La Lettre du Neurologue • Vol. XXII - n° 4 - avril 2018 |
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Commentaire
Le surrisque de traumatisme chez les patients épileptiques, d’environ 2 fois celui de la popula- tion générale, est ici retrouvé uniquement dans les 2 premières années suivant la première crise, ce qui montre l’importance d’un conseil précoce aux patients, dès les premières consultations. L’épi- lepsie associée aux autres comorbidités semble avoir un effet non pas additif mais multiplicatif sur ce risque, identifiant ainsi une sous-population à haut risque de traumatismes, potentiellement sévères.
Référence bibliographique
Mahler B, Carlsson S, Andersson T, Tomson T. Risk for injuries and accidents in epilepsy: a prospective population-based cohort study. Neurology 2018;90(9):e779-e789.
Commentaire
La Suède, où se déroule l’étude, a une législation proche de celle de la France concernant la conduite automobile chez les patients épileptiques, avec un délai légal de 12 mois sans crise pour pouvoir conduire. Cette étude confirme que les patients épileptiques ont un risque plus élevé d’accident lors de déplacements sur la voie publique, pas uniquement en tant que conducteurs de véhicule, mais également en tant que piétons et cyclistes. Ce risque est très probablement (bien que cela ne soit pas étudié ici) corrélé à la fréquence des crises, et doit être expliqué aux patients dont la fréquence de crises est élevée.
Référence bibliographique
Sundelin HEK, Chang Z, Larsson H, Lichtenstein P, Almqvist C, Tomson T, Ludvigsson JF. Epilepsy, antiepileptic drugs, and serious transport accidents: a nationwide cohort study.
Neuro logy 2018;90(13):e1111-e1118.
Risque traumatique associé à l’épilepsie
Afin d’étudier le risque de traumatisme chez les patients épileptiques, les auteurs ont inclus tous les patients nouvellement diagnostiqués épileptiques entre 2001 et 2008 (soit 2 130 patients), chacun appariés à 8 sujets, dans une étude longitudinale avec un suivi médian de 5,53 ans. L’épilepsie était associée à une augmentation du risque de blessures traumatiques (risque relatif [RR] = 1,70), retrouvé dans toutes les sous-populations, quels que soient l’âge, le sexe ou le niveau socio-économique. Le risque de décès par blessure était également augmenté (RR = 3,99), ainsi que le risque d’hospitalisation pour blessure (RR = 2,09). Les blessures les plus fréquentes étaient les fractures, les blessures ouvertes et les blessures superficielles. Néanmoins, l’épilepsie augmentait particulièrement le risque de noyade par rapport à la population non épileptique (RR = 11,39) et le risque de lésion cérébrale traumatique sévère (RR = 4,45). Le risque de traumatisme était d’autant plus élevé chez les patients ayant une autre comorbidité (tumeur cérébrale, antécédent d’accident vasculaire cérébral, diabète ou pathologie psychiatrique) associée à l’épilepsie : le risque relatif de blessure traumatique est de 7,16 dans cette population. Cette augmentation du risque était surtout constatée durant les 2 premières années après le diagnostic d’épilepsie, puis elle s’estompait progressivement.
B. Herlin, Paris.
Risques d’accidents de transport
liés à l’épilepsie et aux traitements antiépileptiques
Les crises d’épilepsie peuvent comprendre des troubles de la vigilance et des automatismes moteurs, pouvant ainsi exposer à un risque d’accident lors des déplacements sur la voie publique, d’où la réglementation stricte de la conduite automobile des patients épileptiques.
Cette étude nationale de cohorte suédoise a suivi 29 220 patients épileptiques, âgés de 18 ans et plus, entre 2006 et 2013, comparés à 267 637 témoins appariés, afin d’étudier les risques d’accidents liés aux déplacements. Les patients épileptiques avaient un risque d’accident supérieur à celui de la population générale, avec un risque relatif (RR) de 1,68.
Ce risque variait selon le moyen de transport : le RR d’accident chez les patients épileptiques était de 2,2 lors d’un déplacement à pied, de 1,7 lors d’un déplacement à vélo, et de 1,3 lors d’un déplacement en voiture. Il n’y avait pas de différence entre les patients sous traitement antiépileptique et ceux sans traitement (RR : 0,97 ; IC : 0,85-1,11). Par ailleurs, une analyse en sous-groupe a étudié l’effet des différents traitements antiépileptiques individuellement, et aucun de ces traitements n’entraînait une augmentation du risque d’accident.
B. Herlin, Paris.
B. Herlin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
0093_LNE 93 02/05/2018 17:56
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Le score SeLECT : un outil utile pour prédire la survenue d’une épilepsie post-AVC ?
L’épilepsie post-accident vasculaire cérébral (AVC) est la première cause d’épilepsie acquise de l’adulte et a un impact négatif sur le handicap neurologique ou sur la qualité de vie des patients. L’objectif de cette étude observationnelle était de créer un score prédictif de la survenue d’une épilepsie tardive post-AVC (plus de 7 jours après l’AVC) et de le valider sur une population indépendante.
Le score SeLECT a été créé à partir d’une cohorte prospective suisse de 1 200 patients ayant eu un infarctus cérébral, sans antécédent épileptique, avec un suivi moyen de 28 mois. Cinq facteurs étaient associés de manière indépendante à la survenue d’une épilepsie post-AVC et ont donc été intégrés dans le score SeLECT, sur 9 points : sévérité de l’AVC à l’admission (score NIHSS ≤ 3 = 0 ; 4-10 = 1 ; ≥ 11 = 2) ; présence d’une sténose athéromateuse d’une grosse artère (non = 0 ; oui = 1) ; survenue d’une crise épileptique dans les 7 premiers jours de l’AVC (non = 0 ; oui = 3) ; atteinte corticale de l’AVC sur l’imagerie (non = 0 ; oui = 1) ; AVC dans le territoire de l’artère cérébrale moyenne (non = 0 ; oui = 1). Plus le score est élevé, plus le risque de survenue d’une épilepsie post-AVC est important. Ainsi, ce risque à 1 an de l’AVC allait de moins de 5 % pour les scores les plus faibles (0 à 3), à plus de 30 % pour les scores élevés (7 à 9) ; et le risque à 5 ans allait de moins de 5 % (scores 0 à 3) à plus de 50 % (scores 7 à 9). Le score montrait des résultats similaires sur 3 cohortes indépendantes incluant un total de 1 200 patients.
P. Seners, Paris.
Commentaire
Le score SeLECT est un outil simple d’utilisation, l’ensemble des items étant disponibles à la sortie de l’unité neurovasculaire ; il permet d’estimer le risque de survenue d’une épilepsie post-AVC.
Si aucun traitement antiépileptique préventif n’est actuellement recommandé en post-AVC, ce score aidera à sélectionner la population présentant un risque élevé d’épilepsie, chez qui un essai théra- peutique testant le bénéfice d’un traitement préventif doit être mené.
Référence bibliographique
Galovic M, Döhler N, Erdélyi-Canavese B et al. Prediction of late seizures after ischaemic stroke with a novel pro- gnostic model (the SeLECT score): a multivariable prediction model development and validation study. Lancet Neurol 2018;17(2):143-52.
P. Seners déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
SEP et signe de la veine centrale : pas seulement en IRM de recherche…
La détection d’une veine au centre des lésions en hypersignal de SEP semble être − sur des IRM de recherche à 7 Tesla − un signe sensible et spécifique pour aider au diagnostic de SEP, mais son utilisation en conditions de “vie réelle” sur des IRM utilisées en routine n’a pas été démontrée à ce jour.
Les auteurs ont effectué une analyse multicentrique comparant 52 patients souffrant de SEP à 31 patients ayant une atteinte vasculaire inflammatoire du système nerveux central : lupus (n = 9), maladie de Behçet (n = 10), syndrome de Sjögren (n = 2), vascularite primitive (n = 3), syndrome des antiphospholipides (n = 7). Les séquences IRM à 1,5 ou à 3 Tesla, comprenant notamment un 3D T2* et un 3D FLAIR, ont été acquises au sein de 4 centres différents : les lésions supérieures à 3 mm qui présentaient en leur sein un hyposignal, central et visible dans au moins 2 plans étaient retenues comme des lésions périveinulaires. Le nombre moyen de lésions cérébrales en hyper T2/FLAIR était identique (15 lésions en valeur médiane) entre les 2 groupes, avec tout de même une proportion plus élevée de patients ayant au moins une prise de contraste dans le groupe SEP. Comme cela était attendu, la topographie était différente, avec davantage de lésions périventriculaires chez les patients SEP. La proportion de lésions périveinulaires était de 88 % chez les patients SEP contre 14 % chez les patients non SEP. Au seuil de 50 %, il existait une parfaite distinction entre les patients SEP et les autres (sensibilité et spécificité de 100 %).
X. Ayrignac, Montpellier.
Nota Bene. Un article similaire, à 3 Tesla, est paru au même moment, qui comparait cette fois des patients SEP à des patients NMOSD-AQP4-positifs. La proportion moyenne de lésions périveinulaires était de 80 % dans le groupe SEP et de 32 % dans le groupe NMOSD.
Commentaire
Les critères diagnostiques de la SEP ont été récem- ment révisés et sont désormais plus sensibles mais aussi moins spécifiques. Si l’on peut légitimement se poser la question de l’utilisation en routine et de la généralisation de tels outils diagnostiques, cette étude rappelle néanmoins qu’une analyse fine et qualitative des anomalies de la substance blanche en IRM est importante dans le diagnostic différentiel de la SEP.
Références bibliographiques
1. Maggi P, Absinta M, Grammatico M et al. Central vein sign differentiates multiple sclerosis from central nervous system inflammatory vasculopathies. Ann Neurol 2018;83(2):283- 94.
2. Cortese R, Magnollay L, Tur C et al. Value of the central vein sign at 3T to differentiate MS from seropositive NMOSD.
Neurology 2018 (Epub ahead of print).
0094_LNE 94 02/05/2018 17:56
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Malgré toutes les limites soulignées par les auteurs (traitement par interféron-β seulement donc non généralisable aux autres immunomodulateurs, patients traités plus tardivement que maintenant), cette étude confirme que l’objectif à viser lorsqu’un traitement immunomodulateur est commencé est bien l’absence de signe clinique et IRM d’évolutivité de la maladie, notamment au cours des 2 premières années du traitement. Néanmoins, l’étude semble confirmer également qu’un certain degré d’acti- vité clinique (1 poussée avec retour à l’état clinique antérieur) ou radiologique (2 lésions T2 ou 1 prise de contraste) peut être toléré sans que cela ne soit péjoratif au long cours. Cela est particulière- ment important à considérer avant d’envisager de multiples switch et escalades thérapeutiques qui exposent les patients à des risques qui, parfois, dépassent le bénéfice attendu.
Référence bibliographique
Rio J, Rovira A, Tintoré M et al. Disability progression markers over 6-12 years in interferon-β-treated multiple sclerosis patients. Mult Scler J 2018;24(3):322-30.
Quel degré d’activité accepter chez un patient SEP traité ?
Alors que de plus en plus de traitements modificateurs de la maladie sont disponibles et qu’il est communément admis que l’on doit traiter la grande majorité des patients ayant une SEP, il existe toujours des incertitudes sur le niveau d’activité (clinique et IRM) maximal tolérable.
Deux des cohortes barcelonaises prospectives de patients traités par interféron-β (l’une, clinique, incluse entre 1995 et 2001, et l’autre entre 2001 et 2005 qui avait bénéficié d’une IRM systématique à l’inclusion et à 1 an) ont été suivies. Dans la cohorte clinique, 283 patients (âge moyen : 32,7 ans ; durée d’évolution de la maladie : 6,2 ans ; 2,7 poussées dans les 2 années précédentes pour un EDSS à 2) ont été inclus et ont bénéficié d’un suivi moyen de 11,5 ans. Dans la cohorte “IRM”, 209 patients (32,9 ans ; durée d’évolution : 4,7 ans ; 1,9 poussée dans les 2 ans et EDSS médian à 2) ont bénéficié d’un suivi moyen de 6,75 ans. Dans la cohorte clinique, 31 % ont présenté une SEP secondairement progressive (SEP-SP) et 16 % avaient atteint un EDSS à 7,5. Si, au cours des 2 premières années sous traitement, la présence d’une ou de plusieurs poussées et l’aggravation de l’EDSS étaient associées à un mauvais pronostic à 11,5 ans, la présence d’une poussée sans aggravation de l’EDSS n’était pas associée à un risque significatif de handicap. De même, dans la cohorte IRM, la présence de seulement 1 ou de 2 nouvelles lésions T2, voire d’une prise de contraste, n’était pas associée à un plus mauvais pronostic à la fin du suivi.
X. Ayrignac, Montpellier.
X. Ayrignac déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Commentaire
Bien que cette étude ait été interrompue préma- turément faute d’efficacité du traitement, elle est une des rares réalisées chez des patients ayant un diagnostic de MA renforcé par des biomarqueurs physiopathologiques, et semble suggérer un effet biologique sur la charge amyloïde et certains marqueurs de perte neuronale ou de dysfonc- tion synaptique, ainsi qu’un possible effet clinique dose-dépendant chez un sous-groupe de patients définis comme progresseurs rapides. On retrouve néanmoins un risque non négligeable d’ARIA, fortement lié au génotype ApoE4 et à la dose de traitement. Il semble donc qu’une dose plus forte de gantenerumab puisse faire envisager un effet clinique significatif, mais cela nécessite de déve- lopper des schémas de titration permettant une augmentation progressive des doses, afin d’obtenir une meilleure tolérance.
Utilisation du gantenerumab dans la MA prodromale : un essai de phase III
Cette étude est un essai de phase III multicentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle, visant à évaluer l’effet du gantenerumab, un anticorps monoclonal anti-amyloïde présentant une haute affinité pour le peptide amyloïde agrégé, dans la maladie d’Alzheimer (MA). Au total, 797 patients présentant une MA légère (MMSE ≥ 24 et CDR = 0,5) confirmée par les biomarqueurs protéiques du liquide céphalorachidien (LCR) [peptide β amyloïde 1-42 < 600 ng/l] ont été randomisés pour recevoir gantenerumab 105 ou 225 mg, ou un placebo par injections sous-cutanées toutes les 4 semaines. Les patients homozygotes pour l’allèle ApoE4 ont été randomisés dans les groupes 105 mg ou placebo. Le critère principal de jugement était l’évolution de la CDR-SOB après 2 ans de traitement. Les critères secondaires étaient l’évolution après 2 ans des paramètres cognitifs (ADAS-cog 13, MMSE, CANTAB, FCSRT), comportementaux (NPI-Q) et fonctionnels (FAQ) évalués toutes les 12 semaines. On disposait également de données morphologiques (IRM cérébrales annuelles) et biologiques (biomarqueurs du LCR, neurogranine) chez tous les patients, et de données d’imagerie amyloïde (florbetapir) chez une partie d’entre eux.
Une analyse intermédiaire a été réalisée lorsque 316 patients avaient terminé les 2 ans de traitement. À ce moment-là, 278 patients étaient encore en cours de traitement et 203 avaient arrêté le traitement de façon prématurée. Cette analyse a conduit à un arrêt de l’étude du fait de la trop faible probabilité d’un résultat significatif en l’absence de différence entre les groupes concernant le critère principal de jugement. Il n’y avait pas non plus de différence significative concernant les critères secondaires. L’analyse explo- ratoire de l’effet du traitement sur les biomarqueurs physiopathologiques a montré un
0095_LNE 95 02/05/2018 17:56
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Traitement inhibiteur de l’agrégation de la protéine Tau en monothérapie dans la MA légère : essai de phase III avec un nouveau critère de jugement
Cet essai de phase III multicentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle, visait à évaluer l’effet du leucométhylthioninium bis (hydromethanesulfonate) [LMTM] per os pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Cet article présente les résultats de nouvelles analyses des données d’une étude précédente suite à la modification du critère principal de jugement (effectuée avant la clôture de l’étude et la levée d’aveugle).
L’analyse précédente avait suggéré un possible effet bénéfique du traitement en mono- thérapie (en l’absence d’association avec les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase - IChE et la mémantine). Deux cent quatre-vingt-dix-sept patients ont reçu du LMTM à la dose de 100 mg 2 fois par jour, en association avec IChE et/ou mémantine, et 76 patients l’ont reçu en monothérapie. Trois cent neuf patients ont reçu le traitement à la dose de 4 mg, 2 fois par jour, qui correspond à la dose minimale permettant d’obtenir la décolo- ration habituelle des selles et des urines, rencontrée avec ce traitement pour permettre le double aveugle, en association avec IChE et/ou mémantine, et 79 malades ont reçu le traitement en monothérapie. Ces patients présentaient une MA légère (MMS entre 20 et 26) et ont été traités jusqu’à 78 semaines. Le critère principal de jugement composite était la modification des scores obtenus à l’ADAS-cog et à l’ADCS-ADL, effectuées avant le traitement, puis toutes les 13 semaines jusqu’à la fin du traitement, et 4 semaines après l’arrêt du traitement. Les volumes des ventricules latéraux, du cerveau entier, des régions temporo-pariétales et des hippocampes ont été évalués par des IRM réalisées toutes les 13 semaines et certains patients ont également bénéficé d’une imagerie TEP au FDG en début d’étude, puis aux semaines 39 et 78. Les comparaisons de l’évolution dans le temps des différents paramètres cliniques et d’imagerie mentionnés plus haut entre les patients traités à la dose de 100 mg × 2 par jour en monothérapie, et ceux traités à la dose de 4 mg × 2 par jour en monothérapie ou en association avec IChE et/ou mémantine d’une part, et entre les patients recevant la dose de 4 mg × 2 par jour en monothérapie et ceux recevant la même dose en association avec IChE et/ou mémantine d’autre part, ont toutes révélé des résultats significatifs en faveur du groupe traité en monothérapie. Il ne semblait pas y avoir de différence notable entre les doses de 100 mg × 2 par jour et 4 mg × 2 par jour en monothérapie. Les principaux effets indésirables étaient urinaires ou digestifs, et étaient plus fréquents à la dose de 100 mg, ainsi que lorsque le traitement était pris en association avec les IChE et/ou mémantine, quelle que soit la dose.
J. Lagarde, Paris.
J. Lagarde déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Cette étude semble orienter vers un effet poten- tiel du LMTM en monothérapie dans la MA. Cette molécule a non seulement pour effet l’inhibition de l’agrégation de la protéine tau, mais pourrait égale- ment augmenter l’autophagie, induire des voies de clairance protéotoxique et avoir un effet neuro- protecteur en agissant sur le métabolisme mito- chondrial. Cet effet bénéfique est suggéré de façon cohérente dans plusieurs études et sur plusieurs paramètres cliniques et d’imagerie. Il semble que la dose de 4 mg × 2 par jour soit suffisante pour obtenir un effet avec une tolérance d’autant meil- leure qu’il s’agit d’une très faible dose. L’effet préfé- rentiel de la monothérapie pourrait être expliqué par le fait que le degré d’hyperactivation des cellules pyramidales corticales déterminé par une inhibition chronique de l’acétylcholinestérase pour- rait interférer avec la clairance des monomères et oligomères de protéine tau. Il faut néanmoins souli- gner que le nombre de patients dans les groupes traités en monothérapie est assez limité dans cette étude et que l’on ne peut pas exclure que des diffé- rences initiales dans la sévérité de la maladie entre les patients traités en monothérapie et les autres puissent influencer les résultats. Même si l’essentiel des facteurs confondants potentiels ont été pris en compte dans les analyses, il est important que ces résultats soient confortés par de nouvelles études randomisées, utilisant notamment un réel groupe placebo (c’est-à-dire traité seulement par IChE et/
ou mémantine) en comparaison avec le LMTM en monothérapie, pour voir si l’effet potentiel de ce nouveau traitement est réellement supérieur à celui obtenu avec les traitements actuels.
Référence bibliographique
Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB et al. Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase III clinical trial. J Alzheimers Dis 2018;61(1):435-57.
effet dose-dépendant sur la charge amyloïde mesurée en TEP, ainsi que sur les marqueurs de neurodégénération (protéine tau et neurogranine dans le LCR). Un possible effet du traitement sur les paramètres cognitifs a été suggéré chez les patients définis comme progresseurs rapides (n = 108) sur la base d’un modèle élaboré à partir de la base de données ADNI. La tolérance était bonne, avec néanmoins la survenue d’anomalies IRM liées à la pathologie amyloïde (ARIA), le plus souvent asymptomatiques, liées à la dose du traitement et au génotype ApoE4.
J. Lagarde, Paris.
Référence bibliographique
Ostrowitzki S, Lasser RA, Dorflinger E et al. A phase III rando mized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 2017;9(1):95.
0096_LNE 96 02/05/2018 17:56
