Les transplantations pour cancer
A. Pascale
Alternatives à la transplantation hépatique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire
Alternatives to liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinoma
A. Pascale*, L. Fartoux*, O. Rosmorduc*
* Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
L
e carcinome hépatocellulaire (CHC) [90 % des tumeurs malignes hépatiques] représente actuel- lement, au niveau mondial, la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes et la ciquième chez les femmes (1). En raison des différences régionales significatives concernant la prévalence et la distri- bution des principaux facteurs de risque (cirrhose de toute étiologie, diabète, obésité, hépatite virale B, tabagisme, aflatoxine, etc.), ainsi que les pratiques de dépistage, la distribution géographique du CHC et la mortalité liée présentent des différences significatives entre les régions développées et celles en cours de développement. En France, la mortalité due au CHC ajustée à l’âge a enregistré une baisse significative entre 2000 et 2010 (2).Les stratégies de dépistage du CHC, recommandées actuellement de façon unanime, par échographies abdominales tous les 6 mois, chez tous les patients dont le risque annuel de développer un CHC dépasse 1,5 % (3), permettent le diagnostic des tumeurs à des stades plus précoces, accessibles à des traitements curatifs. Néanmoins, on ne sait toujours pas si ces stratégies de dépistage permettent une réduction effective de la mortalité liée au CHC. Dans une mise au point récente, cette question n’a pas pu être tran- chée, faute de données de haut niveau de preuve disponibles dans la littérature (4).
Une fois le diagnostic de CHC établi, l’évaluation du pronostic est une étape essentielle dans la prise en charge. Le CHC représente une pathologie complexe dans le domaine oncologique, car, dans la plupart des cas, il se développe sur une hépatopathie sous- jacente. Pour cette raison, l’évaluation pronostique du CHC doit prendre en compte non seulement les critères liés à la tumeur elle-même (nombre et taille des nodules, localisation, présence de métastases à distance, invasion macrovasculaire, etc.), mais aussi le degré de dysfonction hépatique, l’état général du patient et la présence de symptômes associés. Parmi
les autres systèmes existant à l’heure actuelle dans le monde (par exemple, le Hong Kong Liver Cancer [HKLC]) [5], la classification du Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), la plus utilisée en France, a le mérite (malgré les multiples critiques qui lui sont faites) de relier le stade tumoral à un traitement spécifique et à une durée de survie selon des données scientifiques robustes (6, 7).
Les CHC de stade BCLC 0 peuvent bénéficier de 3 options thérapeutiques curatives : résection hépa- tique chirurgicale (RH), transplantation hépatique (TH) et radiofréquence (RF). Peu d’études rando- misées ont comparé ces 3 options thérapeutiques, et la majorité comparent la RH à la RF. Parmi les 5 études du tableau I, 2 montrent la supériorité de la RH sur la RF, alors que 3 montrent l’équivalence de ces 2 modalités thérapeutiques. Une méta-analyse de ces études a montré la supériorité de la RH sur la RF concernant la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG), mais au prix d’un taux plus élevé de complications postopératoires (cependant, les caractéristiques des tumeurs et de la fonction hépa- tocellulaire des populations de ces études étaient très hétérogènes).
Plus récemment ont été réalisées des études rétro- spectives comparant la RH et la RF (tableau II).
Par ailleurs, une grande étude japonaise a comparé 2 565 CHC réséqués à 1 265 CHC ayant bénéficié d’une RF (dans tous les cas, le CHC était une tumeur unique de moins de 2 cm et la cirrhose était classée Child- Pugh A). La SG à 5 ans était de 75 % pour la résection, et de 65 % pour la RF (p = 0,15). Une méta-analyse récente regroupant des études rétrospectives compa- rant la RH à la RF pour des CHC de moins de 2 cm et avec une cirrhose de score de Child-Pugh A ou B a montré que la RF était aussi efficace que la RH sur la SG et le taux de récidives à 1 et 3 ans, et avait en plus un taux inférieur de complications et de récidives à 5 ans (8-10). Livraghi et al. ont réalisé une étude
© Le Courrier de la Transplantation 2017;17(3-4):118-123
est similaire entre TH et RH pour les CHC précoces, éligibles à la chirurgie. L’utilisation de la RH/RF pour les CHC précoces permet d’éviter des TH futiles. Comme traitement d’attente de la TH, la RF est le plus efficace que la chimioembolisation (CEL) qui est le plus souvent utilisée. Traitement palliatif concernant les CHC intermédiaires, la CEL est couramment utilisée aussi dans les stades précoces, avec de bons résultats.
La radioembolisation, réservée initialement aux CHC avancés, montre des résultats précoces prometteurs pour les CHC précoces ou comme traitement d’attente de la TH. Les immunothérapies pourraient avoir une place dans les CHC précoces, surtout en combinaison avec la RF/CEL ou en adjuvant.
Radioembolisation Thérapies ciblées Immunothérapie Virus oncolytiques
Summary
The prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) depends on early diagnosis, making it eligible for curative treat- ments: liver resection (LR), liver transplantation (OLT) or radiofrequency (RF). Results are equivalent between LR and RF in well-selected patients, and survival rates are similar between OLT and LR for early, surgical HCC. The use of LR/ RF to treat early HCC avoids futile OLT. As on-list treatment for the patients waiting for OLT, RF is the most efficient, while chemoembolization (TACE) is the most frequently used. TACE, classically a palliative treat- ment, reserved for intermediary HCC, is used in current clinical practice also in early HCC, with good results. Radioem- bolization, initially reserved for advanced HCC, shows promising results in early-phase clinical trials for the treatment of early HCC or as an on-list treatment for patients waiting for OLT. Immuno therapies might have their place in early HCC, especially in combination with RF/TACE, or as adjuvant treatment.
Keywords
Liver resection Radiofrequency Thermal ablation Transarterial chemoembolization Radioembolization Targeted therapies Immunotherapy Oncolytic viruses Tableau I. Études randomisées comparant résection chirurgicale (RH) et radiofréquence (RF) pour carcinomes hépato-
cellulaires BCLC 0 et A.
Auteur Tumeur
Taille Child Survie
globale (SG)
Survie sans récidive
(SSR)
Complications
majeures p
SG/SSR Chen, 2006
RH (n = 90) RF (n = 71)
Unique
≤ 5 cm
A 4 ans
64 % 68 %
5 ans 52 % 46 %
55 % 4 %
NS/NS
Lu, 2006 RH (n = 54) RF/MW (n = 51)
In Milan A 3 ans
86 % 87 %
5 ans 82 % 51 %
11 % 8 %
NS/NS
Huang, 2010 RH (n = 115) RF/MW (n = 115)
In Milan A/B : 106/9 110/5
5 ans 76 % 70 %
5 ans 51 % 29 %
32 % 5 %
0,001/0,017
Feng, 2012 RH (n = 84) RF (n = 84)
≤ 2 nodules
≤ 4 cm
A/B : 43/41 39/45
3 ans 75 % 67 %
3 ans 62 % 46 %
21 % 9 %
NS/0,027
Fang, 2014 RH (n = 60) RF (n = 60)
≤ 3 nodules
≤ 3 cm
A/B-C 43/17 32/23/5
3 ans 78 % 83 %
3 ans 41 % 47 %
28 % 5 %
NS/NS
MW : microwave ablation (micro-ondes)
Tableau II. Études rétrospectives comparant résection chirurgicale (RH) et radiofréquence (RF) pour carcinomes hépa- tocellulaires BCLC 0.
Auteur Tumeur
Taille n
Child Survie globale
(SG)
Survie sans récidive
(SSR)
Complications
majeures p
SG/SSR Peng, 2012
RH (n = 74) RF (n = 71)
Unique
≤ 2 cm
A 5 ans
62 % 72 %
5 ans 51 % 60 %
51 % 20 %
0,048/NS 0,02 Pompili, 2013
RH (n = 48) RF/MW (n = 40)
Unique
≤ 2 cm
A 4 ans
74 % 64 %
4 ans 51 % 40 %
5 % 2 %
NS/NS Zhou, 2014
RH (n = 21) RF (n = 31)
Unique
≤ 2 cm
A 5 ans
81 % 81 %
5 ans 76 % 71 %
33 % 19 %
NS/NS Liung, 2015
RH (n = 79) RF (n = 79)
Unique
≤ 2 cm
A 5 ans
80 % 66 %
5 ans 48 % 18 %
NA 0,034/0,001
Kim, 2015 RH (n = 64) RF (n = 181)
Unique
≤ 2 cm
A 5 ans
91 % 83 %
5 ans 71 % 41 %
NA NS/0,001
Song, 2015
RH laparoscopique (n = 33) RF (n = 40)
Unique
≤ 2 cm
A 5 ans
NA NA
5 ans 65 % 55 %
28 % 10 %
NS/NS MW : microwave ablation (micro-ondes).
Les transplantations
pour cancer Alternatives à la transplantation hépatique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire
multicentrique incluant des patients cirrhotiques avec des CHC de moins de 2 cm ayant bénéficié d’une RF, dont 46 % étaient initialement candidats à une RH (bilirubine normale et pas d’hypertension portale). La SG à 5 ans était de 55 %, et respectivement de 65 % dans le groupe qui aurait pu subir une résection, ce qui est équivalent avec la survie à 5 ans obtenue après RH. Ceci montre aussi que les facteurs pronostiques pour la RF et la RH étaient les mêmes (hypertension portale et bilirubine anormale).
Il existe de multiples publications comparant les résultats de la RH et de la TH, qui rapportent en général des taux de SG similaires et des taux de SSR supérieurs chez les patients transplantés. Par contre, il n’existe pas de données spécifiques concernant cette question chez les patients atteints d’un CHC de stade BCLC 0. Deux études récentes ont évalué la SG à long terme (10 ans) chez les patients réséqués ou transplantés pour des CHC très précoces. Adam et al. ont comparé les résultats de la RH et de la TH sur des CHC unifocaux de moins de 5 cm (en donnant la priorité à la RH pour les patients ayant une cirrhose compensée de score de Child-Pugh A), et ont retrouvé de meilleurs résultats pour la TH. Par contre, pour les CHC de moins de 3 cm, la RH obtenait des taux de SG à 10 ans similaires à ceux de la TH. Pour les tumeurs de moins de 2 cm, les résultats étaient similaires à 1,5 et 10 ans. Les pronostics favorables retrouvés par ces études peuvent s’expliquer par le fait que les récidives des CHC très précoces (BCLC 0) sont plus simples à traiter, soit par une nouvelle résection chirurgicale, soit par une TH de sauvetage, ce qui fait de la RH le traitement préféré de ces tumeurs. D’ailleurs, la RH peut être utilisée, dans des cas particuliers (en fonc- tion des caractéristiques histologiques de mauvais pronostic du CHC sur la pièce opératoire), comme un “pont” vers la TH (11).
La RF peut aussi être utilisée comme traitement d’at- tente pour les patients éligibles à une TH. Tsuchiya et al. ont publié une analyse rétrospective portant sur 323 patients ayant bénéficié d’un traitement initial par RF avec une stratégie “RF et attente de la récidive” : 60 % des patients ont eu une récidive en dehors des critères de TH, et seuls 30 % étaient éligibles à une TH ; les facteurs prédictifs d’une réci- dive étaient un taux d’α-fœtoprotéine (AFP) supé- rieur à 100 ng/ml, un nodule de plus de 2 cm et une récidive au cours de la première année. N’Kontchou et al. ont rapporté des résultats prometteurs avec une stratégie en 2 étapes, en utilisant la RF comme première ligne de traitement chez les patients éligibles pour une TH. Les taux de récidive globale à 3 et 5 ans étaient respectivement de 50 et 58 %.
Pour les patients de score de Child-Pugh A, les taux de SG à 5 ans étaient similaires à ceux des patients qui avaient bénéficié de la TH comme première ligne de traitement (12).
En règle générale, pour les CHC de stade BCLC 0 et A, qui sont éligibles à un traitement par RH ou RF, l’uti- lisation en première intention de ces modalités théra- peutiques curatives permet d’éviter des TH futiles.
En ce qui concerne la chimioembolisation (CEL), les données sur l’efficacité de cette modalité théra- peutique palliative dans le traitement des CHC inter- médiaires (BCLC B) proviennent d’études contrôlées randomisées portant sur des patients dont la fonction hépato cellulaire était conservée, confirmées par des méta-analyses (13). Pourtant, les indications de trai- tement par CEL dans la pratique clinique courante se sont étendues beaucoup plus loin que pour le CHC de stade BCLC B, ce qui a eu comme conséquence des taux de SG très hétérogènes, qui varient entre 53 et 90 % à 1 an, 11 et 67 % à 2 ans et 8 et 26 % à 5 ans (14). En fonction du stade du CHC, la survie médiane varie entre 16 et 45 mois dans les stades précoces, 15,6 et 18,2 mois dans les stades intermédiaires et 6,8 et 13,6 mois dans les stades avancés. Il n’a pas été démontré de bénéfice concernant la survie ou la réponse tumorale entre la CEL lipiodolée classique et la CEL par “drug-eluting beads” mais, par contre, une meilleure tolérance de cette dernière (15). La combinaison de la CEL avec des chimiothérapies ciblées systémiques, comme le sora- fénib, n’entraîne pas une toxicité supplémentaire, mais ne semble pas améliorer la SG par rapport à la CEL seule (tableau III).
En ce qui concerne l’utilisation de la CEL comme trai- tement d’attente pour les patients éligibles à une TH afin de prévenir la progression tumorale, les données sont issues d’études cas-témoins, d’études de cohorte, sans études contrôlées, randomisées, disponibles. La plupart de ces études montrent des taux assez faibles de nécrose complète avec la CEL (22 à 29 %), par rapport à la RF (12 à 55 %) [16-19]. La probabilité de sortie de liste d’attente de TH pour progression a été évaluée (dans des études non randomisées) à 15 à 30 % à 1 an en utilisant la CEL comme traitement d’attente (20). Comme les traitements d’attente ont été étudiés de façon non contrôlée, leur influence sur la survie après la TH est difficile à évaluer. L’analyse du rapport coût-efficacité a démontré un bénéfice des traitements d’attente quand la durée d’attente sur liste de TH dépassait 6 mois (21). En tout cas, la CEL reste le traitement d’attente le plus utilisé chez les patients éligibles à une TH.
La radioembolisation (RE) chez les patients atteints d’un CHC de stade BCLC B et C répondeurs peut
augmenter de façon significative la survie à 5 ans, comme cela a été démontré dans une large cohorte prospective (22). D’autres séries européennes ont reproduit les mêmes résultats, avec des taux de réponse tumorale de 40 à 60 % et une survie sans progression (SSP) relativement longue, de 8 à 11 mois (23-25). La comparaison de la RE au sora- fénib dans l’étude de phase III SARAH a montré l’absence de différence de survie significative entre les 2 bras. Malheureusement, l’étude de phase III SORAMIC, comparant le bénéfice du rajout de la RE au traitement par sorafénib versus sorafénib seul, n’a pas réussi à prouver un gain significatif de SG entre les 2 bras, mettant actuellement en doute la place de la RE dans le traitement des CHC avancés.
Dans une étude de phase II récente (PREMIÈRE), pros- pective et randomisée, Salem et al. ont comparé la CEL à la RE chez les patients atteints d’un CHC de stade BCLC A ou B et ayant une cirrhose de score de Child- Pugh A/B : la SSP, critère principal de jugement, était significativement plus longue dans le bras RE (supé- rieure à 26 mois, contre 7 mois dans le bras CEL) [26].
Ces résultats ouvrent la voie aux études utilisant la RE comme traitement d’attente pour les CHC BCLC A/B sur liste de TH, qui donnent déjà quelques résultats préli- minaires prometteurs (27) [tableau IV]. Le sorafénib
est, pour le moment, le seul traitement systémique de première ligne approuvé pour le CHC avancé de stade BCLC C, mais, sur le principe du “stage migration”, il peut être utilisé dans des cas de stade plus précoce, si d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Dans les études initiales, le sorafénib a permis une augmentation de la SG d’environ 3 mois, principalement dans le CHC avancé de stade BCLC C (28, 29). Dans une analyse de sous-groupe, un bénéfice en survie a également été démontré dans les CHC intermédiaires (SG : 14,5 versus 11,4 mois) [30]. L’efficacité thérapeutique du sorafénib a été confirmée dans de grandes études observation- nelles (GIDEON, SOFIA, INSIGHT), où le sous-groupe des cas de CHC intermédiaire avait respectivement une SG de 15,6, 20,6 et 19,5 mois, résultats similaires à ceux obtenus par la CEL (31-33). Par contre, l’utili- sation du sorafénib dans le traitement d’attente des tumeurs T2 sur liste de TH n’est pas recommandée, selon de petites études pilotes et les analyses du rapport coût-efficacité publiées jusqu’à présent (34, 35). Après des années de résultats décevants, l’essai de phase III REFLECT (36) montre que le traitement par lenvatinib en première ligne est non inférieur en termes de SG versus sorafénib pour les CHC non résécables, amélio- rant la SSP même par rapport au sorafénib, laissant espérer pour la première fois depuis des années une Tableau III. Résultats des larges séries de carcinomes hépatocellulaires traités par thérapies intra-artérielles.
Auteur Traitement n Stade BCLC
A/B/C/D Taux de réponse
(%) TTP
(mois) Survie moyenne (mois)
Lewandowski, 2010 CEL 172 36/42/20/2 64 7,9 18,6
Meyer, 2013 CEL 44 27/44/29/0 – 7,5 16,3
Lammer, 2010 CEL 108 29/79/0/0 43 – –
Sieghart, 2013 CEL 107 11/89/0/0 – – 16,2
Malagari, 2012 DC beads 173 Nr – – 48,7
Burrel, 2012 DC beads 104 39/61/0/0 – – 48,6
Lammer, 2010 DC beads 93 24/69/0/0 51 – –
Salem, 2010 RE 291 17/28/52/3 57 7,9 –
Mazzaferro, 2013 RE 52 0/33/67/0 40 11 15
Hilgard, 2010 RE 108 2745/51/0 40 10 16,4
Sangro, 2011 RE 325 16/27/56/1 – – 12,8
CEL : chimioembolisation ; RE : radioembolisation ; TTP : thrombotic thrombocytopenic purpura.
Tableau IV. Études randomisées de phase III sur la radioembolisation (RE) dans le traitement du carcinome hépatocellulaire.
Étude Pays N Endpoint Bras expérimental Comparateur
SIRveNIB Asie-Pacifique 360 Survie Y90 Sorafénib
SARAH France 400 Survie Y90 Sorafénib
STOP États-Unis-Europe 400 Survie Y90 + sorafénib Sorafénib
SORAMIC Europe 375 Survie Y90 + sorafénib Sorafénib
YES-p Europe, Asie, États-Unis Survie Y90 Sorafénib
Les transplantations
pour cancer Alternatives à la transplantation hépatique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire
alternative au traitement par sorafénib pour les CHC avancés. Récemment, il a été montré que le régorafénib, un autre inhibiteur de tyrosine kinase, augmente la SG en deuxième ligne de traitement chez les patients atteints d’un CHC avancé en progression sous sora- fénib (37). Plus récemment, l’essai thérapeutique de phase III CELESTIAL, analysant le traitement par cabo- zantinib (un autre inhibiteur multiple de tyrosine kinase) versus placebo dans le traitement du CHC avancé, en deuxième ligne après sorafénib, a démontré un gain statistiquement significatif en termes de SG (10,2 mois dans le bras cabozantinib versus 8 mois dans le bras placebo). Enfin, en avril 2018, le premier essai théra- peutique investiguant un traitement du CHC guidé par un biomarqueur (AFP), a été annoncé positif : l’essai REACH-2 a démontré une amélioration significative de la SG dans le bras ramucirumab (anti-VEGFR2) en deuxième ligne versus placebo, pour le sous groupe de patients avec une AFP de base > 400 ng/ml. Actuelle- ment, une vraie révolution a lieu dans le traitement de multiples types de cancers grâce à la redécouverte des immunothérapies – inhibiteurs des points de contrôle de l’immunité : PD1/PD-L1 et CTLA4. Faisant partie des mécanismes immunosuppressifs de contre-régulation dans le CHC, ces points de contrôle empêchent la clai- rance tumorale par le système immunitaire hépatique d’être efficace et peuvent, par conséquent, être utilisés comme cibles pour des interventions immunothérapeu- tiques (38-41). De multiples inhibiteurs de points de contrôle sont en cours d’investigation dans le CHC, en monothérapie, en bithérapie (combinés entre eux) ou en thérapie combinée avec des traitements locorégionaux, et même avec des virus oncolytiques.
Selon les résultats déjà présentés, 35 (16 %) des 214 patients de la cohorte 2 de l’étude Check- Mate-040 (évaluant le nivolumab, un anticorps anti-PD1) ont présenté une réponse tumorale (42).
Les taux de réponses sont de 20 % chez les patients non infectés, intolérants au sorafénib ou n’en ayant jamais reçu ; de 19 % chez les patients non infectés ayant progressé sous sorafénib ; de 14 % chez les patients VHC, et de 12 % chez les patients VHB. Le taux de survie à 9 mois est de 71 %, ce qui représente un excellent résultat, car 66 % des 214 patients avaient été traités par sorafénib, et la plupart avaient un CHC avancé. L’étude de phase III comparant nivolumab et sorafénib en première ligne de traitement dans le CHC avancé, CheckMate-459, a commencé (43). Le pembrolizumab, autre anticorps anti-PD1, est en cours d’étude de phase III en deuxième ligne de traitement dans le CHC avancé, dans l’étude Keynote-240 (43).
Les études les plus récentes évaluent des combi- naisons d’immunothérapies avec des traitements locorégionaux, comme le trémélimumab, un anti- corps monoclonal anti-CTLA4, qui a déjà montré un profil de sécurité satisfaisant et une activité anti- tumorale (45), et qui est actuellement étudié en combinaison avec la CEL ou la RF (46) [tableau V].
Nous attendons l’ouverture bientôt des essais théra- peutiques investiguant l’immunothérapie en traite- ment adjuvant pour les CHC résécables.
Conclusion
La prise en charge du carcinome hépatocellulaire est devenue de plus en plus complexe, et disposera bientôt de possibilités thérapeutiques multiples.
La difficulté sera d’adapter l’arsenal thérapeutique à chaque situation, en s’orientant vers une prise en charge individuelle, avec probablement des théra- pies combinées ou séquentielles, agissant sur des cibles moléculaires de mieux en mieux connues et des facteurs pronostiques préthérapeutiques mieux identifiés. Nous n’en sommes pas encore là, mais
l’avenir semble prometteur. ■
Tableau V. Études en cours sur les immunothérapies dans le carcinome hépatocellulaire.
Médicament Nom de l’étude Phase n Ligne Design Endpoint Statut
Nivolumab CheckMate 040 CheckMate 040 CheckMate 040
I/II I/II I/II
42 214 200
1/2 1/2 1
Cohorte 1 : escalade de dose Cohorte 2 : expansion Cohorte 3 : nivolumab vs sorafénib
Toxicité/dose max. tolérée Taux de réponse globale
TRG
Complet Complet Complet Nivolumab/
ipilumab
CheckMate 040 I/II 120 2 Cohorte 4 : nivolumab + ipilimumab Tolérance Complet
Nivolumab CheckMate 459 III 726 1 Nivolumab vs sorafénib TTP/SG –
Pembrolizumab KEYNOTE-224 KEYNOTE-240
II III
100 408
2 2
Pembrolizumab Pembrolizumab vs placebo
TRG SG
Complet Durvalumab/
trémélimumab
– II 144 1/2 Durvalumab (bras A)
Trémélimumab (bras B) Durvalumab + trémélimumab (bras C)
Tolérance –
Trémélimumab – II 20 – – – –
Trémélimumab + CEL/RF/
cryoablation
– I 29 – – – –
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A. Pascale déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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Références bibliographiques (suite p. 260)
