L’adhésion au stroma médullaire et les interactions avec les cellules qui le composent sont cruciales pour le homing, la croissance et la survie des cellules myélomateuses. Cela leur confère un avantage prolifératif et anti-apoptotique considérable
Parmi ces molécules d’adhésion exprimées à la surface des plasmocytes tumoraux, certaines constituent des marqueurs de malignité
Ces molécules d’adhésions lient divers composés de la matrice extracellulaire (collagène, fibronectine, laminine…) et des molécules de la surface cellulaire comme VCAM-1, L’expression de ces molécules est variable au cours de l’évolution de la maladie. Elles appartiennent globalement à quatre familles (21*) :
des β1 intégrines, dont CD49a/CD29 ou VLA-1 (α1β1-intégrine), CD49d/CD29 ou VLA-4 (α4β1-intégrine) et CD49e/CD29 ou VLA-5 (α5β1-(α4β1-intégrine)
des β2 intégrines, dont CD11a/CD18 ou LFA-1 (α1β2-intégrine), des protéoglycanes, comme CD138 et CD44,
des molécules de la superfamille des Ig, comme CD56 (NCAM, neural cell adhesion molecule) et des ICAMs.
L’angiogenèse est une étape essentielle dans la progression tumorale. La survie et la prolifération des cellules malignes nécessitent en effet une vascularisation importante. Les cellules myélomateuses synthétisent du VEGF (vascular endothelial growth factor), facteur de croissance qui stimule l’angiogenèse locale et dont les récepteurs sont exprimés par les cellules stromales médullaires et les cellules myéloïdes et monocytaires. Les cellules stromales répondent au VEGF par une forte augmentation de la synthèse d’IL-6, et en retour l’IL-6 induit une augmentation de la synthèse du VEGF par les cellules myélomateuses. Ces stimulations réciproques de la synthèse de VEGF et d’IL-6 sont responsables d’une angiogénèse accrue et d’une stimulation de la croissance tumorale (22*)
Les interactions entre plasmocytes tumoraux et cellules stromales médullaires, médiées par des cytokines, chemokines et facteurs de croissance qui coopèrent de manière additive et/ou synergique, sont à la base des mécanismes grâce auxquels le clone tumoral prolifère localement, survit, résiste aux effets des traitements, recrute de nouveaux vaisseaux sanguins et perturbe le processus de remodelage osseux pour causer des lésions lytiques.
4. Conséquences clinique et paracliniques :
Les éléments cliniques qui évoquent le MM peuvent être présents dès le diagnostic, ou apparaître au cours de l’évolution de la maladie.
Ils comprennent des symptômes généraux, non spécifiques mais habituels et précoces, tels qu’une altération de l’état général ; l’asthénie constitue un symptôme majeur trouvé chez environ 30% des patients, souvent liée à un syndrome anémique. Une perte de poids modeste est observée chez environ un quart des patients (23*)
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Par ailleurs, le MM peut se manifester par des symptômes plus spécifiques, notamment osseux et rénaux.
La malignité du MM s’exprime essentiellement par une destruction osseuse, une insuffisance médullaire, une hypogammaglobulinémie avec infections intercurrentes surtout bactériennes et une insuffisance rénale. Cette malignité est liée aux facteurs locaux et généraux principalement l’Ig monoclonale
4.1. Atteinte osseuse :
L’accumulation des cellules myélomateuses dans la moelle osseuse est associée à une augmentation du turn over osseux. Il en résulte un envahissement et une destruction de l’os,
événements caractéristiques du MM.
L’ostéolyse associée au MM est la conséquence d’une augmentation de l’activité de résorption ostéoclastique dans la proximité des plasmocytes tumoraux (augmentation du recrutement et différenciation des ostéoclastes, augmentation de leur activité résorptive) associée à une inhibition de la formation osseuse des ostéoblastes.
Une hyper résorption osseuse au contact de la tumeur est très caractéristique du MM, bien que non spécifique. Cette hyper résorption est médiée par un ou plusieurs facteurs dont la nature reste inconnue et appelés de façon générale OAF (Ostéoclastic activator factor) capable d’activer les ostéoclastes et d’inhiber les ostéoblastes et la synthèse de collagène, telles que les interleukines (IL) :IL-6, l’IL-1, le Tumor Necrosis Factor TNF-β, ou encore les Macrophage Protein Inflamatoire (MIP-1a, MIP-1b) aboutissant à une augmentation de la résorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale. De plus, il existe une dérégulation du système RANK-RANKL et ostéoprotégérine (OPG)-OPGL (système essentiel dans l’activation et la différenciation des ostéoclastes) (24*)
Le récepteur RANK est présent à la surface des ostéoclastes et appartient à la famille
des récepteurs au TNF. L'agoniste de ce récepteur RANK est le RANK-L (RANK-ligand), protéine exprimée à la surface des plasmocytes tumoraux et libérée par les ostéoblastes et par les lymphocytes T. L’activation du récepteur RANK induit la différentiation, la maturation et l'activation des ostéoclastes, ce qui provoque une résorption osseuse contribuant à l'apparition de l'ostéoporose.
L'ostéoprotégérine, appelée OPG, est une protéine soluble sécrétée également par les ostéoblastes, qui joue le rôle de récepteur-piège pour le RANK-L (c'est-à dire que RANK-L se fixe à OPG et est ainsi neutralisé). L’OPGL est connu pour activer la différenciation et l’activation des ostéoclastes tandis que l’OPG se comporte quant à lui comme inhibiteur de l’activité ostéoclastique. Dans le MM, la production de l’OPG est diminuée de manière importante tandis que l’expression de l’OPGL par les cellules stromales se voit parallèlement être augmentée. Ce déséquilibre entre les deux molécules semblerait être dépendant des interactions entre les cellules de MM et les cellules stromales.
En retour, certaines molécules produites directement ou indirectement par les ostéoclastes sont essentielles pour la croissance et la survie des cellules myélomateuses (IL-6 par exemple). Cela crée un «cercle vicieux» dans lequel le processus de résorption osseuse relargue des facteurs de croissance qui augmentent la masse tumorale qui, en retour, exacerbe le processus ostéolytique.
En plus de l’augmentation de l’activité ostéoclastique, l’activité ostéoblastique est fortement diminuée dans le MM, sous l’influence de divers inhibiteurs de la différenciation des ostéoblastes comme l’IL-3 et l’IL-7, ainsi que Dickkopk (DKK1), produit par les plasmocytes tumoraux, inhibiteur de la voie de signalisation Wnt qui joue un rôle important dans l’ostéogénèse(25*) , c’est ainsi, les ostéoblastes sont freinés expliquant l’absence d’élévation des phosphatases alcalines, l’hyperfixation scintigraphique inconstante et la faible reminéralisation des lésions après réponse favorable au traitement.
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