Existe-t-il une place pour le traitement chirurgical dans la prise en charge
du carcinome urothélial de la vessie métastatique ?
Is there a place for surgical treatment of metastatic urothelial carcinoma of the bladder?
Y. Neuzillet*
* Service d’urologie, hôpital Foch, Suresnes.
E
nviron 330 000 nouveaux cas de carcinome uro- thélial de la vessie sont diagnostiqués chaque année dans le monde. En dépit d’un diagnostic à un stade le plus souvent précoce, il provoque à terme le décès d’environ 130 000 patients par an (1). La fréquence du diagnostic synchrone de métastases et de tumeur de la vessie − estimée à 4 % dans le registre nord-américain du SEER − est possiblement sous-évaluée par le taux de faux négatifs lors du bilan tomodensitométrique de l’extension du cancer, lui-même évalué à 4 % (2).Outre le fait que ces patients présentent d’emblée une atteinte métastatique viscérale (M+), 7 % ont un diag-
nostic d’atteinte ganglionnaire (N+) synchrone à celui d’une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) [3].
Cette fréquence est également sous-estimée par les examens d’imagerie, puisque le taux d’envahissement ganglionnaire diagnostiqué à l’issue de la réalisation du curage ganglionnaire est évalué à 25 % (4). Dans ces situations, le traitement des métastases ganglion- naires et viscérales est fondé sur la chimiothérapie, dont le taux de réponse est de l’ordre de 50 %. Les taux de mortalité globale 5 ans après le diagnostic de cancer de la vessie N+ et M+ ont été rapportés à 67,1 et 94,5 % respectivement (5).
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Le traitement chirurgical du carcinome urothélial de la vessie métastatique a été proposé pour réaliser l’exérèse carcinologique de toutes les lésions décelables ou pour traiter des symptômes réfractaires aux autres modalités thérapeutiques.»
Dans la première indication, l’analyse des résultats des études disponibles à ce jour ne permet pas de démontrer formellement l’intérêt du traitement chirurgical du carcinome urothélial de la vessie métastatique.»
L’augmentation de la survie globale observée chez les patients opérés n’est pas distinctement corrélée à la chirurgie et pour- rait être le fait d’un pronostic carcinologique globalement plus favorable chez les sujets aptes à subir une intervention d’exérèse complète.»
Dans l’indication d’une cystectomie de nécessité, notamment en cas d’hématurie, la mortalité péri-opératoire élevée justifie d’avoir épuisé toutes les alternatives thérapeutiques et d’opter pour un mode de dérivation des urines simple.Mots-clés : Cancer de la vessie − Chirurgie − Métastases − Traitement.
Surgical treatment of metastatic urothelial carcinoma of the bladder was proposed to achieve oncologic resection all detectable lesions or to treat symptoms refractory to other therapeutic modalities.
In the first indication, the analysis of results from available studies does not demonstrate formally the interest of the surgical treatment of metastatic urothelial carcinoma of the bladder.
The increase in overall survival observed in operated patients is not clearly correlated with surgery and could be the result of a generally more favorable oncological prognosis in patients capable of undergoing complete surgical resection.
In the imperative indication for cystectomy, especially in case of hematuria, high perioperative mortality justifies having exhausted all other treatment options and opt for a simple urine derivation.
Keywords: Bladder cancer − Surgery − Metastases − Treatment.
Il convient de distinguer ces métastases présentes dès le diagnostic de celles survenant à distance du diag- nostic, ainsi que des récidives locales apparaissant après une cystectomie totale réalisée pour traiter un cancer considéré initialement comme localisé à la vessie. La fréquence des récidives locales rapportées est de 5 à 16 % (6). Après cystectomie totale, des métastases secondaires sont diagnostiquées chez 50 % des patients, tous stades pathologiques confondus (7). Dans ces 2 situations, qui surviennent majoritairement dans les 2 à 3 premières années suivant la cystectomie totale, la mortalité globale rapportée a été de 98 % à 5 ans, avec une survie médiane de 9 à 26 mois (8).
Dans le cadre des recommandations des sociétés savantes, il n’y a pas d’indication validée pour l’exé- rèse chirurgicale de la vessie tumorale et/ou des métastases (5, 9, 10). Néanmoins, celle-ci pourrait être envisagée dans des situations très sélectives.
En situation métastatique ganglionnaire ou viscérale au diagnostic
Deux indications potentielles pour
la cystectomie totale peuvent être envisagées En cas de réponse complète
à la chimiothérapie de première ligne
Trois équipes chirurgicales ont publié une série de cas dans cette situation.
L’équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [New York, États-Unis] a rapporté l’étude d’une série de 207 patients ayant une tumeur de la vessie localement avancée (cT4bNxM0) ou envahissant les ganglions lymphatiques (cT3-4N2M0) traitée par chimiothérapie (11). Les proportions initiales de patients cT4bNxM0 et cT3-4N2M0 n’ont pas été précisées par les auteurs. Les chimiothérapies utilisées étaient soit une combinaison de méthotrexate, vinblastine, doxo- rubicine et cisplatine délivrée aux doses recomman- dées dans le protocole MVAC ou MVAC intensifié, soit une combinaison d’ifosfamide, paclitaxel et cisplatine, précédée ou non d’un traitement par doxorubicine et gemcitabine. Parmi ces 207 patients, 80 ont eu une cystectomie totale (39 %), dont 32 avaient initialement une tumeur localement avancée sans ganglion envahi cliniquement décelable (40 %), 31 un envahissement ganglionnaire pelvien (39 %) et 17 un envahissement ganglionnaire rétropéritonéal (21 %). Soixante des 80 patients (75 %) avaient reçu une chimiothérapie de type MVAC. Au total, une réponse complète à la chimiothérapie (pT0 N0) a été rapportée chez 24 patients (12 %), dont 19 avaient reçu une chimio-
thérapie de type MVAC. Cinq ans après l’intervention, 14 des 24 patients (58 %) qui avaient eu une réponse complète n’étaient pas décédés.
Précédemment, la même équipe avait publié les résul- tats de la cystectomie chez 50 patients ayant eu une chimiothérapie d’induction de type MVAC et ayant un cancer susceptible d’être intégralement réséqué chirurgicalement (patients ayant au maximum un site métastatique résiduel) [12]. Dans le sous-groupe des sujets ayant une atteinte ganglionnaire résiduelle, 6 des 16 patients N1 (37,5 %) et 5 des 10 patients N2 (50 %) ont eu une réponse complète à la chimiothérapie ; res- pectivement 3 patients N1 (50 %) et 1 patient N2 (20 %) étaient vivants sans récidive à 5 ans.
Les auteurs du MSKCC ont conclu que la chirurgie après chimiothérapie pouvait apporter un bénéfice de survie chez les patients souffrant d’un cancer loca- lement avancé ou N+ ayant eu une réponse qualifiée de “majeure” à la chimiothérapie. Ces études rétro- spectives portant sur des cohortes hétérogènes, aussi bien sur le plan pathologique que thérapeutique, ne comportaient pas de comparaison à un groupe témoin (c’est-à-dire de patients ayant eu une “réponse majeure”
mais n’ayant pas été opérés).
L’équipe du Johns Hopkins Hospital (Baltimore, États-Unis) a rapporté une série de 35 patients candidats à une cystectomie totale chez qui l’intervention a été interrompue en raison de la découverte peropératoire de métastases ganglionnaires macroscopiques (13).
Douze sujets avaient des métastases viscérales asso- ciées. Ces 35 patients ont reçu une chimiothérapie de type MVAC ou paclitaxel + carboplatine. Les auteurs précisaient que 6 de ces patients (17 %) ont également bénéficié d’une radiothérapie. Sept patients (20 %) ont ensuite eu une cystectomie totale, dont 3 dans un contexte de réponse clinique complète à la chimio- thérapie. Au terme du suivi, 3 des 7 patients sont décédés du cancer de la vessie (dont 2 qui avaient eu une réponse complète à la chimiothérapie), 1 était vivant avec une récidive du cancer et 3 étaient vivants sans récidive décelable à 3,5 ans de la cystectomie. La survie des patients ayant pu avoir une cystectomie était significativement supérieure à celles des autres patients (p = 0,04). La conclusion des auteurs rejoignait celle de l’équipe du MSKCC : un sous-groupe de patients ayant un cancer de la vessie métastatique semble pouvoir bénéficier d’une rémission prolongée après chimio- thérapie d’induction puis cystectomie. Cependant, l’interprétation de la comparaison de la survie des patients cystectomisés à celle des autres sujets doit tenir compte du fait que la réalisation de la cystectomie est conditionnée par une réponse à la chimiothérapie.
L’équipe du Netherlands Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek hospital (Amsterdam, Pays-bas) a rap- porté les résultats de la prise en charge thérapeutique de 14 patients traités par chimiothérapie d’induction de type MVAC (standard, n = 8 ; intensifié, n = 5) ou gemci- tabine + carboplatine (n = 1) pour un cancer de la vessie avec des métastases ganglionnaires rétropéritonéales et sans métastase viscérale associée (cTxN2M0) [14]. Cinq patients (36 %) ont eu une réponse clinique complète, confirmée dans 4 cas sur l’analyse anatomopathologique de la cystectomie et du curage ganglionnaire (pT0 pN0).
Au terme du suivi, 2 des 4 patients pT0 pN0 étaient vivants sans récidive décelable à 16 et 130 mois de la cystectomie. Comme dans les publications précédem- ment décrites, les auteurs de cette étude rétrospective n’ont pas effectué de comparaison des patients ayant une réponse clinique complète à la chimiothérapie selon qu’ils aient eu ou non une cystectomie.
En cas de symptomatologie réfractaire à tout autre traitement
Les complications pouvant imposer une exérèse chirur- gicale de la vessie sont l’hématurie, le sepsis et les dou- leurs. De ces 3 complications, l’hématurie a été la plus fréquente cause de cystectomie impérative (15). Dans les cas rapportés, il s’agissait constamment de traiter une hématurie justifiant des transfusions répétées de culots globulaires et/ou des interventions endoscopiques itératives. Les traitements médicaux de l’hématurie, par instillations endovésicales d’alun de potassium, de solution de formaldéhyde 37 % ou de prostaglandine, l’oxygénothérapie hyperbare ou l’irradiation vésicale ne sont réalisables que chez des patients dont l’état hémodynamique est stable et ne nécessitant pas de décaillotages vésicaux intercurrents (15). Ils ont donc été d’une efficacité limitée en cas d’hématurie sévère.
En revanche, l’embolisation sélective des artères issues de l’iliaque interne et vascularisant la vessie s’est révélée efficace dans 75 à 82 % des cas (16).
Les complications infectieuses sévères (sepsis, choc septique) sont majoritairement contrôlées par l’antibio- thérapie associée à un drainage vésical, à la dérivation externe des urines (mise en place d’une néphrostomie) et, en cas de fistule digestive, à celle des fèces.
Dans la prise en charge palliative des douleurs pel- viennes chez le patient ayant un cancer de la vessie métastatique, la cystectomie n’a été indiquée qu’en dernier recours en raison de l’importance de la mor-
La mortalité associée à la cystectomie dans ces indi- cations palliatives est élevée. N. Zebic et al. (19) ont rapporté une mortalité péri-opératoire de 42 % chez des patients de plus de 75 ans. Le choix de la dérivation urinaire réalisée une fois l’exérèse vésicale terminée est déterminé en fonction de l’état hémodynamique et de l’hématocrite du patient, qui conditionnent sa vascularisation digestive (20). Ainsi, l’urétérostomie cutanée bilatérale est rapportée comme une dériva- tion simple et sûre chez ces sujets à haut risque de complication anastomotique (21).
Indications potentielles de la métastasectomie Les recommandations établies par les sociétés savantes s’accordent sur l’absence d’indication d’exérèse chirurgicale des métastases en première intention (5, 9, 10). Néanmoins, 3 rationnels théoriques sous-tendent l’intérêt potentiel de cette chirurgie.
En cas de réponse complète à la chimiothérapie En 1994, dans une série de l’équipe du MD Anderson Cancer Center (Houston, États-Unis), à propos de 58 patients métastatiques récidivant après avoir eu une réponse clinique complète à la suite d’une chimiothérapie à base de cisplatine, 74 % des patients ont récidivé sur le site métastatique initial (22). Après cette publication, la même équipe a évalué l’intérêt de l’exérèse du site méta- statique chez les patients présentant une réponse com- plète à la chimiothérapie. A.O. Siefker-Radtke et al. (23) ont ainsi rapporté le devenir de 31 patients ayant eu une métastasectomie après chimiothérapie pour un cancer de la vessie métastatique. La survie globale de cette cohorte a été de 23 mois, et 23 % des patients étaient vivants sans récidive décelable à 3 ans de l’intervention.
Les auteurs ont identifié les sujets ayant une réponse complète, sans récidive de la tumeur primitive, n’ayant qu’une seule localisation métastatique et dont l’exérèse carcino logique a été complète (R0) comme étant ceux ayant le meilleur pronostic. Cependant, aucune étude comparant le pronostic des patients ayant une réponse complète à la chimiothérapie en fonction de la réalisa- tion ou non de l’exérèse des lésions métastatiques n’a été publiée.
Quelle que soit la réponse à la chimiothérapie L’équipe du MSKCC avait rapporté en 1999 son expé- rience de la chirurgie des métastases après chimio- thérapie dans un sous-groupe de 9 patients ayant une
atteinte métastatique limitée à un site (12). La présence de cellules cancéreuses viables était objectivée dans 60 % des cas. Ces cellules viables résiduelles pouvant potentiellement expliquer la progression ultérieure du cancer conduisant au décès, H.W. Herr et al. ont défendu l’idée selon laquelle l’exérèse de la totalité du cancer décelable avec des limites d’exérèse saines pouvait être réalisée dans un objectif curatif. Le devenir de 34 patients ayant eu une cystectomie associée à une chirurgie d’exérèse de toutes les métastases (ganglion- naires et viscérales) a été étudié (11). Vingt-neuf pour cent des patients étaient en vie sans récidive décelable à 5 ans. Une étude rétrospective multicentrique alle- mande a rapporté le résultat de la chirurgie d’exérèse de la totalité du cancer décelable avec des limites d’exérèse saines pratiquée chez 44 patients (24). La survie sans progression, la survie spécifique et la survie globale à 5 ans ont été respectivement de 24, 34 et 28 %. Les auteurs ont conclu que, chez des patients très sélectionnés (sites métastatiques limités dont l’exérèse complète est possible, patients dont l’état général est compatible avec la réalisation d’interventions chirur- gicales majeures), la survie pourrait être améliorée par l’exérèse de la totalité du cancer décelable. La capacité de diagnostic des micrométastases constituait certai- nement la limite à l’efficacité de cette démarche théra- peutique. Récemment, T. Abe et al. (25) ont rapporté le devenir de 42 patients ayant eu une résection chirur- gicale de métastases (ganglionnaires, n = 20 ; pulmo- naires, n = 12 ; pelviennes, n = 3 ; sous-cutanées, n = 2 ; hépatique, n = 1 ; ou autres, n = 2) ou de récidive locale (n = 2). Un seul patient n’a pas eu de chimiothérapie associée à la métastasectomie. La survie globale à 5 ans a été de 31 %. Les métastases ganglionnaires ou pul- monaires uniques étaient associées à un meilleur pro- nostic, avec une survie médiane de 89 versus 19 mois.
L’intérêt de l’exérèse à visée curative des métastases pulmonaires des carcinomes urothéliaux a également été rapporté par 2 études. H. Matsuguma et al. (26), grâce à l’analyse du devenir de 32 patients, ont rapporté des survies globale et spécifique 5 ans après l’exérèse de respectivement 50 et 26 %. L’analyse statistique a montré que les métastases de plus de 3 cm étaient associées à un pronostic plus péjoratif. Inversement, les patients présentant une métastase unique de moins de 3 cm avaient une survie sans progression de 65 % à 5 ans. T. Kim et al. (27), avec l’analyse d’une cohorte de 30 patients ayant eu une exérèse de métastases de carcinomes urothéliaux, dont 24 ayant eu des méta- stases pulmonaires (27), ont rapporté un taux de survie globale de 41 % à 3 ans. La localisation pulmonaire des métastases était un facteur pronostique indépendant.
En cas de non-réponse à la chimiothérapie
T. Otto et al. (28) ont étudié de manière prospective le devenir de 70 patients ayant eu une exérèse chirurgicale d’une ou de plusieurs métastases progressant pendant la chimiothérapie ou après. Des symptômes locaux ou une altération de l’état général imputés aux métastases étaient présents chez tous les patients et justifiaient une intervention d’exérèse chez 73 % d’entre eux. Une amélioration de la qualité de vie a été obtenue chez 86 % des patients en contrepartie d’une mortalité péri- opératoire de 4 %. Aucun gain de survie n’a été montré au décours de cette chirurgie. Eu égard à l’espérance de vie réduite des patients dont le cancer progresse malgré la chimiothérapie, les auteurs excluent l’exérèse des métastases chez les patients asymptomatiques. Dans le cas des métastases osseuses, une radiothérapie de 8 Gy, dont une méta-analyse a montré l’efficacité dans le contrôle des douleurs (29), constitue une alternative moins invasive que la chirurgie.
En situation de récidive locale après cystectomie
La fréquence des récidives locales après cystectomie est évaluée entre 5 et 16 %, avec pour principal facteur de risque l’atteinte des marges chirurgicales par le cancer (30). Le pronostic des récidives locales isolées est tout aussi péjoratif que celui des récidives méta- statiques, avec un taux de mortalité globale à 5 ans de 98 % (31). Les traitements réalisés ont le plus souvent été multimodaux, combinant la chirurgie et/ou la radio- thérapie à la chimiothérapie. Aucune étude comparative n’est disponible pour discerner la meilleure modalité ou la meilleure séquence thérapeutique.
Conclusion
L’analyse de la littérature permet de proposer un arbre décisionnel (figure). Comparativement aux données de survie pour l’ensemble des cancers de la vessie méta- statiques (9), les publications étudiant le devenir des patients ayant eu une cystectomie totale après avoir eu une réponse complète à la chimiothérapie rapportent des survies prolongées. Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie de type MVAC ont eu plus fréquem- ment une réponse complète que ceux ayant reçu une chimiothérapie n’utilisant pas le cisplatine. Néanmoins, les études rétrospectives qui ont été analysées ne per- mettent pas de démontrer que cette combinaison de chimiothérapie favorise la faisabilité de la cystectomie
réponse complète à la chimiothérapie, la cystectomie totale à la chimiothérapie seule, il n’y a pas lieu de réa- liser d’exérèse vésicale chez les patients ayant un cancer de la vessie diagnostiqué au stade métastatique.
En situation de récidive après cystectomie totale, B.G. Volkmer et al. (32) ont rapporté une survie globale de 18 à 20 % à 1 an et de 8 à 10 % à 2 ans après le diagnostic de récidive. Récemment, T. Nakagawa et al. (33) ont déterminé les facteurs pronostiques de survie globale dans une cohorte de 114 patients.
En fonction du délai entre la cystectomie et la réci- dive (< 1 an ou ≥ 1 an), les symptômes (absents ou présents), le nombre de sites métastatiques (< 2 ou ≥ 2) et la valeur du dosage de la protéine C réactive (< 0,5 ng/ml ou ≥ 5 ng/ml), les auteurs ont proposé un score pronostique classant les patients en fonction du risque de décès faible (0-1 facteur de risque présent), intermédiaire (2 facteurs de risque présents) ou élevé (3-4 facteurs de risque présents). La survie médiane des sujets dans chacun de ces groupes était respectivement de 24,6, 9,0 et 4,1 mois. Ni l’état général des patients ni leurs comorbidités n’étaient pris en compte dans
cette étude. La détermination du pronostic individuel des patients pourrait permettre de sélectionner ceux les plus à même de bénéficier d’un traitement local du
cancer et/ou de ses métastases. ■
Figure. Arbre décisionnel rapportant les indications potentielles de cystectomie et de métastasectomie chez les patients ayant un cancer de la vessie métastatique (34).
Chimiothérapie Hématurie/sepsis/douleurs Chimiothérapie Réfractaires
< 10 % ≈ 50 %
Réponse complète
Si symptômes ?
Cystectomie Métastasectomie
(objectif = R0) (objectif = R0)
(objectif = QdV) Dérivation
± exérèse palliative
Réponse
Si risque de décès faible selon T. Nakagawa et al.
Métastasectomie à visée “curative”
R0 : exérèse carcinologique complète avec limites de résection indemnes ; QdV : qualité de vie.
Y. Neuzillet déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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