LE MYELOME MULTIPLE MM A CHAINES LEGERES

ANNEE : 2020

THESE N°: 168/20

MYÉLOME MULTIPLE (M.M) : SYNTHÈSE ACTUALISÉE

DE LA LITTÉRATURE ET ÉTUDE DES CAS DE MM À

CHAINES LÉGÈRES

(14 OBSERVATIONS AU SERVICE D’HÉMATOLOGIE

CLINIQUE DE L’HMMI –MEKNÈS)

THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le :………/….…/………….….

PAR

Mr. Othmane LAIDOUNI

Né le 27 Juin 1995 à Meknès

Médecin interne du CHU HASSAN II de Fès.

De l’Ecole Royale du Service de Santé Militaire

Pour l'Obtention du Diplôme de

Docteur en Médecine

MOTS CLES : Myélome Multiple – chaines légères – Profil clinique et paraclinique – Complications – pronostic – évolution

JURY

Mr Abdelkader BELMEKKI

PRESIDENT

Professeur en hématologie-biologie

Mr Lhoussaine BALOUCH

RAPPORTEUR

Professeur de biochimie-chimie

Mme Mounia BOUABDELLAH

Professeur de biochimie-chimie

Mr Hicham EDDOU

Professeur agrégé en hématologie clinique

ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE

PHARMACIE RABAT

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI ADMINISTRATION:

Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Younes RAHALI Secrétaire Général :

1. ENSEIGNANTS.·CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR:

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Rovale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Radiologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de l a FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie .Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doven de FMPQ

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr.BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr.BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOUIAYMANI Rachida Pharmacologie ·Dir. du Centre Natiomil PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALIAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro·Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr.EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELIAT Rokaya Cardiologie

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du C HIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* _{Urologie Inspecteur du SSM}

Pr. BENTAHIIA Abdelali Pédiatrie

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. IAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATIYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOUIANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL AIAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELIAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. I.AHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de l a FMP Abu/cassis Pr.BOUGTAB Ahdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr .Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr.CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoub_ida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro·Entérologie

Pr.BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr.CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH.CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie • Directeur Hôp. Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI lmane Gastro-Entérologie

Pr.BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed† _Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale † _{Ensaignants Militaires}

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie- Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie • Directeur Hôp. D’Enfants Rabat

Pr.GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. lAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr.LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargéAH Acad Est.

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Sournia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr.AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr.BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL AlAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr.·FILALIADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab‡ _{Traumatologie Orthopédie}

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr.ABDELIAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Ota-Rhine-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr.BOUI.AADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxille-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. HACH!Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardia-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Avachi Salé

Pr. BARKA.T Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim * Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie ·Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire. Directeur Hôpi t al Ibn Si na M Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. IDRISS LAHLOU Amine§ Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr.SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie

Pr.TELLAL Saida* Biochimie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardia vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi ** _{Traumatologie orthopédie}

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan †† _{Radiothérapie}

Pr. TABERKANET Mustafa "* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr.AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Direçteur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen • Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr.BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie Pr. CHTATA Hassan Toufù.< * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr.EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawa Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. IAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr.NASSAR lttimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM Pr. BEIAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr.CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie, Chimie

P r. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr.EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr.EL KHARRAS Abdennasser‡‡ _Radiologie

Pr.EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH lkram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUEWAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL AIAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATIABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr.ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr.RAISSOUNI Maha * Cardiologie

Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

PrAWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BEIAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation ‡‡ _{Ensaignants Militaires}

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali §§ _Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Mohamed

Ali Anesthésie Réanimation

Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Najwa Radiologie

Pr.ELFATEMI NIZARE Neure-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUAL! Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryern Radiologie

Pr.GHFIR lmade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQ!Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.LATIB Rachida Radiologie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMAN! Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI 'X'afa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan *** _{Gastro-Entérologie}

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MARS 2014

Pr.ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed T Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira " Biochimie-Chimie

Pr.HARDIZI Houyam Histologie·Embryologie.Cytogénétique

Pr. HASSAN! Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah • Urologie

Pr. JEA.IDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OUIAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétriq DECEMBRE 2014

Pr.ABILKACEM Rachid* Pédiatrie

Pr.AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELIAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie

Pr. EL AYOUB! EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. lAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

PROFESSEURSAGREGES 1 JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABBI Rachid††† _{Microbiologie}

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr.BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. HAFIDI Jawad Anatomie

Pr. OURAINI Saloua* 0. R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

NOVEMBRE 2018

Pr. AMELLAL Mina Anatomie

Pr. SOULY Karim Microbiologie

Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique

NOVEMBRE 2019

Pr. AATIF Taoufiq Néphrologie

Pr. ACHBOUK Abdelhafid* Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. ANDALOUSSI SAGHIR Khalid* Radiothérapie

Pr. BABA HABIB Moulay Abdellah* Gynécologie-obstétrique

Pr. BASSIR RIDA ALLAH Anatomie

Pr. BOUATTAR TARIK Néphrologie

Pr. BOUFETTAL MONSEF Anatomie

Pr. BOUCHENTOUF Sidi Mohammed * Chirurgie Générale

Pr. BOUZELMAT Hicham* Cardiologie

Pr. BOUKHRIS Jalal * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAFRY Bouchaib * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHAHDI Hafsa * Anatolmie Pathologique

Pr. CHERIF EL ASRI Abad * Neurochirugie

Pr. DAMIRI Amal * Anatolmie Pathologique

Pr. DOGHMI Nawfal * Anesthésie-réanimation Pr. ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie Galénique Pr. EL ANNAZ Hicham‡‡‡ _Virologie

Pr. EL HASSANI Moulay EL Mehdi * Gynécologie-obstétrique Pr. EL HJOUJI Aabderrahman * Chirurgie Générale Pr. EL KAOUI Hakim * Chirurgie Générale Pr. EL WALI Abderrahman * Anesthésie-réanimation

Pr. EN-NAFAA Issam * Radiologie

Pr. HAMAMA Jalal Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. HEMMAOUI Bouchaib * O.R.L

Pr. HJIRA Naoufal * Dermatologie

Pr. JIRA Mohamed * Médecine Interne

Pr. JNIENE Asmaa Physiologie

Pr. LARAQUI Hicham * Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Tarik * Oncologie Médicale

Pr. MEZIANE Mohammed * Anesthésie-réanimation Pr. MOUTAKI ALLAH Younes * Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MOUZARI Yassine * Ophtalmologie

Pr. NAOUI Hafida * Parasitologie-Mycologie

Pr. OBTEL Majdouline Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. OURRAI Abdelhakim * Pédiatrie

Pr. SAOUAB Rachida * Radiologie

Pr. SBITTI Yassir * Oncologie Médicale

Pr. ZADDOUG Omar * Traumatologie Orthopédie

Pr. ZIDOUH Saad * Anesthésie-réanimation

2. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. AlAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. AIAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. AIAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OUIAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 11/06/2020 Khaled Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines FMPR

TätÇà àÉâà? }x ÜxÅxÜv|x

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Allah

ainsi qu’à son

Tout puissant Qui m’a inspiré...

Qui m’a guidé dans le bon chemin...

Je vous dois ce que je suis devenue...

Louanges et remerciements pour votre

Clémence et miséricorde

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TätÇà àÉâà? }x ÜxÅxÜv|x

ainsi qu’à son

prophèteMohamed

et salut sur lui.

Tout puissant Qui m’a inspiré...

Qui m’a guidé dans le bon chemin...

vous dois ce que je suis devenue...

Louanges et remerciements pour votre

Clémence et miséricorde

VËxáà t|Çá|? Öâx }x w°w|x vxààx à{¢áx ‹

prophèteMohamed

, paix

Qui m’a guidé dans le bon chemin...

vous dois ce que je suis devenue...

Louanges et remerciements pour votre

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A mesparents FATIHA BOUICH et ABDELHAK

LAIDOUNI

AUCUNE DÉDICACE ET AUCUN MOT AUSSI QU’IL SOIT PURE POURRAIT

EXPRIMER À JUSTE VALEUR L’IMMENSE AMOUR ET MA PROFONDE

GRATITUDE QUE JE VOUS TÉMOIGNE , VOUS M’AVEZ DONNÉ LA VIE ET

M’AVEZ APPRIS À LA VIVRE PLEINEMENT , M’AVEZ APPRIS QUE

DONNER PROCURE PLUS DE BONHEUR QUE RECEVOIR ET QUE LA

FAMILLE PASSE AVANT TOUT , QUE LA PATIENCE ET LE SÉRIEUX

DANS LE TRAVAIL DONNENT TOUJOURS DES RÉSULTATS , C’EST AINSI

JE METS ENTRE VOS MAINS LE FRUIT DE LONGUES ANNÉES D’ÉTUDE ET

DES NUITS SI DIFFICILES D’APPRENTISSAGE , C’EST GRÂCE À ALLAH

ET VOS SOUTIENS QUE JE SUIS DEVENU CE QUE JE SUIS AUJOURD’HUI

ET J’ESPÈRE AVOIR RÉUSSI À RÉPONDRE AUX ESPOIRS QUE VOUS

AVEZ FONDÉ EN MOI.

A MA LUMIÈRE, MA RAISON D’EXISTENCE LE SYMBOLE D’ALTRUISME

ET DE DÉVOUEMENT PAR EXCELLENCE, MA CHÈRE MÈRE QUI N’A

JAMAIS CESSÉ DE CROIRE EN MOI ET C’EST GRÂCE À TES PRIÈRES

QUE J’AI PU MENER CETTE AVENTURE JUSQU’AU BOUT.

A MON PÈRE, TU ES ET TU SERAS MA GRANDE FIERTÉ ET MON

EXEMPLE À SUIVRE POUR TOUTES LES QUALITÉS HUMAINES ET

PROFESSIONNELLES, TOUT LE RESPECT ET LA CONSIDÉRATION QUE JE

TE PORTE POUR TES SACRIFICES, TU AS SU M’INCULQUER LE SENS DE

LA RESPONSABILITÉ ET LA CONFIANCE EN SOI FACE AUX DIFFICULTÉS

DE LA VIE.

JE VOUS RENDS HOMMAGE PAR CE MODESTE TRAVAIL, QU’ALLAH

VOUS PROCURE SANTÉ, BONHEUR ET LONGUE VIE POUR VOUS

DEMEURIEZ LE PHARE QUI GUIDE ET ILLUMINE MON CHEMIN, ET

M’AIDER POUR VOUS RENDRE UN PEUT SOIT-IL DE CE QUE VOUS M’AVEZ

A mon cher frère ZAKARIA et ma belle-sœur FATIMZEHRA

ANNA :

POUR LA FRATERNITÉ ET LE VRAI SENS D’AMOUR QUI NOUS UNISSENT,

ET POUR LES MOMENTS DE RIRE ET DE JOIE QU’ON VIVE À CHAQUE

RENCONTRE, JE TE SOUHAITE AVEC TA MERVEILLEUSE FEMME UN

AVENIR MISÉRICORDIEUX … QUE DIEU VOUS PRÊTE UNE LONGUE VIE,

VOUS ÉPARGNE TOUTES LES PEINES ET VOUS COMBLE DE BONHEUR,

DE JOIE ET DE RÉUSSITE, AINSI À VOS ENFANTS.

A Mon cher tendre amour Wiam.S

MON ÂME SŒUR, AUCUN MOT NE SAURAIT EXPRIMER MON AMOUR ET

MON ATTACHEMENT À TOI, DEPUIS NOTRE RENCONTRE ET TU N’AS

JAMAIS CESSÉ DE ME SOUTENIR ET DE M’ÉPAULER, TU ES MON VRAI

STIMULUS QUI FAIT DE MOI LA MEILLEURE VERSION, C’EST TON AMOUR

QUI M’ASSURE LA STABILITÉ ET CONFIANCE À TOUT MOMENT DE

FAIBLESSE ET SANS TON AIDE ET ENCOURAGEMENT, CE TRAVAIL

N’AURAIT JAMAIS VU LE JOUR ET QUE CE TRAVAIL SOIT TÉMOIGNAGE

DE MA RECONNAISSANCE ET DE MON AMOUR SINCÈRE ET FIDÈLE

JE REMERCIE LE BON DIEU QUI A CROISÉ NOS CHEMINS, QU’ALLAH

NOUS PRÉSERVE L’UN POUR L’AUTRE ET NOUS PROCURE TOUTE UNE

VIE REMPLIE DES BELLES SURPRISES ET À NOS FUTURS ENFANTS,

A la mémoire de mes grands parents

Et à toute la famille

VEUILLEZ TOUS, CHACUN AVEC SON NOM, TROUVER DANS CE

TRAVAIL L’EXPRESSION DE MA RECONNAISSANCE, MA

GRATITUDE ET MON RESPECT LE PLUS PROFOND, EN RÉPONSE

DE VOTRE SYMPATHIE, GENTILLESSE, VOTRE AIDE ET

L’AMABILITÉ AVEC LAQUELLE VOUS M’AVEZ ENTOURÉS.

PUISSE DIEU VOUS GARDER EN BONNE SANTÉ, ET VOUS

PRÊTER LONGUE VIE PLEINE DE BONHEUR ET DE SUCCÈS.

A mes trés chers ami(e)s : Ayoub, Taha, salim, younes, Bessam,

Ahmed-cherif, JamalEddine, Noha, Amal, Jaouhara, Chaimae,

Sara ….

MERCI BEAUCOUP POUR TOUS LES BONS SOUVENIRS QU’ON A

PARTAGÉS ENSEMBLE

A la promotion d’internat 2018

A toute la promotion 2013

A tous mes amis qui me sont chers et dont je ne peux citer leurs

noms

Aux enseignants qui m’ont marqué tout au long de mon cursus,

avec respect et reconnaissance

A tous ceux qui par leurs conseils et encouragements m’ont aidé

à bien mener ce travail.

A

Notre maître et Président de thèse

Professeur Colonel Abdelkader BELMEKKI

Professeur en hématologie biologique et Chef du centre

transfusion sanguine - HMIMV

NOUS SOMMES PROFONDÉMENT RECONNAISSANTS DE

L’HONNEUR QUE VOUS NOUS FAITES EN ACCEPTANT DE

PRÉSIDER CE TRAVAIL.

VOTRE GRAND SAVOIR, VOTRE DYNAMISME ET VOTRE

AMABILITÉ ONT TOUJOURS SUSCITÉ EN NOUS GRAND ESTIME.

VEUILLEZ TROUVER ICI, LE TÉMOIGNAGE DE NOTRE VIVE

GRATITUDE ET HAUTE CONSIDÉRATION

A

Notre maitre et rapporteur de thèse Mr le Professeur Colonel

Lhoussaine BALOUCH

Chef du département de biologie médicale clinique

, chef de Service de biochimie à l’HMMI de Meknès

NOUS TENONS À VOUS EXPRIMER NOTRE PROFONDE

RECONNAISSANCE POUR L’HONNEUR QUE VOUS NOUS AVEZ

FAIT EN ACCEPTANT DE DIRIGER CE TRAVAIL. NOUS AVONS

EU LE PLUS GRAND PLAISIR À TRAVAILLER SOUS VOTRE

DIRECTION. VOTRE COMPÉTENCE, VOTRE SÉRIEUX, VOTRE

DISPONIBILITÉ ET VOTRE RIGUEUR SONT POUR NOUS LE

MEILLEUR EXEMPLE À SUIVRE.

NOUS VOUDRIONS ÊTRE DIGNES DE VOTRE CONFIANCE EN

NOUS ET VOUS PRIONS DE TROUVER, DANS CE TRAVAIL,

A

Notre professeur et juge de Thèse

Monsieur le Pr Colonel Hicham EDDOU

Professeur agrégé en hématologie, Chef de Service de

l’hématologie à l’HMMI de Meknès

JE VOUS REMERCIE CHER MAITRE DE M’AVOIR HONORÉ PAR

VOTRE PRÉSENCE. VOUS AVEZ ACCEPTÉ AIMABLEMENT DE

JUGER CETTE THÈSE. CET HONNEUR NOUS TOUCHE

INFINIMENT ET JE TIENS À VOUS EXPRIMER MA PROFONDE

RECONNAISSANCE. VEUILLEZ ACCEPTER, CHÈRE MAÎTRE,

DANS CE TRAVAIL L’ASSURANCE DE MON ESTIME ET MON

PROFOND RESPECT. QU’ALLAH VOUS PROTÈGE AINSI QUE

VOTRE HONORABLE FAMILLE. MES RESPECTS LES PLUS

A

Notre maître et juge de thèse

Pr. Mounia BOUABDELLAH Professeur de biochimie-chimie

C’EST POUR NOUS UN IMMENSE PRIVILÈGE DE VOUS VOIR

ACCEPTER DE JUGER CE TRAVAIL.

VEUILLEZ, CHER MAÎTRE, TROUVÉ DANS CE MODESTE

TRAVAIL LE TÉMOIGNAGE DE NOTRE SINCÈRE RESPECT ET

Ac Anticorps

MO Moelle osseuse

CSH Cellule souche hématopoïétique RANK Receptor activator of NF-kB

OPG Osteoprotégérine

VEGF Vascular endothelial growth factor IL interleukine

RKL Rapport kappa lambda PS ponction sternale BOM biopsie ostéomédullaire EPP Electrophorèse des protéines FLC Freelite chains

FISH Fluorescent in situ hybridization IMWG Internationnel myeloma working group ISS internationnel staging system

RCs Réponse complète stricte RC Réponse complète RP Réponse partielle

TRRP Très bonne réponse partielle

VTD Bortezomib-Thalidomide-Déxamethasone

CTD Cyclophosphamide- Thalidomide- Dexamethasone VCD Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone

TABLE DES MATIERES

INTRODUCTION ... 1 Matériels et Méthodes ... 4 PARTIE I : synthèse actualisée de la littérature. ... 5 I.Les immunoglobulines Ig : ... 6 1.Définitions et généralités : ... 6 2.Les propriétés : ... 9 3.les classes et sous-classes des Ig : ... 11 4.les méthodes diagnostiques : ... 11 II. Myélome Multiple ... 15 1.Généralités – Historique ... 15 2.Epidémiologie : ... 16 3.Physiopathologie : ... 16 4.Conséquences clinique et paracliniques : ... 24 5.Les critères diagnostic : ... 45 6.Diagnostic différentiel ... 50 7.Les formes cliniques : ... 53 8.Critères pronostiques : ... 56 9.La prise en charge thérapeutique : ... 63 10.L’évolution et surveillance : ... 93 PARTIE II : étude des cas ... 95 I.Patients : ... 95 II.Méthodes : ... 95 1.Les critères d’inclusion : ... 95 2.Les critères d’exclusion : ... 96 3.Le recueil des données : ... 96 4.Les paramètres étudiés : ... 96 4.L’analyse des données ... 101 5.La fiche d’exploitation : ... 103 Résultats descriptifs : ... 106

I.Le profil démographique : ... 107 1.L’âge : ... 107 2.Le sexe : ... 108 3. La distribution en fonction du sexe et les tranches d’âge : ... 108 4.La répartition géographique des patients : ... 109 II.Les profils cliniques : ... 110 1.Le délai du diagnostic DDC: ... 110 2.Le mode du recrutement : ... 110 3.Les circonstances de découverte CDD : ... 111 4.Les manifestations cliniques : ... 112 III.Le profil biologique : ... 116 1.Les données biochimiques : ... 116 2.Les données hématologiques et Anatomopathologiques : ... 118 IV.Le profil radiologique :... 120 V.La classification pronostique : ... 123 VI. Les modalités thérapeutiques : ... 124 VII.Le profil évolutif : ... 128 Discussion des résultats ... 133 Conclusion ... 152 Résumés ... 155 Références Bibliographiques ... 160

Figure 1:structure de la molécule d’immunoglobuline. ... 7 Figure 2:Aspect normal d’une EPP ... 12 Figure 3:les pièges diagnostiques d’EPP ... 13 Figure 4:Aspect d’une immuno-élactrophorése(IEP) ... 14 Figure 5:Aspect microscopique d’un plasmocyte (cellule myélomateuse) ... 17 Figure 6: Modèle de progression des différentes hémopathies plasmocytaires (18*) ... 20

Figure 7:Micro-environnement myélomateux et complexité des voies de signalisation cellulaire. ... 23 Figure 8:Physiopathologie de l’activation ostéoclastique au cours du MM. ... 27 Figure 9:Aspect ostéolytique sur une radiographie de crane (à l’emporte pièce) ... 28 Figure 10:Décalcification diffuse de Wiessenbach et Lièvre. (Pouvant simuler une

ostéoporose douloureuse, parfois associés) ... 29 Figure 11:Aspect de Myélomes condensants (dans le cadre de POEMS syndrome)... 29 Figure 12:IRM CM : Epidurite dorsale ... 30 Figure 13:Orientations diagnostiques devant une atteinte rénale dans le MM ... 33 Figure 14:Fonctionnement Du Pamidronate (107*) ... 74 Figure 15: Schéma d’évolution de la maladie ... 94 Figure 16:la répartition selon les tranches d’âge ... 107 Figure 17:La répartition selon le sexe ... 108 Figure 18:La répartition selon les tranches d’âge et le sexe ... 109 Figure 19:la répartition géographique ... 110 Figure 20:la répartition selon le mode du recrutement ... 111 Figure 21:la répartition selon les CDD (circonstances de découverte) ... 112 Figure 22:La répartition des manifestations neurologiques ... 114 Figure 23:La répartition selon les manifestations cliniques ... 115 Figure 24:La répartition en fonction de l'aspect de l'EPP ... 116 Figure 25:La répartition selon le type des chaines légère ... 117 Figure 26:La répartition selon les techniques d'imagerie demandées ... 120 Figure 27:La répartition en fonction des lésions radiologiques: ... 121

Figure 28: La répartition des patients selon les critères CRAB ... 122 Figure 29:La répartition selon classification pronostique Durie-Salmon ... 123 Figure 30:La répartition selon les protocoles de la chimiothérapie d’induction ... 125 Figure 31:La répartition selon le traitement symptomatique instauré ... 127 Figure 32:La répartition selon la réponse thérapeutique selon critères IMWG ... 128

1

(*1)Le myélome multiple(MM) ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération plasmocytaire monoclonale envahissant la moelle osseuse hématopoïétique, et par une sécrétion d’ une immunoglobuline monoclonale ou d’un fragment d’immunoglobuline monoclonale retrouvée dans le sang et/ou les urines , du ce fait ; il se caractérise à l'électrophorèse des protéines sériques par la présence d'un pic étroit migrant le plus souvent dans la zone des gammaglobulines pour les myélomes sécrétant, et par une hypogammaglobulinémie associée à une protéinurie de Bence-Jones pour les myélomes à chaînes légères .

C'est la deuxième hémopathie en termes de prévalence après les lymphomes.

Age moyen de survenue ≥ 60 (rare avant 40ans), touche surtout les hommes, dont la fréquence :

« 1 à 2 % de l’ensemble des Kc « 10 à 12 % des hémopathies maligne « 2000 à 2500 nouveaux cas /an en France

C’est une maladie accumulative ˃˃˃ proliférative, d’origine toujours inconnue

Le myélome se caractérise par des lésions osseuses diffuses qui peuvent être responsables de complications telles que fracture pathologique, douleur intense, il peut être aussi à l’origine de compression neurologique, d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale et d’anémie …

Reste incurable à ce jour (médiane de survie =3ans), actuellement ; des avancées considérables dans le domaine thérapeutique : symptomatique et antinéoplasique.

C’est une maladie hétérogène avec une grande disparité pronostique conditionnant la survie, cela dépend de plusieurs paramètres tels : stade, l’âge, l’atteinte rénale et d’autres..

3

A travers ce travail, nous allons procéder d’abord à une synthèse actualisée de la littérature, avant de rapporter l’étude d’une série de 14 cas pour tenter de dégager des confirmations et/ou des particularités, vu l’hétérogénéité de cette pathologie ; notre but en fin c’est de revenir sur le myélome et spécialement à chaines légères (théorie et pratique)pour essayer de préparer un petit document à la disponibilité des intéressés.

Ce document se ramène en deux parties : la première s’intéresse à la synthèse de la littérature actualisée, la deuxième rapportera l’étude de 14 observations colligées au service de l’hématologie clinique de l’hôpital Militaire Mly Ismail de Meknès

MATERIELS ET

METHODES

5

PARTIE I : SYNTHESE ACTUALISEE DE LA LITTERATURE.

Sur la base de mots clés , nous avons procédé à la réalisation d’une bibliographie générale sur le myélome, une première lecture a permis de sélectionner les articles rapportant ce qui est pertinent sur la maladie et aussi a permis d’éliminer les articles redondants. Une deuxième lecture a amené à une idée sur le plan du travail et une troisième et autres ont permis de rédiger la partie bibliographique du document.

I.LES IMMUNOGLOBULINES IG :

1.Définitions et généralités :

1.1.Définition :

Le plasma contient plus de 300 protéines différentes. Parmi les protéines sériques dominantes, on distingue : Albumine : 30-50 g/l soit 50-65 % ; Alpha 1 globulines : 1,5-3,5 g/l soit 2-4 % ; Alpha 2 globulines : 3-9 g/l soit 6-12 % : Bêta globulines : 6-12 g/l soit 8-12 % ; Gammaglobulines : 7,5-16 g/l soit 10-21 %

• Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines ayant fonction d’anticorps. C’est-à-dire ayant la capacité de se lier spécifiquement avec un antigène qui a provoqué leur synthèse. • Elles sont présentes :

soit sous forme soluble dans le plasma et dans de nombreuses sécrétions

ou sous forme membranaire comme élément du récepteur de l’Ag à la surface des cellules B (BCR)

C’est en 1900 que l’Ac a été décrit par Paul Ehrlich.

Support de l’immunité humorale, synthétisées par les plasmocytes au sein de la moelle osseuse, avec une concentration circulante : 15 g/L environ.

Elles forment une vaste famille dont les membres sont doués de propriétés biologiques diverses en plus de la fonction anticorps.

On les regroupe en 5 classes principales: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, par ordre de concentration décroissante dans le sérum humain normal

7

1.2.structure des Ig

(

• 4 chaînes polypeptidiques : 2 ch. lourdes (H) identiques associées à 2 ch. légères (L) identiques = H2L2, ce sont des chaînes oligosaccharidiques (1 à 7) : Rôle important dans la fixation sur les cellules ou le transport.

Une immunoglobuline est formée de deux chaînes lourdes (µ, γ, α, δ ou ε) et de deux chaînes légères (κ ou λ), Ils se présentent sous la forme d'un Y avec un axe de symétrie entre les 2 chaînes lourdes (donc la molécule est symétrique)

Figure 1:structure de la molécule d’immunoglobuline.

* Chaînes lourdes : varient selon classes (γ, α, µ, δ, ε) ou sous-classes reliées entre elles par des ponts S-S, MM ∼ 50 kDa (450AA)

* Chaînes légères : communes à toutes les classes de type Kappa (65%) ou Lambda (35 %) jamais ensemble ; Chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes par des ponts S-S, MM ∼ 25 kDa (212AA).Une région charnière très flexible (60° à 180°) pour faciliter liaison à l’antigène.

Il existe deux types de chaînes légères : lambda et kappa, ces dernières représentent (2/3) des chaînes légères totales dans l'espèce humaine. La production quotidienne est de l'ordre de 500 mg à partir de plasmocytes de la moelle osseuse et des ganglions chez un sujet

sain. La moelle osseuse normale contient environ 1% de plasmocytes. Lorsque la synthèse dépasse 10 à 30 g par jour, la réabsorption tubulaire est dépassée et les chaînes légères sont retrouvées dans l’urine. Les valeurs normales ont été définies pour la technique « freelite » par Katzmann (*3). Sur une population de sujets âgés de 21 à 90 ans. Le taux de chaînes légères kappa sérique est compris entre 3,3 et 19,4 mg/L et lambda entre 5,7 et 26,3 mg/L avec donc un rapport normal kappa/lambda compris entre 0,26 et 1,65. Dans l'urine les concentrations sont comprises entre 1,35 et 24,19 mg/L pour kappa et entre 0,24 et 6,66 mg/L pour les lambda soit un rapport kappa/lambda urinaire compris entre 2,04 et 10,37(*4)

Structures particulières à certaines Igs :

• La chaîne de jonction J :permet la cohésion de polymères pour les IgA et pour IgM

• La pièce sécrétoire S : associées aux IgA dimériques, sont retrouvées dans les sécrétions • Hétéropolymères Igα et Igβ (CD79a et b) : aux Ig membranaires

• Segments cytoplasmique et transmembranaire et des Ig membranaires.

Notion de domaines :

• Sur chaînes lourdes et légères des ponts S-S intra caténaires boucles peptidiques de 60 à 70 résidus d’AA de forte homologie = domaine.

Chaînes lourdes : possèdent 4 domaines (sauf pour IgM et IgE ayant 5).Chaînes légères ont 2 domaines.

• Région NH2-terminale est dite variable (VH et VL) et la région COOH-terminale est dite constante (CH et CL)

• Superfamille des immunoglobulines : de nombreuses molécules sont impliquées dans la reconnaissance ou l’activation ont des structures analogues.

HYDROLYSE PAR LES ENZYMES PROTEOLYTIQUES

2.Les propriétés :

2.1.Physico-chimiques

Les Ig sont des molécules bipolaires

Régions variables : impliquées dans les fonctions de reconnaissance de l'Ag. Région constante : responsable des fonctions effectrices.

A côté de cette dualité fonctionnelle

1) fragment Fab :• liaison à l’antigène, Paratope sur l’anticorps

l’épitope de l’antigène. dans les zones hypervariables des domaines variables VH et VL ou CDR (Complementary Determining Region)

VL encadrés par 4 parties relativement constantes dites charpentes («framework regions»)

• interaction Ac-Ag : liaisons H

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HYDROLYSE PAR LES ENZYMES PROTEOLYTIQUES :

chimiques :

Les Ig sont des molécules bipolaires :

: impliquées dans les fonctions de reconnaissance de l'Ag. : responsable des fonctions effectrices.

dualité fonctionnelle se manifestant :

:• liaison à l’antigène, Paratope sur l’anticorps

l’épitope de l’antigène. dans les zones hypervariables des domaines variables VH et VL ou CDR (Complementary Determining Region) : 3 CDR (5 à 10 AA) sur VH et VL encadrés par 4 parties relativement constantes dites charpentes («framework

Ag : liaisons H, électrostatiques, hydrophobes de Van der Waals. : impliquées dans les fonctions de reconnaissance de l'Ag.

complémentaire de l’épitope de l’antigène. dans les zones hypervariables des domaines variables VH et : 3 CDR (5 à 10 AA) sur VH et VL encadrés par 4 parties relativement constantes dites charpentes («framework

• notion de Valence.

2) fragment Fc: effecteur des différentes fonctions des anticorps, nous citons :

• Activation du complément

• liaison à des récepteurs spécifiques du Fc (cytophilie) : PN et macrophages fixent et phagocytent microorganismes recouverts d’IgG (opsonisation), Lymphocytes peuvent tuer cellules recouvertes d’IgG sans les phagocyter = mécanisme ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity), Domaines CH2 et CH3 impliqués dans la liaison au récepteur du Fc.

• La régulation ducatabolisme des immunoglobulines par le domaine CH2 du Fc

• passage transplacentaire. On a :

 Dualité structurelle : constitution par 2 types de chaînes : légères et lourdes.  Dualité génétique : 2 types de gènes codant chacun pour un type de chaînes. Les niveaux de devirsité des Ig :

3 niveaux différents :

• isotypie : caractères communs à tous les individus d’une même espèce ; leurs déterminants localisés sur domaine constant des chaînes lourdes (classe et sous-classe) ou des chaînes légères (type)

• allotypie : différences structurales ponctuelles sur des séquences ligosaccharidiques (ou AA) : à l’origine des variations entre les individus d’une même espèce; leurs déterminants localisés sur domaine constant des chaînes lourdes et légères ex : locus Gm (24 variants sur

chaînes γ1, γ2, γ3) locus Am (2 variants sur chaîne α) locus Km ou Inv (3 variants sur chaîne Kappa)

• idiotypie : ce sont des variations situées au site de liaison à l’antigène et liées à la partie variable des chaînes lourdes et légères des Ig (zones hypervariables)

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3.les classes et sous-classes des Ig :

La nature des chaînes lourdes détermine la classe et la sous-classe des Ig.

Chez l’homme, on distingue, comme vu précédemment, 5 classes d’Ig ayant chacune un type de chaîne lourde différent : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE. Il peut exister des sous-classes (au sein d’une même classe d’Ig) correspondant à des variations structurales de la chaîne lourde à l’intérieur de la classe. Ainsi, il existe 4 sous-classes d’IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) caractérisées, respectivement, par les chaînes lourdes γ1, γ2, γ3 et γ4 et 2 sous- classes d’IgA (IgA1 et IgA2) avec des chaînes lourdes α 1 et α 2. (*2)

Leur migration dans la zone γ de l'EPPS est à l'origine de l'appellation : gammaglobulines.

4.les méthodes diagnostiques :

4.1Electrophorèse des protéines sériques(EPP)

L’électrophorèse des protides sériques (EPS) est un examen biologique simple permettant une appréciation quantitative et qualitative (sur l’aspect du tracé) des différentes composantes protéiques du plasma, qui sont analysées par migration dans un champ électrique avec dépôt en fonction de leur poids et de leur charge électrique.

EPS est réalisée sur un prélèvement sanguin (au pli du coude, en général). Le sérum est ensuite déposé sur gel d’agarose ou sur acétate de cellulose. Les protéines migrent sous l’influence du champ électrique de la cathode vers l’anode. Après coloration, les fractions protéiques sont mesurées par densitomètre, et sont séparées en 5 fractions ; la durée totale de cette technique est d’environ 90min.

Pour détecter les protéines monoclonales, Tiselius et Kabat (*3) ont d'abord démontré l'activité anticorps dans la fraction gammaglobuline en utilisant la méthode électrophorétique « moving-boundery ». Cette méthode était plutôt encombrante, donc en 1951 l'utilisation de papier filtre comme support et de colorant ont permis la distinction sous forme de bandes distinctes (*4).Plus tard, Grabar et Williams (*5) ont inventé l'immunoélectrophorèse et 11 ans plus tard, l'immunofixation a été créée par Wilson (*6). De nos jours, l'électrophorèse des

protéines sériques ou urinaires sur gel d'agarose est classiquement utilisée. Cette dernière est supérieure à celle sur acétate de cellulose pour la détection d’une paraprotéine sérique car elle peut détecter un composant monoclonal à une concentration inférieure à 50 mg/dL.

Figure 2:Aspect normal d’une EPP

Les pièges diagnostic liés à l’EPP : pseudo gammapathie monoclonale 1 : pré albumine

2 : hyper α2 globulinémie (syndrome inflammatoire) 3 : hyperlipidémie

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5 : fibrinogène (par erreur technique) : prélèvement sur tube anticoagulant au lieu du tube sec

Figure 3:les pièges diagnostiques d’EPP

4.2. Immunofixation des protéines sériques IEPS

IEPS : est une technique d’immunoprécipitation en gel, sur ces gels des pistes de migration électrophorétiques sont prédéfinis, sur lesquelles sont déposées des échantillons, après séparations électrophorétiques des constituants du sérum, les différentes pistes sont incubées en présence d’antisérums spécifiques (selon NABM ; le diagnostic d’une Ig mc par immunofixation nécessite l’emploi d’au minimum 5 antisérums spécifiques). L’Ig lorsqu’elle est présente, est immunoprécipitée dans le gel, après lavage, l’application d’un colorants des protéines permet de visualiser la réaction.

Figure 4:Aspect d’une immunoélectrophorèse (IEP)

A : immunofixationNormale. B : Gammapathie monoclonale Ig G Lambda

Permet de caractériser l’immunoglobuline avec des antisérums spécifiques : des chaines lourdes

- des chaines lourdes (IgG 50% IgA 25% IgM, IgD: 5%) - des chaines légères (kappa 2/3, lambda 1/3)

ChainesL dans sérum (24 %) cryoglobulinémie, pyroglobuline

4.3.Dosage pondéral des immunoglobulines

Par la méthode d’immunodiffusion radiale de Mancini, cela permet de doser les IgG, les IgA et les IgM.

Evaluation précise du pic et des autres Ig, une baisse des autres immunoglobulines polyclonales ++++

4.4.Dosage des chaines légères circulantes

Il est possible de doser les chaînes légères libres (CLL) κ et λ dans le sérum en utilisant le test Freelite® par technique néphélémétrique ou par technique turbidimétrique (*7)

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4.5.protéinurie thermo soluble de Bence Jones de 24h :

Ancienne technique qui consiste en la formation d’un précipité à 53’, dissolution à ébullition et réapparition à refroidissement.

électrophorèse : chaîne légère +/- Iglo complète. (80%)
si albuminurie : rechercher une amylose.

4.6.Autres

Immunophenotypage par cytométrie de flux s'est développée dans les hémopathies étudiant ainsi les phénotypes des plasmocytes normaux et anormaux. La plasmocytose circulante a également été proposée comme critère concernant le myélome

II. MYELOME MULTIPLE

1.Généralités – Historique

La maladie de Kahler, aussi connue sous le nom de myélome multiple, est une affection de la moelle osseuse provoquée par une prolifération incontrôlée d'un type précis de cellules sanguines de la famille des globules blancs : les plasmocytes. En temps normal, ces cellules sont spécialisées dans la fabrication d'anticorps.

La maladie débute par une seule cellule anormale, qui se divise et prolifère de manière incontrôlée. Les cellules ainsi produites portent la même anomalie et se divisent à leur tour de manière incontrôlée.

Comme elles sont toutes apparentées, elles ne synthétisent plus qu’un seul type d’anticorps spécifique (ou une fraction de celui-ci). Comme les anticorps sont des protéines, celui qui est produit porte le nom de "protéine M" (pour Myéline protéine) ou paraprotéine. Si un fragment bien défini (aussi appelé 'chaîne légère') de cette protéine est trouvé dans l'urine (ou le sérum sanguin), on parle de protéine de Bence-Jones.

Dans certains cas, les plasmocytes se mettent à proliférer à cause du cancer sans produire de protéine M ou de protéine de Bence-Jones : on parle d'un 'myélome multiple non sécrétant.

Cette maladie doit son nom au médecin autrichien Otto Kahler(10*) qui l’a décrite pour la première fois il y a une centaine d’années.

Depuis la découverte par le Dr Henry Bence Jones d’une protéine anormale dans les urines d’un patient présentant un myélome multiple, de très nombreuses étapes ont été successivement franchies dans la connaissance de cette maladie marquant son histoire, que ce soit sur le plan diagnostic ou thérapeutique.

2.Epidémiologie :

Le myélome est la deuxième hémopathie maligne après les lymphomes en termes de fréquence. Il représente 1% des cancers et 10% des hémopathies malignes et 2% de décès par cancer.

On recense environ 3 à 4 cas pour 100 000 habitants par an. Le sexe ratio est de 3hommes pour 2 femmes (2/3) .L’âge médian au diagnostic est de 69 ans. (*10.)

Et il est plus fréquent chez les afro-américain (*11) et plus rare en Chine (*12) ; est 2 à 3 fois plus fréquent chez les Noirs que chez les Blancs (*13).

3.Physiopathologie :

3.1Etiologie :

Comme dans la plupart des maladies malignes, la cancérogenèse du MM est multifactorielle :

o Les facteurs environnementaux comme une exposition à des toxiques (pesticides, herbicides, engrais, colorants, pétrole et dérivés du pétrole) ou à des radiations ionisantes constituent des facteurs de risque.

o Un lien avec l’herpès virus HHV-8 est possible. Il est objectivé très souvent dans les cellules dendritiques des myélomes.

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o Il existe de rares cas familiaux et conjugaux avec une fréquence élevée chez les afro-américains ; faisant discuter des facteurs génétiques (*14).

Mais L’étiologie du MM demeure inconnue et aucun facteur de prédisposition n’a été clairement établi

3.2.La nature/origine de la cellule souche tumorale :

 La cellule cytologiquement reconnue tumorale dans le MM est le plasmocyte qui s’accumule dans la moelle osseuse (figure suivant)

Figure 5:Aspect microscopique d’un plasmocyte (cellule myélomateuse)

Les plasmocytes sont des lymphocytes b, Ils se trouvent normalement dans tous les tissus, sauf dans le sang. Ce sont des cellules basophiles (due à la présence de chromatine dans le noyau), hormis à proximité de leur noyau, région qui est nommée archoplasme.

C’est le stade final de différenciation des lymphocytes b. À la différence d'autres lymphocytes B, qui présentent au niveau de leur surface membranaires leurs anticoprs, les plasmocytes sont capables de produire des anticorps solubles.

Le marqueur les caractérisant est l'expression du CD138 ou syndecan-1 un récepteur de la matrice extracellulaire

Les lymphocytes B matures sont capables de migrer de la moelle osseuse vers la rate, c’est après leur activation par leur contact avec l’antigène, qu’elles se différencient en plasmocytes responsables de la production des anticorps.

Les cellules tumorales du MM ont un phénotype de plasmoblaste mais la nature du précurseur myélomateux reste inconnue. Plusieurs types de cellules ont été incriminés comme précurseur des plasmocytes malins, Lc pré-B, plasmoblaste ou cellules immatures.

La principale caractéristique des cellules myélomateuses est la production et la sécrétion dans le sang et/ou les urines d’une protéine monoclonale. La quantité de protéines monoclonales produite par les cellules myélomateuses varie considérablement d’un patient à l’autre ; Une fois la relation entre le taux de protéine et la quantité de myélome dans la moelle osseuse connue, il est possible d’interpréter et de comprendre la relation entre le taux d’une protéine particulière et la charge de la tumeur.

La protéine monoclonale est une immunoglobuline ou un fragment d’immunoglobuline, En effet, la protéine monoclonale impliquée est en général une IgG (60% des cas) ou une IgA (20% des cas), seulement très rarement une IgD (1 à 2 % des cas) et exceptionnellement une IgM.

 La nature exacte de la cellule à l’origine du MM reste mal connue. Elle est vraisemblablement, comme c’est le cas pour de nombreuses tumeurs B, centrogerminative ou post-centrogerminative : c’est-à-dire postérieure aux événements de mutations somatiques, de sélection et de commutation isotypique (*15)

La cellule à l’origine du MM présente des anomalies dans son génome, mais reste apte à migrer dans la moelle osseuse et à se différencier en plasmocyte secrétant une Ig. Chez un même patient, il existe des populations de différents degrés de maturité des cellules myélomateuses. Il est probable que la fraction plus immature de ces cellules, qui est la fraction proliférant, soit capable d’auto-renouvellement et soit ainsi responsable de l’expansion du clone malin.

La majorité des cellules myélomateuses ne constituent pas un compartiment prolifératif de cellules tumorales mais plutot un compartiment d’accumulation de cellules