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Prise en charge thérapeutique du carcinome hépatocellulaire : hiérarchisation des traitements

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52 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017

DOSSIER

Nouvelles approches dans le traitement du CHC

Prise en charge thérapeutique du carcinome hépatocellulaire : hiérarchisation des traitements

Management of hepatocellular carcinoma: synthesis aiming at the prioritization of treatments

Jean-Frédéric Blanc*

* Service d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive, pôle ADEN, centre médico-chirurgical Magellan, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux ; INSERM U1053, Bordeaux Research in Translational Oncology (BaRITOn), université Victor-Segalen, Bordeaux.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur fréquente qui reste de mauvais pronostic en 2017, puisqu’elle est dans le TOP 5 des tumeurs ayant le taux de survie à 5 ans (15 %) le plus bas en France, aussi bien chez l’homme que chez la femme (tableau) [1]. Néanmoins, la médiane de survie globale a significativement augmenté au cours des 20 dernières années (figure 1). Cette amélio- ration est en partie due au dépistage plus efficace qui, quoique encore largement insuffisant, permet néanmoins un diagnostic et un accès plus précoces aux traitements curatifs. Mais elle est aussi la consé- quence d’une optimisation des thérapies disponibles, de la meilleure connaissance de la biologie des tumeurs et de l’émergence de nouveaux traitements locorégionaux et systémiques prometteurs.

La stratégie thérapeutique en 2017 (figure 2)

La stratégie thérapeutique doit prendre en compte les caractéristiques tumorales, mais également la fonc-

tion hépatique sous-jacente, puisque plus de 80 % des CHC surviennent sur cirrhose. La prise en charge est donc nécessairement pluridisciplinaire et experte.

Des algorithmes thérapeutiques ont été développés pour déterminer le plan de traitement, intégrant des paramètres tumoraux, hépatiques et l’état général du patient (Organisation mondiale de la santé). Aucune classification n’est cependant totalement consen- suelle, même si celle de Barcelone (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) est le plus souvent utilisée et pré- conisée par les recommandations internationales (2).

Schématiquement, il existe 4 situations en pra- tique clinique : les tumeurs accessibles à un trai- tement curatif (résection, destruction percutanée, transplantation), celles accessibles à un traitement loco régional palliatif (chimioembolisation), celles justifiant un traitement systémique palliatif (sora- fénib) et enfin celles relevant de soins symptoma- tiques du fait de leur extension massive ou d’une altération sévère de la fonction hépatique.

La transplantation hépatique est le traitement théo- riquement idéal du CHC sur cirrhose. Peu de patients

Tableau. Survie nette à 5 ans des cancers en France selon la localisation cancéreuse sur la période 2005-2010 (d’après [1]).

Hommes Femmes

Localisation cancéreuse Survie nette

à 5 ans (%) % de cas Localisation cancéreuse Survie nette

à 5 ans (%) % de cas Survie nette à 5 ans < 33 %

Mésothéliome pleural 4 Pancréas 7

Pancréas 8 Mésothéliome pleural 11

Œsophage 14 Foie 14

Foie 15 Voies biliaires 15

Poumon 16 31 Œsophage 16 17

Système nerveux central 19 Poumon 20

Voies biliaires 19 Système nerveux central 21

Estomac 23 Estomac 28

Hypopharynx 28

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Nouvelles approches dans le traitement du CHC

Prostate Localisation cancéreuse

Survie nette standardisée à 5 ans (%) Sein

Poumon Côlon Rectum Tête et cou Mélanome cutané Vessie Rein Pancréas Foie Thyroïde Estomac Corps utérin Œsophage Ovaire Système nerveux central Larynx Oropharynx Col utérin Cavité orale Langue Voies biliaires Sarcomes des tissus mous Intestin grêle

0 20 40 60 80

2005-2010 1989-1993

100

Figure 1. Survie nette standardisée à 5 ans en France selon la localisation cancéreuse. Comparaison des périodes de diagnostic 1989-1993 et 2005-2010. Données publiées par l’Institut nationale du cancer (d’après [1]).

Child-Pugh C

Child-Pugh B

Child-Pugh A

OMS 3/4

OMS 2 OMS 1 OMS 0

Milan (1 tumeur

< 5 cm ou 3 tumeurs < 3 cm) Score AFP 0-2

Multifocal (hors Milan) Score AFP > 2

Thrombose

portale Métastases RT ?

Transplantation

Chirurgie Chimio-

embolisation Sorafénib Régorafénib Destruction

percutanée

Soins palliatifs symptomatiques

RE ?

RE : radioembolisation ; RT : radiothérapie.

Figure 2. Choix des traitements en fonction des caractéristiques tumorales, du score de Child-Pugh et de l’index OMS.

sont cependant éligibles à la transplantation du fait du terrain (âge, comorbidités) ou des caractéristiques tumorales. Les conditions d’accès à la greffe sont maintenant plus clairement établies en France. Elles reposent sur le score alpha-fœtoprotéine (AFP) [3], qui prend en compte le nombre de tumeurs, leur taille et le taux d’AFP et qui est moins restrictif que le classique score de Milan, longtemps utilisé. Le délai d’attente, supérieur à 1 an, justifie souvent un traitement dans l’intervalle. Si un traitement curatif peut être réalisé (destruction percutanée ou résec- tion), il devra être proposé en première intention et, en cas de récidive, le patient aura un accès plus rapide à la transplantation hépatique. Cette stratégie valide – après une longue controverse – l’attitude d’une transplantation de sauvetage par rapport à une chirurgie d’attente (“bridge transplantation”).

Un petit CHC (moins de 2 cm) accessible à un geste curatif (résection ou destruction percutanée) n’ac- cède pas à la transplantation en première intention.

Hors indications de transplantation, le choix entre destruction percutanée et chirurgie dépend de très

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nombreux paramètres et doit faire l’objet d’une dis- cussion en présence de chirurgiens hépatiques et de radiologues interventionnels. La chirurgie doit être priorisée en l’absence de cirrhose, et se discute sur cirrhose compensée selon le nombre et la localisa- tion des tumeurs. Une évaluation rigoureuse du foie sous-jacent doit donc être faite en préopératoire, en particulier de la fibrose (idéalement par biopsie car la fiabilité des tests non invasifs de fibrose est mal évaluée chez les patients atteints de CHC), de la fonc- tion hépatique (score de Child-Pugh, MELD) et de l’hypertension portale (recherche de thrombopénie, varices œsophagiennes, voire mesure du gradient de pression porto-cave par voie transjugulaire). Un score de Child-Pugh A, un MELD inférieur à 9, un taux de plaquettes supérieur à 100 000, l’absence de signe endoscopique d’hypertension portale ou un gradient de pression porto-cave inférieur à 10 mmHg permettent d’envisager une résection chirurgicale.

La destruction percutanée – moins invasive – bénéficie de nouvelles modalités techniques (micro-ondes, électroporation, etc.) séduisantes mais dont l’intérêt par rapport à la radiofréquence est incomplètement évalué. La radiofréquence en elle-même évolue grâce à l’utilisation de tech- niques multipolaires (“no touch”) améliorant le taux de contrôle (4). Ces traitements doivent être privilégiés en cas de contre-indication à la résection chirurgicale. Leur efficacité est globalement similaire à celle de la chirurgie pour les tumeurs de moins de 3 cm. Le risque de traitement incomplet existe pour des tumeurs de plus de 3 cm, surtout avec des techniques conventionnelles de radiofréquence monopolaire. Le choix entre chirurgie et destruction percutanée doit donc être discuté au cas par cas et en fonction des techniques disponibles dans les centres spécialisés.

À un stade palliatif, la chimioembolisation reste le traitement de référence des CHC multifocaux, depuis le début des années 2000 (5), en l’absence d’extension vasculaire portale macroscopique et/

ou extrahépatique. Ce traitement ne peut être envi- sagé que chez des patients avec fonction hépatique préservée (Child-Pugh < B8, sans ascite clinique) et fonction rénale conservée (clairance de la créatinine

> 30 ml/mn au minimum). La chimioembolisation lipiodolée est la technique de référence avec le plus souvent injection d’anthracyclines (doxorubicine/

épirubicine). L’utilisation de billes chargées de chimiothérapie a été plus récemment développée sans amélioration du taux de réponse, mais avec une tolérance qui semble meilleure (6). L’évolution se fait depuis plusieurs années vers des traitements de

plus en plus sélectifs des tumeurs afin d’épargner le parenchyme non tumoral. Cela conduit à éviter les traitements trop larges (foie total ou droit) et à cibler des tumeurs moins nombreuses ainsi qu’à une meil- leure tolérance du traitement et à une amélioration des résultats, la survie étant supérieure à 45 mois dans les études les plus récentes (7).

En cas d’extension extrahépatique ou d’inéligibilité à une thérapie locorégionale, un traitement systé- mique est à envisager, si la fonction hépatique le permet. La recherche d’un tel traitement efficace a été un long parcours parsemé d’échecs, en particulier avec l’utilisation de chimiothérapies cytotoxiques.

La mise à disposition du sorafénib en 2008 a été un tournant majeur dans la prise en charge des CHC. Le sorafénib reste actuellement le traitement de réfé- rence en première ligne palliative (8). Il est indiqué préférentiellement chez les patients atteints d’une cirrhose compensée (Child-Pugh A) et ayant un état général correct (OMS 0-2) non accessibles à un traitement locorégional. La décision doit être prise en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et la prescription, faite par un médecin compétent en oncologie. Ce traitement, du fait de ses effets indésirables fréquents et potentiellement sévères, nécessite un suivi régulier et l’adaptation de doses si nécessaire.

Très récemment, le régorafénib a prouvé son efficacité en traitement de deuxième ligne chez les patients chez qui la maladie avait progressé sous sorafénib, avec un bénéfice en survie globale (HR = 0,63) [9]. Cette molécule, dont les effets indésirables sont voisins de ceux observés avec le sorafénib, devrait être le traitement de référence de deuxième ligne dans les prochains mois.

Les traitements en développement

Plusieurs traitements prometteurs sont en dévelop- pement depuis plusieurs années et devraient trouver leur place dans la stratégie thérapeutique au cours des prochaines années.

La radiothérapie externe bénéficie de progrès tech- niques (radiothérapie de conformation, modula- tion d’intensité, stéréotaxie, etc.) permettant une irradiation très sélective des tumeurs avec une épargne du parenchyme non tumoral. La radiothé- rapie conformationnelle permet d’obtenir des taux de contrôle variant de 60 à 100 % selon les études, et l’association radiothérapie-chimioembolisation permettrait des taux de contrôle supérieurs à 90 %

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Nouvelles approches dans le traitement du CHC

pour des tumeurs de plus de 5 cm avec une bonne tolérance. Cette association est en cours d’étude dans un essai multicentrique français (TACERTE).

La radiothérapie stéréotaxique donne des résultats similaires dans plusieurs séries publiées. La radio- thérapie pourrait trouver sa place dans le traitement de tumeurs non accessibles à la chirurgie et aux traitements percutanés (10).

La radioembolisation consiste à injecter par voie intra-artérielle des microsphères de verre ou de résine marquées à l’yttrium-90. L’effet est lié à l’irradiation et non à l’embolisation, et ce traite- ment peut être réalisé même en cas de thrombose portale, contrairement à la chimioembolisation.

Des premières données rétrospectives (11) et une étude récente randomisée de phase II (12) suggèrent une efficacité similaire à celle de la chimioembo- lisation pour une toxicité moindre et une seule séance (contre plusieurs sessions en général pour les chimioembolisations). Des études prospectives randomisées de phase III sont en cours pour déter- miner la place de la radioembolisation par rapport à la chimioembolisation et au traitement systémique par sorafénib.

De nombreuses autres thérapies ciblées font l’objet d’études en première et en deuxième ligne.

Les approches consistent à utiliser des inhibiteurs multicibles de tyrosine kinases (tels que le lenvatinib

ou le cabozantinib) ou des inhibiteurs spécifiques de certaines cibles selon l’expression de celles-ci par la tumeur. Des inhibiteurs spécifiques de c-MET (tivan- tinib) sont ainsi à l’étude en phase III. Cela préfigure une médecine plus personnalisée rendue possible par une meilleure connaissance de la carcinogenèse hépatique et l’identification de sous-classes de CHC associées à des activations spécifiques et ciblables de voies de signalisation (13).

Enfin, l’utilisation d’immunothérapies – en parti- culier anti-PD1 – en cours d’évaluation donne des résultats préliminaires particulièrement promet- teurs (14), et ces traitements pourraient modifier profondément notre prise en charge des CHC à court terme.

Conclusion

Les progrès dans la prise en charge thérapeutique des CHC sont incontestables. Ils résultent d’une optimisation des traitements et de leurs indica- tions, mais également d’un élargissement récent et rapide des possibilités thérapeutiques. La prise de décision reste complexe, multidisciplinaire et spécialisée, mais guidée par des algorithmes et des recommandations qui doivent permettre d’harmo-

niser les pratiques.

J.F. Blanc déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer SP, BMS, Novartis, Lilly Oncology.

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Expertises-et-publications/Catalogue-des-publications/

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Références bibliographiques

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