Les indications thérapeutiques :

Le traitement symptomatique est toujours de mise.

La prise en charge thérapeutique antitumorale d’un MM dépend du caractère symptomatique ou non de celui-ci, mais également de l’âge du patient et de ses comorbidités. Toutefois, en raison d’importantes comorbidités chez le patient jeune ou au contraire d’un excellent état général chez le patient de plus de 65 ans, la pec est liée aussi au stade, aux facteurs pronostiques (ISS), aux facteurs cytogénétiques, à la fonction rénale et l’acceptation du patient.

Deux différentes stratégies thérapeutiques s’offrent aux patients: s’agit-il d’un patient éligible pour une chimiothérapie intensive (HDT) et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques périphériques (ASCT) ou s’agit-il d’un patient non éligible pour une thérapie intensive.

Les plus importantes phases du traitement sont la thérapie initiale, la greffe de cellules souches (si éligible), la consolidation /la thérapie d'entretien et le traitement de rechute.

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9.3.1.Myélome à faible masse tumoral et asymptomatique.

Le myélome asymptomatique (20% des myélomes), généralement de découverte fortuite, et qui correspond au stade I de la classification de Durie et Salmon. Appelé aussi myélome « indolent » ou « latent », peut rester stable pendant longtemps.

Ces patients ne relèvent que d’une surveillance clinique, radiologique et biologique incluant la recherche de douleurs osseuses, de lésions radiologique et sur le plan biologique des EPP, bilan rénal, Ca++, VS, NFS et moins fréquemment une exploration de la moelle.

Le rythme de la surveillance doit être rapproché au début (la non évolutivité est au fait le seul critère pour parler d’MM à faible masse tumoral et asymptomatique)

9.3.2.MM symptomatique et évolutif :

C’est principalement l’âge qui déterminera le type de prise en charge

Les patients <55 ans doivent bénéficier dans la mesure du possible d’un traitement intensif. L’utilisation ultérieure de l’IFN est à discuter en cas d’impossibilité de greffe, le traitement par poly chimiothérapie reste le traitement de référence.

Chez les patients entre 55 et 65 ans, la greffe de Moelle est responsable de mortalité et de morbidité importante laissant à la poly chimiothérapie une placede choix avec l’IFN.

Chez les sujets âgés>65ans, la CTH conventionnelle reste le traitement de choix (122*)
Traitement du myélome du sujet jeune (≤ 65 ans) éligible à la greffe

Le traitement du patient jeune (<65 ans) répond à une logique qui vise à obtenir la meilleure réponse possible après un court traitement «d’induction» pour pouvoir ensuite procéder à un traitement intensif «de consolidation» afin de prolonger le plus longtemps possible la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

Critères d’éligibilité à l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

• Classiquement, âge ≤ 65 ans, mais il n’y a pas d’âge limite formel

• Myélome multiple qui nécessite un traitement

• Fraction d’éjection du ventricule gauche ≥ 40%

• Fonction pulmonaire adéquate

• La dialyse n’est pas une contre-indication absolue, mais certains centres la limite pour des raisons logistiques et de risque infectieux

• Pas d’infection active

• Pas d’autre comorbidité significative limitant la greffe

• Une maladie chimioréfractaire à l’induction ne contre-indique pas l’autogreffe

Grâce à l’ASCT, la chimiothérapie intensive est devenue, à la fin des années 1990, le traitement de référence des sujets jeunes atteints de MM, sans comorbidité majeure. (123*,124*)

Le traitement intensif comporte classiquement trois étapes : (125*)

-Une chimiothérapie d’induction ayant comme objectif de réduire la masse tumorale. -Un recueil des CSH nécessaires pour l’autogreffe.

-Une intensification thérapeutique avec un conditionnement par une chimiothérapie haute dose.

-Un traitement post-greffe encore controversé visant à renforcer et maintenir la réponse. La phase d’induction (la thérapie initiale)

En général, le schéma de référence de la chimiothérapie de réduction tumorale estbasé sur une association d’un corticoïde et d’un alkylant. On procède à des cycles jusqu’à l’obtention d’une réponse .Parmi les protocoles couramment utilisés au cours des dernières années dans le traitement du MM nouvellement diagnostiqué sont lénalidomide et dexaméthasone (Rd), bortezomib, lenalidomide, et la dexaméthasone (VRD), bortézomib, la

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thalidomide et la dexaméthasone (VTD), et bortezomib, cyclophosphamide, et la dexaméthasone (VCD)(126*), habituellement pour 3 à 4 cycles.

Dans une étude récente menée par le Southwest Oncology Group (SWOG), la SSP et la SG étaient significativement supérieure avec VRD par rapport à Rd (127*). D'autres études ont rapporté taux de réponse supérieurs avec VTD par rapport aux autres protocoles de doublets (128*, 129*) .Une récente étude randomisée a également constaté que le régime de triplet VTD, qui contient un inhibiteur du protéasome (bortézomib) et un agent immunomodulateur (thalidomide), est supérieur à VCD (130*).

La dexaméthasone à faible dose (40 mg une fois par semaine) préférable dans tous les régimes (Rd, VRD, VTD, VCD, etc.) afin de minimiser la toxicité et augmenter la survie globale (131*), de même la neurotoxicité du bortézomib peut être considérablement diminuée par l'administration en sous-cutanée de bortézomib une fois par semaine au lieu de deux fois par semaine (132*, 133*).

Intensification et autogreffe :

Le traitement intensif repose classiquement sur l’injection IV de Melphalan haute dose (200mg/m2) suivie de l’injection des CSP autologues (134*).

Les modalités de l’intensification et de l’autogreffe sont:

• L’injection du Melphalan haute dose (200mg/m²) en 30 min sous couvert d’antiémétiques et d’une bonne hydratation. La dose est réduite à 140mg/m2 en cas d’insuffisancerénale.

• La réinjection de CSP (au moins 2x106 de cellules CD34+/kg) 24 à 48 après l’administration duMelphalan.

• Les mesures d’isolement et la surveillance de l’aplasie avec support transfusionnel, et les facteurs decroissance.

Les stratégies de double intensification bénéficient uniquement aux patients n’ayant pas obtenu une TBRP après la première intensification (134*). En cas de RP <90%, de

réponse mineure, ou de maladie stable après la première autogreffe, une deuxième autogreffe peut être envisageable dans les 3 mois qui suivent (135*).

Quatre essais randomisés ont constaté que la survie est similaire si l’autogreffe est faite tôt (immédiatement après 4 cycles d’induction) ou retardée (au moment de la rechute comme thérapie de sauvetage) (136-137*)

Phase de consolidation/ entretien :

Depuis plusieurs années, de nombreuses équipes ont cherché à consolider et entretenir l’impact du traitement de 1re ligne des sujets jeunes après autogreffe. L’essai IFM 2008 pilote a proposé une consolidation par deux cycles de VDR et montrait une amélioration des réponses et surtout des taux de réponse complète et de réponse complète « stringentes ». Actuellement, une consolidation par deux cures de type VTD est recommandée par l’IFM si l’efficacité et la tolérance en induction sont satisfaisantes.

Aucun agent thérapeutique dans le traitement d’entretien du myélome n’a été recommandé en 2011.

Les résultats les plus concluants quant à l’allongement de la médiane de survie sans progression et globale ont été obtenus avec la thalidomide, mais en raison de la toxicité neurologique périphérique de cette drogue administrée au long cours, le lénalidomide est apparu comme le meilleur candidat pour l’entretien de par sa toxicité moindre, mais semblerait donner des cancers secondaires. Le bortézomib a amélioré la survie sans progression et la survie globale et a montré des effets bénéfiques chez les patients à faible risque de délétion 17p (138*,139*).

Traitement de rechute ;

Dans le myélome, la survenue d’une rechute survient le plus souvent dans les 3 ans suivant le diagnostic. Il faudra alors instaurer une deuxième ligne de traitement.

Les traitements de rechute sont moins consensuels et nécessitent des discussions au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire.

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Si la première rémission est jugée longue (>1 an), le même schéma thérapeutique peut être envisagé lors de la rechute.

Une rechute précoce justifiera l’utilisation d’une autre combinaison.

La réponse au traitement est évaluée selon les critères de réponse de l’IMWG (Tableau)

Enfin l’évaluation de la réponse au traitement, par la TEP-FDG et l’IRM, fait l’objet d’études cliniques en cours (193*).

Traitement du patient non éligible pour une autogreffe

Le standard de traitement pour le patient non éligible pour un traitement intensif suivi d’une autogreffe (65 ans) est l’association de melphalan-prednisone per os avec du bortezomib selon un schéma décrit dans l’étude VISTA (VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone) (140*), ou avec une administration hebdomadaire du bortézomib à la place d’une administration bihebdomadaire a été une première voie dans le sens de l’optimisation des traitements chez le sujet âgé (141*).

L’association melphalan-prednisone et thalidomide est également considéré comme un traitement standard et a fait récemment l’objet d’une métaanalyse des 6 études randomisées publiées (142*)

L’association lenalidomide Dexaméthasone est également une option thérapeutique chez le sujet âgé en première ligne ou en progression (143*).

Des adaptations de doses sont proposées par différents experts dans la littérature en fonction de l’âge avancé et des comorbidités (144*)