Atteinte médullaire :

La prolifération tumorale a une action double sur la moelle hématopoïétique :

 La production de cytokines, tout particulièrement d’IL6, par le clone tumoral est en grande partie responsable des complications osseuses.

 Un envahissement des espaces médullaires avec diminution des lignées osseuses normales aboutissant à une aplasie médullaire (anémie, thrombopénie puis neutropénie).

4.4.1. Anémie :

L’anémie est présente chez la moitié des patients (50%) et peut être révélatrice du myélome. Il s’agit d’une anémie normocytaire normochrome peu ou pas régénérative

L’envahissement médullaire par les plasmocytes malins et la présence des cytokines du micro environnement inhibitrice de l’érythropoïèse (action du TNF et de l’IL1) explique d’une part cette anémie.

Le syndrome inflammatoire et l’insuffisance rénale avec baisse du taux plasmatique de l’érythropoïétine contribue aussi à l’anémie

Le taux d’hémoglobine se situe le plus souvent vers 10 g/dl. , marquée surtout par une pâleur cutanéomuqueuse, asthénie, dyspnée d’effort, précordialgie …

En 2002 Silvestri et al ont décrit le mécanisme principal d’altération de l’érythropoïèse dans le myélome, le contact direct entre érythroblastes immatures et plasmocytes malins par l’intermédiaire des molécules Fas-L et Trail entraine une cytotoxicité sur ces précurseurs de la lignée rouge, une inhibition de leur maturation et une apoptose. (34*)

4.4.2. Syndrome hémorragique :

La trouble de l’hémostase ce n’est que la traduction tardive de l’évolution de la maladie et inconstante (15%), Le syndrome hémorragique est principalement cutanéomuqueux (épistaxis, gingivorragies), rarement qu’il s’agit d’hémorragies viscérales. Dont les causes principales, nous citons :

-La thrombopénie : d’origine centrale due à une infiltration plasmocytaire.

-La thrombopathie : qui est un déficit qualitatif de la fonction plaquettaire lié à l’activité immunologique de la protéine monoclonale dirigée contre une glycoprotéine de membrane plaquettaire (complexe GPIIb/IIIa ou GPIb).

-Une activité immunologique de la protéine monoclonale, dirigée contre un facteur de la coagulation (facteur VIII ou exceptionnellement facteur VII).

-Un déficit électif du facteur X, dû à l’amylose AL qui est une cause du

déficit acquis en facteur X par une probable adsorption sur les fibrilles amyloïdes (35*).Les patients peuvent avoir des manifestations hémorragiques sévères pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les traitements intensifs de la prolifération plasmocytaire semblent pouvoir améliorer ce déficit (36*)

4.4.3. L’infection :

La prédisposition aux infections est sans doute la seconde caractéristique clinique principale du myélome, après les lésions osseuses.

La défense de l’organisme contre les infections est totalement conditionnée par la présence de la lignée plasmocytaire, et plus précisément par l’intégrité des plasmocytes, puisque ce sont eux qui assurent l’immunité humorale par la production d’anticorps.

Chaque pathogène présentant un mélange d’antigènes, la stimulation antigénique est toujours polyclonale. Chaque clone de plasmocytes produit des anticorps spécifiques d’un antigène et ces anticorps appartiennent à différentes classes d’Ig. Lorsqu’une cellule plasmocytaire est transformée, il peut en résulter une prolifération illimitée d’un seul clone. C’est ce qui se passe dans le MM. L’Ig produite est monoclonale, caractérisée par son homogénéité, à l’opposé de l’extrême hétérogénéité des Ig physiologiques. Elle est mono-spécifique (identité des régions variables des chaînes lourdes et légères) et ne contribue pas à la défense immunitaire.

En outre, la prolifération plasmocytaire maligne s’accompagne d’une inhibition de la lymphopoïèse B normale, d’où une dépression de la synthèse des Ig normales (reflétée par

37

une hypogammaglobulinémie), à laquelle s’associent des anomalies de la réponse anticorps et des anomalies des cellules T (diminution des CD4, augmentation des CD8).

Les patients atteints de myélome sont particulièrement susceptibles aux infections virales, mais surtout bactériennes ; respiratoires (50% des cas ; Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae), rénales (30% des cas ; Escherichia coli,

Pseudomonas sp, Proteus sp, Klebsiella) ou systémiques (8% des cas). Cependant, du fait des fréquentes neutropénies (liées à la maladie lui-même ou aux traitements) et parfois des cathéters implantables, tout type d’infections peut être observé dans le myélome, incluant les bactéries et les champignons (37*)

4.5. syndrome d’hyperviscosité :

Le syndrome d’hyperviscosité survient lorsque le taux de l’Ig dans le sang est très important et à l’activité anti plaquette ou anti-facteur XIII de l’immunoglobuline monoclonale.

Ce syndrome peut donc être observé dans le MM à IgA particuliérement, puisque ces molécules ont tendance à polymériser, ou dans les rares MM à IgM (pentamériques). Cependant, il s’agit d’un événement très rare dans le MM. Il survient plus fréquemment dans la maladie de Waldenström, caractérisée par une très forte production d’IgM monoclonale.

Cliniquement, l’hyperviscosité se manifeste par une asthénie, des étourdissements, des symptômes neurologiques, des troubles de la vision, des bourdonnements d’oreilles et des saignements muqueux.

Il se rencontre rarement dans le MM (2%) (38*),mais nécessite des plasmaphérèses en urgence.

4.6.Amylose :

L’amylose est fréquente en particulier au cours des MM à chaines légères. Elle est constituée de la partie variable de la chaine légère de l’Ig monoclonale

Les dépôts amyloïdes peuvent apparaitre dans les tumeurs plasmocytaires ou hors de foyers tumoraux (cœur, langue, tube digestif, peau, rien et articulation) dont les manifestations sont polymorphes et varient selon la localisation des dépôts.

4.6.1.Amylose rénale

L’atteinte rénale est la plus fréquente de toutes les amyloses, se manifeste par un syndrome néphrotique, dont la PBR à la recherche d’un rein myélomateux ou amylose est indiquée dans 3 cas :

Insuffisance rénale aigue avec EPP normale (c’est le cas du MM à chaines légères ou la recherche de la protéinurie de Bence Jones est indispensable).

Albuminurie massive supérieure à 1g/l évoquant une atteinte glomérulaire, après réalisation d’une biopsie rectale ou gingivale (visant à rechercher une amylose AL) négative.

Insuffisance rénale prolongée dans le cadre d’une probable tubulopathie myélomateuse dont on veut apprécier la réversibilité potentielle (39*)

4.6.2. Amylose digestive

L’amylose atteint surtout le tube digestif et la langue (40*), rarement le foie et la rate (41*). Son diagnostic se base essentiellement sur la biopsie rectale et gingivale.

La biopsie des organes pleins est déconseillée vu le risque majeur de saignement.

4.6.3. Amylose cardiaque :

Elle peut être inaugurale au cours du MM. Le tableau clinique le plus fréquent est une insuffisance cardiaque gauche puis globale (42*). A un stade avancé elle réalise une cardiomyopathie restrictive.

L’echocardio-doppler, devant l’association très évocatrice d’une hypertrophie pariétale sans dilatation ventriculaire et d’une altération de la fonction systolique du ventricule gauche témoigne du caractère diffus de l’infiltration myocardique, et reste l’examen de référence qui révèle le diagnostic dans 81% des cas (43*)

4.6.4. Autres localisations d’amylose :

o La localisation ostéo-articulaire de l’amylose est rare (44*).

L’atteinte articulaire est liée à l’accumulation des dépôts amyloïdes au niveau de la synoviale (syndrome du canal carpien), les tendons, les muscles et les ligaments [45*].

39

L’atteinte osseuse est liée à l’infiltration de la moelle osseuse, se manifeste essentiellement par des fractures pathologiques.

o L’amylose ganglionnaire au cours du MM est rare (44*)

4.7.Autres

L’Ig myélomateuse peut être douée d’une activité anticorps, par exemple de type anti-coagulant circulant, anti-streptolysine O ou anti-lipoprotéine, qui va enrichir la symptomatologie. Elle peut aussi avoir une propriété de cryoglobuline et être responsable d’un acrosyndrome, d’un purpura vasculaire et de polyarthralgies.

Le clone plasmocytaire malin peut atteindre d’autres sites extra-osseux, avec notamment des localisations digestives, hépatique, spléniques, pleuropulmonaires ou ganglionnaire …

4.7.1.Les manifestations pleuro-pulmonaires :

On distingue deux types d’atteinte :

 Les atteintes d’origine myélomateuse :

Les atteintes thoraciques qui ont été décrites sont diverses, pouvant toucher la paroi (lésions costales, plasmocytome) et le médiastin (46*). Les atteintes parenchymateuses sont exceptionnelles ; il s’agit des pneumopathies myélomateuses vraies qui consistent en des infiltrations plasmocytaires du poumon.

L’épanchement pleural d’origine plasmocytaire (infiltration de la plèvre) survient dans seulement 0.8% des myélomes (46*). L’association d’une atteinte spécifique pleurale et péricardite au cours du MM est rare (47*).

 Les atteintes liées aux complications du MM

Il s’agit surtout d’infections pulmonaires d’allure banale, mais récidivantes.

La survenue d’un épanchement pleural au cours de MM est rare. L’insuffisance cardiaque par infiltration myocardique amyloïde en est l’étiologie la plus fréquente. Cependant, il convient d’évoquer le processus infectieux et en particulier l’origine tuberculeux (46*)

Les embolies pulmonaires ne sont pas rares, elles sont liées à l’alitement et à l’activité anti-protéine C de l’immunoglobuline monoclonale à l’origine des thromboses vasculaires. (48*)

4.7.2. Les manifestations cardiaques :

-Les atteintes sévères de la fonction diastolique du cœur avec cardiomyopathie restrictive responsable d’insuffisance cardiaque en rapport avec l’amylose cardiaque.

-Les troubles du rythme et de la conduction auriculo-ventriculaire.

-L’infarctus du myocarde est lié à l’athérosclérose et l’hypercholestérolémie secondaire à l’activité anti-lipoprotéine de l’immunoglobuline monoclonale.

-L’insuffisance cardiaque en rapport avec le dépôt des chaines légères (non amyloïdes) responsable de l’altération de la fonction diastolique, parfois révélateur de la maladie.

-L’insuffisance cardiaque à haut débit liée à des fistules artério-veineuses au niveau des masses tumorales (49*).

4.7.3. Autres localisaions extra médullaires

-Elles peuvent concerner le foie, la rate et les ganglions mais exceptionnellement la thyroïde. L’envahissement de la thyroïde par les plasmocytes malins peut survenir au cours d’un MM ou de façon isolée en véritable plasmocytome extra médullaire (PEM).C’est l’immunomarquage qui permet de distinguer entre le PEM dont l’infiltrat plasmocytaire est monoclonal et le granulome plasmocytaire polyclonal. (50*)

-L’atteinte orbitaireest peu fréquemment décrite dans le myélome. Elle se manifeste par une exophtalmie, des céphalées fronto-orbitaires, une infiltration des tissus périoculaires et des paralysies des nerfs craniens surtout le III et le VI dont le diagnostic repose sur la TDM et L’IRM cérébrale (51*)

-L’atteinte cutanéeest très rare. Elle est représentée par une dermatose bulleuse liée à l’activité anti-membrane basale épidermique de l’immunoglobuline monoclonale ou par des colorations jaunes de la peau en rapport avec l’immunoglobuline anti-riboflavine (48*)