importe quel examen demandé par le médecin interrogé. Toutes les valeurs étaient normales, à l'exception de l’électrophorèse des protides (pic gamma d’allure monoclonale à 12 g/L).
V. RECUEIL DES DONNEES
J'ai constitué dans un premier temps le « groupe A » à qui j'ai envoyé l'arbre diagnostique et que j'ai recontacté deux mois plus tard pour les confronter au questionnaire. Il s'agissait dans un premier temps de leur exposer le sujet de ma thèse et de leur demander leur contribution. Une fois l'accord obtenu, je leur ai envoyé une note explicative (annexe 3) et l'arbre décisionnel (annexe 2). 9 d'entre eux ont préféré le recevoir par voie postale et les 16 restants par mail.
Puis, j'ai constitué l’autre groupe de 25 médecins parisiens que j'ai alors interrogé sur le cas clinique soit directement, soit après avoir fixé unrendez-vous téléphonique
.
Puis, j’ai rappelé 2 mois plus tard les médecins du groupe « algorithme » pour les interroger sur le cas clinique.
VI. METHODES STATISTIQUES
Nous avons choisi comme critère de jugement principal : le pourcentage de recours à un avis spécialisé pour l’établissement du diagnostic de MGUS qui aurait pu être évité en utilisant les recommandations.
Les critères secondaires étaient la description des examens cliniques et paracliniques
pratiqués par les médecins traitants face à la découverte d'une gammapathie monoclonale, ainsi que le diagnostic présumé.
Un calcul d’effectif permettant de répondre au critère de jugement principal a été effectué.
Les hypothèses étaient un pourcentage de recours à la consultation spécialisée de 90% et la différence minimale de pourcentage de recours spécialisé entre les deux groupes à mettre en évidence a été choisie à 20%. Pour une puissance de 90% et un risque alpha de 5%, le nombre de sujets nécessaires était de 24 dans chaque groupe.
Les distributions des variables qualitatives (recours à une consultation spécialisée, demande d’un examen clinique ou paraclinique, diagnostic retenu) ont été comparées entre les deux groupes de médecins par le biais d’un test de Chi-2 ou de Fisher en cas d’effectif inférieur à 5 dans l’une des cases du tableau de contingence.
Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel R, version 2.15.1 (www.cran.r- project.org).
RESULTATS
I. DESCRIPTIF DES MEDECINS EVALUES
A l'issue d'une sélection de 100 médecins randomisés, j'ai donc appelé jusqu’à obtention de 25 médecins dans le groupe A (groupe de médecins contactés initialement pour prendre contact, recevant ensuite l’algorithme de recommandations et interrogés deux mois plus tard), puis 25 médecins dans le groupe T (groupe de médecins répondant immédiatement au questionnaire sur la base de leurs seules connaissances).
(*médecins ayant une activité exclusivement homéopathe, gynécologique, pédiatrique, de médecine esthétique ou de médecine du sport, la localisation Paris extra-muros, l'impossibilité d'être
recontacté dans les deux mois)
Parmi les 50 interrogés, 23 sont des femmes (46%) (11 dans le groupe T et 12 dans le groupe A) Leur âge varie de 30 à 63 ans avec une moyenne de 46 ans
18 (37%) exercent en groupe, les autres exercent seuls (même pourcentage dans les deux groupes) 37 (74%) étaient affiliés au secteur 1, les autres étant affiliés au secteur 2 (20 dans le groupe T et 17 dans le groupe A)
23 (46%) participent régulièrement à une formation médicale continue (11 du groupe T et 12 du groupe A)
9 (18%) ont une activité hospitalière soit 6 du groupe T et 3 du groupe A
Tableau 1 : C aractéristiques des médecins interrogés en fonction des groupes tirés au sort
Groupe T Groupe A
Age médian 46.4 46
Sexe féminin 11 (44 %) 12 (48 %)
Exercice en groupe 9 (36 %) 9 (36 %)
Secteur 2 5 (20 %) 6 ( 24 %)
FMC 11 (44 %) 12 (88 %)
Activité hospitalière 6 (24 %) 3 (12 %)
II. ITEMS CLINIQUES DEMANDES
Les items utiles à l’estimation du risque de myélome multiple étaient plus souvent demandés par les médecins du groupe A, en dehors du syndrome tumoral (adénopathies, organomégalie), mais les différences n’étaient significatives que pour la douleur osseuse (voir tableau 2).
Tableau 2 : Comparaison des pourcentages d’items cliniques demandés par les deux groupes de médecins interrogés
Item groupe A groupe T valeur p
AEG 60 (%) 48 (%) 0.39
Douleur osseuse 64 (%) 32 (%) 0.023
Neuropathie 24 (%) 4 (%) 0.098
Organomégalie 80 (%) 96 (%) 0.18
Adénopathie 72 (%) 96 (%) 0.048
L’intégralité des items cliniques pertinents pour la décision diagnostique (AEG, douleurs osseuses, syndrome tumoral et neuropathie) était demandée par 4% du groupe T et 20% du groupe A (p = 0.08).
III. ITEMS BIOLOGIQUES DEMANDES
Les items biologiques présents dans l’algorithme étaient plus souvent demandés par les médecins du groupe A : NFS, calcémie, créatininémie, chaînes légères libres et protéinurie. Mais les différences observées n’étaient pas toujours significatives (voir Tableau 3). Les items non présents dans l’algorithme étaient demandés de façon équivalente dans les deux groupes.
L’intégralité des items biologiques pertinents (immunofixation, calcémie, NFS,
créatininémie et chaînes légères sériques) étaient demandés par 0% du groupe T et 28% du groupe A (p = 0.01). Ces proportions étaient de 20 et 44% en excluant le dosage des chaînes légères sériques, apparu très récemment dans les recommandations hématologiques (p = 0.06).
Tableau 3 : Comparaison des pourcentages d’items biologiques demandés par les deux groupes de médecins interrogés
Item groupe A groupe T valeur p
Nfs 76 (%) 60 (%) 0.022
Créatinine 76 (%) 52 (%) 0.077
IMF 80 (%) 72 (%) 0.5
Calcémie 72 (%) 48 (%) 0.08
CLL 36 (%) 0 (%) 0.001
Proteinurie 44 (%) 24 (%) 0.13
Ionogramme 76 (%) 60 (%) 0.022
BH 28 (%) 32 (%) 0.75
CRP 28 (%) 16 (%) 0.49
VS 36 (%) 28 (%) 0.54
Protidemie 36 (%) 24 (%) 0.35
Radio os 4 (%) 8 (%) 1
Dosage ponderal Ig 72 (%) 32 (%) 0.0046
NB : le dosage pondéral est inutile, c’est le calcul de la taille du pic sur l’électrophorèse des protéines sériques qui est utile. Nous n’avions pas précisé la méthode de calcul de la taille du pic sur l’algorithme.
IV. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL
Le pourcentage de recours à un avis spécialisé pour l’établissement du diagnostic de MGUS (sans myélogramme) qui aurait pu être évité en utilisant les recommandations a été défini comme critère de jugement principal.
On dénombre ainsi 96% de recours à un avis spécialisé dans le groupe T et 68 % de recours dans le groupe A (p = 0,02).
Ainsi on a pu démontrer une différence significative de recours à un avis spécialisé chez les médecins ayant reçu un algorithme ; néanmoins le recours demeure élevé dans ce groupe.
Par ailleurs, signalons que le diagnostic de MGUS a été fait chez 10% du groupe T et 6% du groupe A (p = 0,08)
DISCUSSION
I. POINTS FORTS ET LIMITES DE L’ETUDE
Mon étude a montré la possibilité d’une diminution non négligeable du recours à la
consultation spécialisée chez les patients atteints de MGUS sans critère de mauvais pronostic, donc sans prise de risque pour le patient, grâce à la mise à disposition d'un algorithme diagnostique simple. Toutefois, plus de deux tiers des médecins généralistes en possession de l'algorithme continuent à demander une consultation spécialisée inutile.
1° Points forts de l'étude
– Etude randomisée et contrôlée : on limite ainsi les biais de sélection et on assure une répartition homogène des effectifs entre les deux groupes.
– Calcul d’effectif préalable : la taille de l’échantillon a été calculée pour être suffisante pour mettre en évidence une différence de recours au spécialiste, N étant le nombre de sujets minimum pour mettre en évidence une différence d’au moins 20% de recours à un avis spécialisé, en prenant comme hypothèse que 90 % des médecins généralistes en demandent un (avec une puissance à 90% et un risque alpha à 5%).
– Questionnaire court pour un maximum d’adhérence des répondants. L’intervention durait en moyenne 10 à 15 min, après avoir pris préalablement rendez-vous par téléphone, pour un meilleur confort horaire du médecin interrogé. Cela reproduit le cheminement simple que le médecin pourrait être amené à faire in peto en consultation face à la découverte d’une gammapathie monoclonale.
– Cas clinique sans équivoque : on ne propose pas de critère de mauvais pronostic. La démarche doit être didactique et permettre d’aboutir à une prise en charge simple et sans ambiguïté.
2° Points faibles de l'étude
– Biais de sélection : sur l’ensemble des médecins tirés au sort, 50% ont été inclus au vu de mes critères de sélection et de leur réponse à ma sollicitation. On peut supposer que les
médecins n’ayant pas désiré répondre au questionnaire étaient plutôt moins à l’aise avec la maladie que les autres : ce biais est conservateur, le pourcentage de médecin sachant prendre en charge correctement une MGUS dans le groupe témoin étant probablement encore plus faible que dans cette enquête.
– Cas clinique fictif : la déclaration peut parfois être différente du réel mais ce biais peut également être considéré comme conservateur puisque en dehors d’une situation d’urgence face à un patient, la réflexion est plus sereine et les réponses plus objectives.
– Petits effectifs ne permettant pas d’analyser les objectifs secondaires avec la puissance nécessaire, mais néanmoins suffisants pour répondre au critère de jugement principal (calcul d’effectif préalable).
II. MGUS, UNE PATHOLOGIE SOUVENT MECONNUE DU MEDECIN GENERALISTE
Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée sont fréquentes dans la population générale et répondent à des critères spécifiques de diagnostic et de prise en charge.
Depuis plusieurs années, il est admis que leur caractère bénin est obsolète et qu’elles présentent un potentiel évolutif néoplasique. Elles touchent 5% des sujets de 70 ans et plus ; le risque de transformation en hémopathie maligne est de 1% par an et de 10% sur la vie entière, d’où la nécessité d’une surveillance clinique et biologique rigoureuse.
Par ailleurs, il est possible d’identifier les patients ayant un risque de progression très faible, autorisant ainsi une simple surveillance biologique de l’électrophorèse des protéines sériques tous les 6 mois sans prise de risque. Ce cas de figure représente environ 30% des gammapathies monoclonales (53). Cependant, les médecins généralistes présentent une certaine angoisse et
incertitude quant à la prise en charge de cette pathologie et n’en connaissent souvent pas les critères de gravité. De ce fait, le recours à un avis spécialisé en consultation hématologique ou interniste hospitalière est quasi systématique et souvent injustifié. Avec la modernisation des techniques biologiques et le vieillissement de la population, la prévalence des MGUS s’accroît
progressivement et est en passe de devenir un problème de santé publique, responsable d’un coût important pour la société si sa prise en charge n’est pas adaptée. L’identification des patients les plus à risque permettrait d’adapter le suivi au risque individuel, de proposer un suivi spécialisé et des stratégies préventives uniquement à ces derniers.
L’utilisation d’un algorithme simple, tel que celui que j’ai établi, permettrait de simplifier la démarche diagnostique et pronostique des médecins généralistes face à la découverte d’une
gammapathie monoclonale.
Mon étude a montré la possibilité d’une diminution non négligeable du recours à la
consultation spécialisée sans prise de risque pour le patient. En effet, 68 % des médecins ayant reçu l’algorithme demandent le recours à un avis spécialisé contre 97% des médecins du groupe témoins (p = 0.02). Toutefois, le recours à un avis spécialisé demeure la situation la plus répandue. Ce constat amène une remise en question de l'utilité des recommandations et de la manière dont les médecins les utilisent.
III. LES MEDECINS ET LES RECOMMANDATIONS
Bien que mon étude ait montré une diminution significative des recours injustifiés à la consultation spécialisée, la majorité des médecins ayant l’algorithme à leur disposition continue à ne pas utiliser les méthodes diagnostiques recommandées. Se pose alors la question de l’efficacité des recommandations de prise en charge médicale, même simples et facilement accessibles.
L'exercice de la médecine se caractérise par l'accumulation constante de nouvelles données publiées dans des revues diverses, précisant sans cesse les prises en charge. De ce fait, il est difficile pour le professionnel de santé de se mettre à jour et de les prendre en considération au quotidien (64, 65, 66). Les recommandations professionnelles ont donc été établies dans le but de favoriser leur démarche.
Les recommandations professionnelles sont définies comme « des propositions développées avec une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ». « Leur objectif principal est de fournir aux professionnels de santé une synthèse du niveau de preuve scientifique des données actuelles et de l’opinion d’experts sur un thème de pratique clinique, d’être ainsi une aide à la décision en
définissant ce qui est approprié, ce qui ne l’est pas ou plus et ce qui reste incertain ou controversé » (67).
En juillet 2009, la loi Hôpital, Patients, Santé et Territoire (loi HPST) a précisé l’obligation pour les médecins de se former dans le cadre du développement professionnel continu. Par ailleurs, initialement considérée comme une obligation déontologique, la Formation Médicale Continue (FMC) est devenue une obligation légale (68). La FMC se présente sous 4 formes : les formations magistrales requérant la présence du médecin, les formations individuelles (internet, revues…), les évaluations des pratiques professionnelles (EPP) (mise en relation des pratiques médicales avec les recommandations de bonnes pratiques) et les situations professionnelles formatrices (enseignement sous forme de groupe de pairs par exemple) (69). Plus récemment, l’assurance maladie a créé les contrats d’amélioration des pratiques individuelles (CAPI), rémunérant les médecins en fonction des performances (selon l'atteinte ou non de certains résultats comme le suivi d’hypertension artérielle, ou bien du diabète par exemple).
Un grand nombre médecins trouve que les recommandations sont indispensables même si ils ne s'y réfèrent pas toujours dans la pratique (70). Ils déclarent souvent qu'elles ne sont pas assez concises, difficiles à mémoriser (71, 72, 73) ou incompréhensibles (74). Ce sont la plupart du temps les médecins installés depuis longtemps qui les trouvent difficiles à suivre (75, 76). On ne note pas de différence selon le sexe et le lieu d'exercice (77). De plus, les médecins veulent savoir d'où viennent les recommandations et apprécieraient une plus grande prise en compte de leurs interrogations (78). D’autre part, la barrière de la langue peut être un problème puisque les
recommandations sont fréquemment rédigées en anglais ; il n’existe d’ailleurs à l’heure actuelle que des recommandations internationales, en anglais, concernant la prise en charge des gammapathies monoclonales asymptomatiques.
On peut donc s’interroger ici sur les raisons qui ont fait que les médecins généralistes n’ont pas suivi l’algorithme dans mon étude. Dans un premier temps, le manque de temps probable à consacrer à la lecture d’un nouvel algorithme, noyé parmi de multiples nouvelles recommandations paraissant chaque semaine et qui plus est, ne dépendant pas de recommandations officielles, a pu les décourager. Ensuite, la rareté de la situation clinique, ne les a peut-être pas incité à le conserver dans leur documentation accessible. D’autre part, il convient éventuellement de remettre en question leur connaissance des examens complémentaires adaptés, par exemple pour obtenir l’isotype ou le pic monoclonal, qui ne sont peut-être pas indiqués de façon suffisamment explicite dans mon algorithme.
Enfin, il existe également probablement une lassitude des médecins généralistes qui sont souvent sollicités pour des études.
Au total, même si les médecins trouvent un intérêt dans les recommandations, elles ne sont pas toujours très bien suivies pour autant. Il semble donc important de remettre aussi en question la forme de ces recommandations, leur origine et le moyen d’y accéder, tout en sachant que les médecins ont une obligation légale et déontologique de mise à niveau.
Dans les recommandations américaines reflétées par notre algorithme se pose la question de l’intérêt du dosage des chaînes légères libres, critère biologique apparu récemment dans les études pronostiques et dont la disponibilité en pratique courante est également très récente en France. En effet, comme nous l’avons constaté ici, aucun médecin du groupe témoin n’a pensé à le demander, contrairement à 27% des médecins ayant reçu l’algorithme.
IV. INTERET DU DOSAGE DES CHAINES LEGERES LIBRES
Actuellement en France, le dosage sérique des CLL (recommandé par l’IMWG et non recommandé par HAS) est coté BHN 150 et par conséquent non remboursé par la sécurité sociale.
Le coût de cet examen (40, 50 euros en 2011) est donc supporté par le patient. Ceci pose nécessairement la question de sa prescription chez un patient asymptomatique.
Mon étude montre que l’indication de ce dosage n’est pas connue des médecins généralistes, probablement du fait de son caractère récent et de l’absence de recommandation française sur son utilisation.
1° Pourquoi doser les CLL ?
– D’une part pour le dépistage : la recommandation de l’IMWG est donc que le dépistage d'une gammapathie monoclonale peut reposer sur des dosages uniquement sanguins à condition de réaliser une électrophorèse des protéines sériques, une immunofixation et le dosage des CLL ; en cas de forte suspicion clinique d'amylose, il faudra rajouter une immunofixation urinaire.
– Ensuite pour le pronostic : cela représente un intérêt pratique pour le pronostic et pour adapter la surveillance et donc les CLL doivent être dosées au moment du diagnostic (IMWG).
2° I ndication du dosage des CLL selon l’IMWG
– Dépistage de gammapathie monoclonale en association avec EPS et IFS – Suivi de MGUS et pronostic
– Bilan initial et traitement d'une amylose AL – Bilan initial, pronostic et traitement d'un myélome
– Aide à la prise en charge thérapeutique d'une insuffisance rénale au cours d'un myélome
3° I ndication du dosage des CLL selon recommandations HAS 2006 (18)
– Suivi du MM à chaînes légères
– Suivi des MM non ou pauci-sécrétants – Suivi des plasmocytomes
– Diagnostic et suivi des amyloses AL
– Suivi des maladies de dépôt de chaînes légères
L’algorithme que j’ai réalisé est issu des recommandations de l’IMWG et permet de stratifier la prise en charge en fonction des facteurs de risque présents ou non chez un patient présentant une gammapathie monoclonale. Nous avons choisi, au vu des recommandations internationales, d’y intégrer le dosage des chaînes légères car il constitue un facteur pronostique important. Toutefois, cela n’est pas sans poser un problème important de coût pour le patient si le dosage est réalisé en ville.
Quant à l’analyse d’urine (protéinurie de Bence Jones ou dosage de chaines légères) souvent pratiquée par les praticiens y compris spécialistes, elle n’a d’intérêt qu’en cas de facteur de risque et/ou de suspicion d’amylose.
V. MGUS ET SES CONSEQUENCES
Au vu de la littérature et comme le confirme l’étude de Kyle (43), 72% des patients porteurs de MGUS décèdent d’une cause indépendante (cardio-vasculaire surtout) après 20 ans de suivi, ce risque étant plus élevé que le risque d’acutisation en hémopathie maligne.
Néanmoins, outre le risque d'acutisation qui est le plus important, certaines complications liées directement à l’existence d’une gammapathie monoclonale ont été individualisées et méritent d'être connues car elles peuvent émailler le suivi.
1° R isque d'ostéoporose et de fracture
La MGUS a été associée avec un risque plus élevé de certaines pathologies comme l'ostéoporose / ostéopénie et donc à des complications osseuses (79, 81, 82, 83, 84)
Dans une étude reprenant les données des patients d’Olmsted County (84), 488 patients présentant une MGUS ont été suivis à raison de 3 901 patients-années ; ces patients ont présenté un risque relatif (selon des ratios d'incidence standardisée) de fracture vertébrale de 6,3 (IC 95% 5,2-7,5) et de 1,6 de fracture de hanche (IC 95% 1,2-2,2) ; pour les fractures axiales, le risque relatif était de 2,7 (IC 95% 2,3-3,1) (85). Certaines études ont également montré que les patients atteints de MGUS présentaient des troubles de résorption osseuse et d'ostéoclastose (82). Dans une étude suédoise portant sur 5 326 patients atteints de MGUS, un risque élevé de fracture a été retrouvé à 5 ans (hasard ratio à 1,74, IC 95%, 1,58-1,92) et 10 ans (hasard ratio à 1,61, IC 95%, 1,49-1,74) ; le risque étant significativement supérieur pour le squelette axial occasionnant ainsi potentiellement des tassements vertébraux. Ce risque ne différait pas selon l'isotype et la concentration du composé monoclonal et n'augmentait pas le risque de progression en hémopathie (83).
Parce que les patients atteints de MGUS ont un risque élevé d'ostéoporose et de lésion osseuse, plusieurs propositions ont été faites notamment lors de l’IMWG concernant la prévention de ces complications à type de supplémentation en calcium et vitamine D et éventuellement la prise de bisphosphonate sans qu’aucune recommandation officielle ne soit mise en place pour le moment.
2° Risque thromboembolique
Les patients avec une MGUS auraient 2,1 fois plus de risque de présenter une thrombose veineuse profonde et 1,3 fois plus de risque de présenter une thrombose artérielle (86) et ceci quel que soit le taux du composant monoclonal.
Ces données reposent sur une étude et demandent à être confirmées avant que d'éventuelles recommandations thérapeutiques préventives de thrombose puissent être proposées.
3° N europathie périphérique
Chez les patients présentant une neuropathie périphérique, une MGUS est découverte dans 10% des cas (87, 88). Bidal et son équipe ont montré que les patients atteints de MGUS avaient un risque plus élevé de développer une neuropathie périphérique mais 1/3 de ces patients a développé d'autres maladies (myélome, connectivite, amyloidose, POEMS syndrome (80)). La neuropathie est plus communément associée aux MGUS de type IgM (60% des cas) (88).
Ainsi, une gammapathie monoclonale peut simplement signifier MGUS, mais elle peut aussi annoncer, en fonction des facteurs de risque, une hémopathie lymphoïde mais aussi s’associer à des complications de mécanismes divers : rénales (regroupées sous le terme de gammopathy of renal significance ou MGRS), neurologiques (neuropathies périphériques), etc... dont certaines
nécessitant des prises en charge spécifiques. Ainsi l’attitude clinique la plus raisonnable pour de nombreux patients reste l’évaluation initiale par un médecin généraliste puis un avis ou un suivi conjoint par un spécialiste si des complications ou des critères de mauvais pronostic sont individualisés.
CONCLUSION
Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée sont fréquentes dans la population générale. Leur prévalence augmente fortement avec l’âge et la découverte d’un pic monoclonal sur une électrophorèse des protéines sériques est souvent faite par le médecin généraliste.
Malgré les recommandations actuelles, la prise en charge semble difficile pour les
généralistes. Cette étude a permis de montrer leur faible sensibilisation face à la découverte d’une gammapathie. Pourtant une prise en charge précoce et un suivi adapté est possible à l’échelle du généraliste.
De par sa place de médecin référent au sein d’un système de soin pluridisciplinaire, il parait important que celui-ci soit formé pour pouvoir décider de l’orientation du patient.
Pour aider les médecins généralistes à leur prise en charge, un algorithme simple rapidement utilisable en cabinet permettrait d’identifier les facteurs de mauvais pronostic et pourrait réduire significativement le recours à un avis spécialisé injustifié. Or, comme le démontre mon étude, malgré une diminution significative du recours à un avis spécialisé avec l'utilisation de l'algorithme testé, cette attitude demeure le choix le plus répandu.
L’édition de recommandations même simples ne parait pas donc être une solution efficace.
Pour éviter cette situation génératrice de coûts superflus, un effort de formation initiale et continue parait nécessaire pour optimiser la prise en charge des gammapathies monoclonales bénignes.
