Alternatives à la transplantation hépatique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire
Alternatives to liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinoma
Alina Pascale*, Laetitia Fartoux*, Olivier Rosmorduc*
* Hôpital de la Pitié- Salpêtrière, Paris.
L
e carcinome hépatocellulaire (CHC) [90 % des tumeurs malignes hépatiques] représente actuel- lement, au niveau mondial, la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes et la ciquième chez les femmes (1). En raison des différences régionales significatives concernant la prévalence et la distribution des principaux facteurs de risque (cirrhose de touteétiologie, diabète, obésité, hépatite virale B, tabagisme, aflatoxine, etc.), ainsi que les pratiques de dépistage, la distribution géographique du CHC et la mortalité liée présentent des différences significatives entre les régions développées et celles en cours de développement. En France, la mortalité due au CHC ajustée à l’âge a enre- gistré une baisse significative entre 2000 et 2010 (2).
Résumé Summary
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente actuellement la deuxième cause de décès par cancer chez l’homme. Son pronostic dépend notam- ment de la précocité du diagnostic, qui permet des traitements cura- tifs, comme la résection chirurgicale (RH), la transplantation hépatique (TH) ou encore la radiofréquence (RF). La plupart des études montrent l’équivalence des résultats de la RH et de la RF dans des indications bien sélectionnées, ainsi que des taux similaires de survie entre la TH et la RH pour les CHC précoces, éligibles à la chirurgie. L’utilisation de la RH et de la RF dans le traitement des CHC précoces permet d’éviter des TH futiles. La RF reste le traitement d’attente pour les patients sur liste de TH le plus efficace en termes de résultats, comparativement à la chimioembolisation (CEL), qui est par contre le traitement d’attente le plus souvent utilisé. Classiquement considérée comme un traitement palliatif, réservé aux CHC intermédiaires, cette dernière est également utilisée, dans la pratique courante, dans les stades précoces, avec de bons résultats. Parmi les traitements plus récents, la radioembolisation, réservée initialement aux CHC avancés, montre des résultats prometteurs dans des essais de phase précoce, dans le traitement des CHC précoces ou comme traitement d’attente de la TH. Les immunothérapies n’ont pas encore été étudiées dans les CHC précoces, mais les tout premiers résultats, surtout en combinaison avec d’autres traitements, comme la RF ou la CEL, laissent penser qu’elles y auront peut-être aussi une place.
Mots-clés : Résection hépatique – Radiofréquence – Chimioembolisation – Radioembolisation – Thérapies ciblées – Immunothérapie – Virus onco- lytiques.
Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for the second cause of global cancer mortality in men. Its prognosis depends, among other factors, on early diagnosis, which makes it eligible for curative treatments, such as liver resection (LR), liver transplan- tation (OLT) or radiofrequency (RF). The great majority of clinical essays show the equivalence between LR and RF in well-selected patients, and similar survival rates between OLT and LR for the early, surgical HCC. The use of LR and of RF to treat early HCC avoids futile OLT. RF is the most efficient on-list treatment for the patients waiting for OLT, while chemoembolization (TACE) is the most frequently used on-list treatment. TACE, classically a palliative treatment, reserved for intermediary HCC, is used in current clinical practice also in early HCC, with good results.
Among the more recent treatments, radioembolization, initially reserved for advanced HCC, shows promising results in ear- ly-phase clinical trials for the treatment of early HCC or as an on-list treatment for patients waiting for OLT. Immunotherapies have not yet been studied in early HCC, but the very first results, especially in combination with other treatments, such as RF or TACE, might open the way.
Keywords: Liver resection – Radiofrequency thermal ablation – Transarterial chemoembolization – Radioembolization – Targeted therapies – Immunotherapy – Oncolytic viruses.
A. Pascale
dont le risque annuel de développer un CHC dépasse 1,5 % (3), permettent le diagnostic des tumeurs à des stades plus précoces, accessibles à des traitements curatifs. Néanmoins, on ne sait toujours pas si ces stratégies de dépistage permettent une réduction effective de la mortalité liée au CHC. Dans une mise au point récente, cette question n’a pas pu être tran- chée, faute de données de haut niveau de preuve disponibles dans la littérature (4).
Une fois le diagnostic de CHC établi, l’évaluation du pronostic est une étape essentielle dans la prise en charge. Le CHC représente une pathologie complexe dans le domaine oncologique, car, dans la plupart des cas, il se développe sur une hépatopathie sous- jacente. Pour cette raison, l’évaluation pronostique du CHC doit prendre en compte non seulement les critères liés à la tumeur elle-même (nombre et taille des nodules, localisation, présence de métastases à distance, invasion macrovasculaire, etc.), mais aussi le degré de dysfonction hépatique, l’état général du patient et la présence de symptômes associés. Parmi les autres systèmes existant à l’heure actuelle dans le monde (par exemple, le Hong Kong Liver Cancer [HKLC]) [5], la classification du Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), la plus utilisée en France, a le mérite (malgré les multiples critiques qui lui sont faites) de relier le stade tumoral à un traitement spécifique et à une durée de survie selon des données scientifiques robustes (6, 7).
(TH) et radiofréquence (RF). Peu d’études randomi- sées ont comparé ces 3 options thérapeutiques, et la majorité comparent la RH à la RF. Parmi les 5 études du tableau I, 2 montrent la supériorité de la RH sur la RF, alors que 3 montrent l’équivalence de ces 2 moda- lités thérapeutiques. Une méta-analyse de ces études a montré la supériorité de la RH sur la RF concernant la survie sans récidive et la survie globale, mais au prix d’un taux plus élevé de complications postopératoires (cependant, les caractéristiques des tumeurs et de la fonction hépatocellulaire des populations de ces études étaient très hétérogènes).
Plus récemment ont été réalisées des études rétro- spectives comparant la RH et la RF (tableau II, p. 120).
Par ailleurs, une grande étude japonaise a comparé 2 565 CHC réséqués à 1 265 CHC ayant bénéficié d’une RF (dans tous les cas, le CHC était une tumeur unique de moins de 2 cm et la cirrhose était classée Child-Pugh A). La survie globale à 5 ans était de 75 % pour la résec- tion, et de 65 % pour la RF (p = 0,15). Une méta-analyse récente regroupant des études rétrospectives com- parant la RH à la RF pour des CHC de moins de 2 cm et avec une cirrhose de score de Child-Pugh A ou B a montré que la RF était aussi efficace que la RH sur la survie globale et le taux de récidives à 1 et 3 ans, et avait en plus un taux inférieur de complications et de récidives à 5 ans (8-10). Livraghi et al. ont réalisé une étude multicentrique incluant des patients cirrhotiques avec des CHC de moins de 2 cm ayant bénéficié d’une
Tableau I. Études randomisées comparant résection chirurgicale (RH) versus radiofréquence (RF) pour carcinomes hépatocellulaires BCLC 0 et A.
Auteur Tumeur
Taille Child Survie globale
(SG) Survie sans récidive
(SSR)
Complications
majeures p
SG/SSR Chen, 2006
RH (n = 90) RF (n = 71)
Unique
≤ 5 cm A 4 ans
64 % 68 %
5 ans 52 %
46 % 55 %
4 %
NS/NS
Lu, 2006 RH (n = 54) RF/MW (n = 51)
In Milan A 3 ans
86 % 87 %
5 ans 82 %
51 % 11 %
8 %
NS/NS
Huang, 2010 RH (n = 115) RF/MW (n = 115)
In Milan A/B :
106/9 110/5
5 ans 76 % 70 %
5 ans 51 %
29 % 32 %
5 %
0,001/0,017
Feng, 2012 RH (n = 84) RF (n = 84)
≤ 2 nodules
≤ 4 cm A/B :
43/41 39/45
3 ans 75 % 67 %
3 ans 62 %
46 % 21 %
9 %
NS/0,027
Fang, 2014 RH (n = 60) RF (n = 60)
≤ 3 nodules
≤ 3 cm A/B-C
43/17 32/23/5
3 ans 78 % 83 %
3 ans 41 %
47 % 28 %
5 %
NS/NS
MW : microwave ablation (micro-ondes)
RF, dont 46 % étaient initialement candidats à une RH (bilirubine normale et pas d’hypertension portale).
La survie globale à 5 ans était de 55 %, et respective- ment de 65 % dans le groupe qui aurait pu subir une résection, ce qui est équivalent avec la survie à 5 ans obtenue après RH. Ceci montre aussi que les facteurs pronostiques pour la RF et la RH étaient les mêmes (hypertension portale et bilirubine anormale).
Il existe de multiples publications comparant les résultats de la RH et de la TH, qui rapportent en général des taux de survie globale similaires et des taux de survie sans récidive supérieurs chez les patients transplantés. Par contre, il n’existe pas de données spécifiques concer- nant cette question chez les patients attints d’un CHC de stade BCLC 0. Deux études récentes ont évalué la survie globale à long terme (10 ans) chez les patients réséqués ou transplantés pour des CHC très précoces. Adam et al. ont comparé les résultats de la RH et de la TH sur des CHC unifocaux de moins de 5 cm (en donnant la priorité à la RH pour les patients ayant une cirrhose compensée de score de Child-Pugh A), et ont retrouvé de meilleurs résultats pour la TH. Par contre, pour les CHC de moins de 3 cm, la RH obtenait des taux de survie globale à 10 ans similaires à ceux de la TH. Pour les tumeurs de moins de 2 cm, les résultats étaient similaires à 1, 5 et 10 ans. Les pronostics favorables retrouvés par ces études peuvent s’expliquer par le fait que les récidives des CHC très précoces (BCLC 0) sont plus simples à traiter, soit par une nouvelle résection chirurgicale, soit par une TH de sauvetage, ce qui fait de la RH le traitement préféré
de ces tumeurs. D’ailleurs, la RH peut être utilisée, dans des cas particuliers (en fonction des caractéristiques histologiques de mauvais pronostic du CHC sur la pièce opératoire), comme un “pont” vers la TH (11).
La RF peut aussi être utilisée comme traitement d’at- tente pour les patients éligibles à une TH. Tsuchiya et al. ont publié une analyse rétrospective portant sur 323 patients ayant bénéficié d’un traitement initial par RF avec une stratégie “RF et attente de la récidive” : 60 % des patients ont eu une récidive en dehors des critères de TH, et seuls 30 % étaient éligibles à une TH ; les fac- teurs prédictifs d’une récidive étaient un taux d’α-fœto- protéine (AFP) supérieur à 100 ng/ml, un nodule de plus de 2 cm et une récidive au cours de la première année.
N’Kontchou et al. ont rapporté des résultats promet- teurs avec une stratégie en 2 étapes, en utilisant la RF comme première ligne de traitement chez les patients éligibles pour une TH. Les taux de récidive globale à 3 et 5 ans étaient respectivement de 50 et 58 %. Pour les patients de score de Child-Pugh A, les taux de survie globale à 5 ans étaient similaires à ceux des patients qui avaient bénéficié de la TH comme première ligne de traitement (12).
En règle générale, pour les CHC de stade BCLC 0 et A, qui sont éligibles à un traitement par RH ou RF, l’utilisation en première intention de ces modalités thérapeutiques curatives permet d’éviter des TH futiles.
En ce qui concerne la chimioembolisation (CEL), les données sur l’efficacité de cette modalité thérapeutique palliative dans le traitement des CHC intermédiaires Tableau II. Études rétrospectives comparant résection chirurgicale (RH) versus radiofréquence (RF) pour carcinomes hépatocellulaires BCLC 0.
Auteur Tumeur
Taille n
Child Survie globale
(SG) Survie sans récidive
(SSR)
Complications
majeures p
SG/SSR Peng, 2012
RH (n = 74) RF (n = 71)
Unique
≤ 2 cm A 5 ans
62 % 72 %
5 ans 51 %
60 % 51 %
20 % 0,048/NS
0,02 Pompili, 2013
RH (n = 48) RF/MW (n = 40)
Unique
≤ 2 cm A 4 ans
74 % 64 %
4 ans 51 %
40 % 5 %
2 % NS/NS
Zhou, 2014 RH (n = 21) RF (n = 31)
Unique
≤ 2 cm A 5 ans
81 % 81 %
5 ans 76 %
71 % 33 %
19 % NS/NS
Liung, 2015 RH (n = 79) RF (n = 79)
Unique
≤ 2 cm A 5 ans
80 % 66 %
5 ans 48 %
18 % NA 0,034/0,001
Kim, 2015 RH (n = 64) RF (n = 181)
Unique
≤ 2 cm A 5 ans
91 % 83 %
5 ans 71 %
41 % NA NS/0,001
Song, 2015
RH laparoscopique (n = 33) RF (n = 40)
Unique
≤ 2 cm A 5 ans
NA NA
5 ans 65 %
55 % 28 %
10 % NS/NS
MW : microwave ablation (micro-ondes).
pratique clinique courante se sont étendues beaucoup plus loin que pour le CHC de stade BCLC B, ce qui a eu comme conséquence des taux de survie globale très hétérogènes, qui varient entre 53 et 90 % à 1 an, 11 et 67 % à 2 ans et 8 et 26 % à 5 ans (14). En fonction du stade du CHC, la survie médiane varie entre 16 et 45 mois dans les stades précoces, 15,6 et 18,2 mois dans les stades intermédiaires et 6,8 et 13,6 mois dans les stades avancés.
Il n’a pas été démontré de bénéfice concernant la survie ou la réponse tumorale entre la CEL lipiodolée classique et la CEL par “drug-eluting beads” mais, par contre, une meilleure tolérance de cette dernière (15). La combi- naison de la CEL avec des chimiothérapies ciblées systé- miques, comme le sorafénib, n’entraîne pas une toxicité supplémentaire, mais ne semble pas améliorer la survie globale par rapport à la CEL seule (tableau III).
En ce qui concerne l’utilisation de la CEL comme trai- tement d’attente pour les patients éligibles à une TH afin de prévenir la progression tumorale, les données sont issues d’études cas-témoins, d’études de cohorte, sans études contrôlées, randomisées, disponibles. La plupart de ces études montrent des taux assez faibles de nécrose complète avec la CEL (22 à 29 %), par rapport à la RF (12 à 55 %) [16-19]. La probabilité de sortie de liste d’attente de TH pour progression a été évaluée (dans des études non randomisées) à 15 à 30 % à 1 an en uti- lisant la CEL comme traitement d’attente (20). Comme les traitements d’attente ont été étudiés de façon non contrôlée, leur influence sur la survie après la TH est difficile à évaluer. L’analyse du rapport coût-efficacité a
La radioembolisation (RE) chez les patients atteints d’un CHC de stade BCLC B et C répondeurs peut aug- menter de façon significative la survie à 5 ans, comme cela a été démontré dans une large cohorte prospec- tive (22). D’autres séries européennes ont reproduit les mêmes résultats, avec des taux de réponse tumorale de 40 à 60 % et une survie sans progression relative- ment longue, de 8 à 11 mois (23-25). La comparaison de la RE au sorafénib dans l’étude de phase III SARAH a montré l’absence de différence de survie significative entre les 2 bras.
Dans une étude de phase II récente (PREMIERE), prospec- tive et randomisée, Salem et al. ont comparé la CEL à la RE chez les patients atteints d’un CHC de stade BCLC A ou B et ayant une cirrhose de score de Child-Pugh A/B : la survie sans progression, critère principal de jugement, était significativement plus longue dans le bras RE (supé- rieure à 26 mois, contre 7 mois dans le bras CEL) [26]. Ces résultats ouvrent la voie aux études utilisant la RE comme traitement d’attente pour les CHC BCLC A/B sur liste de TH, qui donnent déjà quelques résultats préliminaires prometteurs (27) [tableau IV, p. 122].
Le sorafénib est, pour le moment, le seul traitement systémique de première ligne approuvé pour le CHC avancé de stade BCLC C, mais, sur le principe du “stage migration”, il peut être utilisé dans des cas de stade plus précoce, si d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Dans les études initiales, le sorafénib a permis une augmentation de la survie globale d’environ 3 mois, principalement dans le CHC avancé de stade Tableau III. Résultats des larges séries de carcinomes hépatocellulaires traités par thérapies intra-artérielles.
Auteur Traitement n Stade BCLC
A/B/C/D Taux de réponse
(%) TTP
(mois) Survie moyenne (mois)
Lewandowski, 2010 CEL 172 36/42/20/2 64 7,9 18,6
Meyer, 2013 CEL 44 27/44/29/0 – 7,5 16,3
Lammer, 2010 CEL 108 29/79/0/0 43 – –
Sieghart, 2013 CEL 107 11/89/0/0 – – 16,2
Malagari, 2012 DC beads 173 Nr – – 48,7
Burrel, 2012 DC beads 104 39/61/0/0 – – 48,6
Lammer, 2010 DC beads 93 24/69/0/0 51 – –
Salem, 2010 RE 291 17/28/52/3 57 7,9 –
Mazzaferro, 2013 RE 52 0/33/67/0 40 11 15
Hilgard, 2010 RE 108 2745/51/0 40 10 16,4
Sangro, 2011 RE 325 16/27/56/1 – – 12,8
CEL : chimioembolisation ; RE : radioembolisation ; TTP : thrombotic thrombocytopenic purpura.
BCLC C (28, 29). Dans une analyse de sous-groupe, un bénéfice en survie a également été démontré dans les CHC intermédiaires (survie globale : 14,5 versus 11,4 mois) [30]. L’efficacité thérapeutique du sorafénib a été confirmée dans de grandes études observation- nelles (GIDEON, SOFIA, INSIGHT), où le sous-groupe des cas de CHC intermédiaire avait respectivement une survie globale de 15,6, 20,6 et 19,5 mois, résultats similaires à ceux obtenus par la CEL (31-33). Par contre, l’utilisation du sorafénib dans le traitement d’attente des tumeurs T2 sur liste de TH n’est pas recommandée, selon de petites études pilotes et les analyses du rapport coût-efficacité publiées jusqu’à présent (34, 35).
De multiples autres thérapies ciblées, visant diverses voies de signalisation, ont été étudiées depuis, en première et en deuxième ligne de traitement (brivanib, sunitinib, erlotinib, linifanib, évérolimus, ramucirumab), toutes avec des résultats décevants. Récemment, il a été montré que le régorafénib, un autre inhibiteur de tyrosine kinase, augmente la survie globale en deuxième ligne de traitement chez les patients atteints d’un CHC avancé en progression sous sorafénib (36).
Actuellement, une vraie révolution a lieu dans le traitement de multiples types de cancers grâce à la redécouverte des
immunothérapies – inhibiteurs des points de contrôle de l’immunité : PD1/PD-L1 et CTLA4. Faisant partie des méca- nismes immunosuppressifs de contre-régulation dans le CHC, ces points de contrôle empêchent la clairance tumo- rale par le système immunitaire hépatique d’être efficace et peuvent, par conséquent, être utilisés comme cibles pour des interventions immunothérapeutiques (37-40).
De multiples inhibiteurs de points de contrôle sont en cours d’investigation dans le CHC, en monothérapie, en bithérapie (combinés entre eux) ou en thérapie combinée avec des traitements locorégionaux, et même avec des virus oncolytiques.
Selon les résultats déjà présentés, 35 (16 %) des 214 patients de la cohorte 2 de l’étude CheckMate-040 (évaluant le nivolumab, un anticorps anti-PD1) ont pré- senté une réponse tumorale (41). Les taux de réponses sont de 20 % chez les patients non infectés, intolérants au sorafénib ou n’en ayant jamais reçu ; de 19 % chez les patients non infectés ayant progressé sous sorafénib ; de 14 % chez les patients VHC, et de 12 % chez les patients VHB. Le taux de survie à 9 mois est de 71 %, ce qui repré- sente un excellent résultat, car 66 % des 214 patients avaient été traités par sorafénib, et la plupart avaient un CHC avancé. L’étude de phase III comparant nivolumab Tableau IV. Études randomisées de phase III sur la radioembolisation (RE) dans le traitement du carcinome hépatocellulaire.
Étude Pays N Endpoint Bras expérimental Comparateur
SIRveNIB Asie-Pacifique 360 Survie Y90 Sorafénib
SARAH France 400 Survie Y90 Sorafénib
STOP États-Unis-Europe 400 Survie Y90 + sorafénib Sorafénib
SORAMIC Europe 375 Survie Y90 + sorafénib Sorafénib
YES-p Europe, Asie, États-Unis Survie Y90 Sorafénib
Tableau V. Études en cours sur les immunothérapies dans le carcinome hépatocellulaire.
Médicament Nom étude Phase n Ligne Design Endpoint Statut
Nivolumab CheckMate 040 CheckMate 040 CheckMate 040
I/II I/II I/II
42 214 200
1/2 1/2 1
Cohorte 1 : escalade de dose Cohorte 2 : expansion Cohorte 3 : nivolumab vs sorafénib
Toxicité/dose max. tolérée Taux de réponse globale TRG
Complet Complet Complet Nivolumab/
ipilumab CheckMate 040 I/II 120 2 Cohorte 4 : nivolumab + ipilimumab Tolérance Complet
Nivolumab CheckMate 459 III 726 1 Nivolumab vs sorafénib TTP/SG –
Pembrolizumab KEYNOTE-224
KEYNOTE-240 II
III 100
408 2
2 Pembrolizumab
Pembrolizumab vs placebo TRG
SG Complet
Durvalumab/
tremelimumab – II 144 1/2 Durvalumab (bras A)
Tremelimumab (bras B) Durvalumab + tremelimumab
(bras C)
Tolérance –
Tremelimumab – II 20 – – – –
Tremelimumab + CEL/RF/
cryoablation
– I 29 – – – –
phase III en deuxième ligne de traitement dans le CHC avancé, dans l’étude Keynote-240 (43).
Les études les plus récentes évaluent des combinaisons d’immunothérapies avec des traitements locorégionaux, comme le trémélimumab, un anticorps monoclonal anti- CTLA4, qui a déjà montré un profil de sécurité satisfaisant et une activité antitumorale (44), et qui est actuellement étudié en combinaison avec la CEL ou la RF ; la survie globale rapportée est de 12,3 mois (45). Nous ne dis- posons pas encore d’études sur les immunothérapies dans le traitement des CHC intermédiaires (tableau V).
devenue de plus en plus complexe, en sortant des cadres limités initialement par la classification du BCLC, et disposera bientôt de possibilités thérapeutiques multiples. La difficulté sera d’adapter l’arsenal théra- peutique à chaque situation, en s’orientant vers une prise en charge individuelle, avec probablement des thérapies combinées ou séquentielles, agissant sur des cibles moléculaires de mieux en mieux connues et des facteurs pronostiques préthérapeutiques mieux iden- tifiés. Nous n’en sommes pas encore là, mais l’avenir
semble prometteur. ■
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R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s
A. Pascale déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
