40 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017
DOSSIER
Nouvelles approches dans le traitement du CHC
Place de la radiothérapie dans la prise en charge
du carcinome hépatocellulaire
Radiotherapy in the management of hepatocellular carcinoma
Philippe Merle*, Julian Jacob**, Françoise Mornex***
* Service d’hépato-gastroenté- rologie, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon ; UMR INSERM U1052, CNRS 5286, université Claude-Bernard, Lyon 1.
** Service d’oncologie-radiothérapie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
*** Service de radiothérapie- oncologie, centre hospitalier Lyon- Sud, EMR 3738, université Claude- Bernard, Lyon 1.
L
a prise en charge thérapeutique du carcinome hépatocellulaire (CHC) revêt une importance particulière en oncologie digestive. Cette tumeur présente une incidence et une mortalité élevées avec, respectivement, 748 000 nouveaux cas et 695 900 décès rapportés dans le monde en 2008 (1, 2). La radiothérapie a longtemps occupé une place limitée dans le traitement des cancers hépatiques, primitifs ou secondaires, notamment du fait de la survenue potentielle d’une hépatite radio-induite. Les effets indésirables hépatiques tardifs rapportés étaient une fibrose avec risque d’insuffisance hépatocellulaire (3). Les conséquences de la radiothérapie sur le parenchyme hépatiquenon tumoral sont liées à la dose délivrée, au volume exposé aux rayonnements ionisants (4), ainsi qu’à l’évolutivité et l’étiologie de l’hépatopathie le plus souvent cirrhogène sous-jacente (5). Les progrès techniques accomplis par la radiothérapie ont pour finalité l’amélioration du rapport bénéfice/
risque thérapeutique par une couverture optimale des volumes cibles et une meilleure protection des tissus sains. La prise en compte des mouvements respiratoires, un contrôle plus précis des variations de positionnement entre chaque séance (radiothérapie guidée par l’image) ont pour objectif d’améliorer la tolérance de l’irradiation (6), le CHC étant une tumeur maligne intrinsèquement radiosensible (7, 8).
Tableau I. Évaluations de la radiothérapie conformationnelle dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire.
Études Méthodologie Patients Suivi médian
Taille ou volume
tumoraux (max-min ; cm ou cc)
Plans de traitement
Contrôle local
Survie globale Toxicités de grade 3 et plus
Ben-Josef E.
et al. (9) Prospective Étude de phase II
35 CIAH concomitante
(floxuridine)
16 mois 0,2 à 2 000 cc 40 à 90 Gy (dose totale médiane : 60,75 Gy) ; 1,5 Gy par fraction, 2 fractions par jour
Taux de réponse objective (complète ou partielle) : 40 %a
Médiane : 15,2 mois Nausées, vomissements (2,3 %), hémorragie digestive haute (4,7 %), complications liées au cathéter (2,3 %), hépatite radio- induite (2,3 %), décès secondaire à une hépatite radio- induite (0,7 %)a Wu D.H.
et al. (10) Rétrospective 94 CE préalable
37 mois Taille médiane : 10,7 cm (3,0-18 cm)
48 à 60 Gy (dose totale médiane : 56 Gy) ; 4 à 8 Gy par fraction
Taux de réponse objective (complète ou partielle) : 90,5 %b
93,6 % à 1 an, 53,8 % à 2 ans, 25,9 % à 3 ans
Thrombopénie : 13,8 %, hépatite radio-induite : 12,7 % ; 4,2 % de décès en rapport avec une hépatite radio-induite CE : chimioembolisation ; CIAH : chimiothérapie intra-artérielle hépatique ; a données rapportées à l’ensemble des patients traités pour des néoplasies hépatiques, primitives ou secondaire ; b réponse complète : régression complète de la lésion ; réponse partielle : régression morphologique supérieure à 50 %.
0040_LGA 40 31/01/2017 16:47:33
La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017 | 41
Résumé
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur radiosensible. La cirrhose sous-jacente et les toxicités radio-induites potentiellement sévères, en particulier l’hépatite, ont longtemps constitué un obstacle majeur.
La radiothérapie a accompli des progrès techniques significatifs. La radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité ou l’irradiation stéréotaxique, présentent comme point commun l’administration de doses plus élevées au sein du volume cible tout en épargnant davantage les organes de voisinage, notamment le parenchyme hépatique non tumoral. De multiples études ont mis en évidence l’efficacité de la radiothérapie comme traitement du CHC ainsi qu’une incidence limitée d’effets indésirables. Ce travail a pour objectif de rapporter les résultats des principaux travaux ayant évalué les différentes techniques d’irradiation dans la prise en charge du CHC.
Mots-clés
Radiothérapie conformationnelle Radiothérapie stéréotaxique Foie
Carcinome hépatocellulaire
Summary
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a radiosensitive tumor. Underlying cirrhosis and possible severe radio- related toxicities, especially hepatic ones, have a long time constituted a major obstacle.
Conformal radiotherapy by intensity modulation or stereo- taxic radiotherapy, show a common point, the delivery of the highest doses on the tumor and sparing adjacent organs and the nontumorous liver parenchyma. Several studies showed efficacy of radio- therapy for HCC with limited side effects. The present work aims at reporting the results of the main studies that evaluated the different technics of radia- tion for HCC.
Keywords
Conformal radiotherapy Stereotactic radiotherapy Liver
Hepatocellular carcinoma Bien qu’aucune phase III randomisée n’ait encore
permis de positionner la radiothérapie dans l’algo- rithme thérapeutique du CHC suivant les recom- mandations internationales, nous allons rapporter les résultats des principales études l’ayant évaluée (irradiation conformationnelle en conditions stéréo- taxiques) comme traitement du CHC.
Radiothérapie conformationnelle
La radiothérapie conformationnelle (RTC) a été étudiée chez des patients présentant un CHC non éligible à une exérèse chirurgicale (8-10). Une étude de phase II menée sur 27 patients présentant un CHC de petite taille (un nodule de taille inférieure ou égale à 5 cm, ou 2 lésions mesurant chacune 3 cm de plus grand axe), a évalué l’efficacité et la tolérance de l’escalade de dose en radiothérapie conformationnelle. La dose totale pouvait atteindre 66 Gy en 33 fractions de 2 Gy (8). Une réponse tumorale était observée chez 92 % des patients, avec un taux de réponse complète de 80 %. Les patients présentant un score de Child-Pugh de classe B ont présenté, pour 22 % d’entre eux, des complications de grade 4. Le tableau I rapporte les résultats de la radiothérapie conformationnelle dans la prise en charge du CHC (9, 10).
La radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI) est une technique de plus en plus utilisée dans la prise en charge des tumeurs hépa- tiques (11). Comparativement à la technique confor- mationnelle classique, la RCMI présente l’avantage de mieux protéger l’estomac et le duodénum, surtout chez les patients cirrhotiques (Mornex, com- munication personnelle). La RTC a l’avantage de traiter non seulement la tumeur parenchymateuse hépatique, mais également les invasions vasculaires portales segmentaires ou sus-hépatiques avec une très grande efficacité, voire les invasions vasculaires portales lobaires/tronculaires ou de la veine cave inférieure avec une efficacité curative qui reste à démontrer dans de plus grandes séries (12).
Concernant l’association de la chimioembolisation intra-artérielle hépatique (TACE) et la RTC pour les tumeurs de grande taille (jusqu’à 10 cm de plus
grand axe), l’étude multicentrique française de phase IIb TACERTE, qui compare cette association à la TACE seule, est en cours de recrutement.
Radiothérapie stéréotaxique
La radiothérapie stéréotaxique est une technique de haute précision délivrant une forte dose au sein d’un petit volume (tumeurs de moins de 5 cm de grand axe) en un nombre limité de fractions. Le gradient de dose est très important entre le volume cible et les tissus sains de voisinage de façon à réduire le risque de toxicités radio-induites.
Deux essais, l’un de phase I, le second de phase II, ont inclus 102 patients Child-Pugh A présentant un CHC non accessible aux autres traitements locorégionaux potentiellement curatifs (13). Le suivi médian était de 31,4 mois. La dose médiane prescrite était de 36 Gy, administrée en 6 fractions.
Le taux de contrôle local à 1 an était de 87 %. Le délai moyen jusqu’à progression était de 6 mois.
La survie globale moyenne était de 17 mois. Une dégradation de la fonction hépatique (aggravation du score de Child-Pugh) à 1 an de l’irradiation a été rapportée chez 6 % des patients. Les auteurs ont décrit 7 décès (6,9 %) potentiellement en rapport avec le traitement (insuffisance hépatique, angio- cholite, hémorragie gastro-intestinale).
Des études rétrospectives françaises ont été menées chez des patients pris en charge pour un CHC sur cirrhose principalement Child-Pugh A, et en rapport avec un éthylisme chronique (14, 15). Le suivi médian était de l’ordre de 12 mois. La dose totale médiane était de 45 Gy, délivrée en 3 fractions de 15 Gy. Les données à 1 an retrouvaient un taux de contrôle local supérieur à 85 % et une survie globale d’environ 80 %.
Une asthénie, des nausées, des vomissements, des hépatalgies étaient fréquemment décrits (incidences supérieures à 15 %). Chez plus de 10 % des patients, une décompensation ascitique pouvait survenir plusieurs mois après la fin de la radiothérapie. Les principaux résultats d’études prospectives et rétros- pectives (16-19) sont décrits dans le tableau II, p. 42.
Au vu des données publiées, la radiothérapie stéréo- taxique fait maintenant partie des options thérapeu- tiques dans la prise en charge des CHC, en particulier
0041_LGA 41 31/01/2017 16:47:33
42 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017
DOSSIER
Nouvelles approches
dans le traitement du CHC Place de la radiothérapie dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire
des tumeurs localisées, de taille inférieure à 5 cm, non accessibles à une exérèse chirurgicale, une transplan- tation hépatique ou à une radiofréquence (20). Cette modalité thérapeutique peut également être admi- nistrée dans l’attente d’une transplantation hépa- tique (21). L’existence de rechutes intra-hépatiques en dehors du volume cible suggère l’évaluation d’un traitement multimodal (22).
Conclusion
Le CHC est une tumeur maligne radiosensible.
La radiothérapie est une option potentiellement
curative dans la prise en charge du CHC de taille inférieure à 5 cm et non accessible à l’exérèse chirurgicale, la transplantation hépatique ou la radiofréquence. L’association de TACE et RTC est en cours d’essai contrôlé dans les grosses tumeurs (> 5 cm). La radiothérapie en conditions stéréotaxiques, réalisée dans des centres experts et proposée à des patients sélectionnés, dont la tumeur est de petite taille (≤ 5 cm), tend à sup- planter la radiothérapie conformationnelle dans cette indication. Les progrès techniques tendent à réduire les incertitudes liées aux mouvements respiratoires et à améliorer la précision des trai-
tements. ■
P. Merle et F. Mornex déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
J. Jacob n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics.
CA Cancer J Clin 2011;61(2):69-90.
2. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA et al. The contri- butions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006;45(4):529-38.
3. Lawrence TS, Robertson JM, Anscher MS et al. Hepatic toxicity resulting from cancer treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(5):1237-48.
4. Dawson LA, Ten Haken RK. Partial volume tolerance of the liver to radiation. Semin Radiat Oncol 2005;15(4):279-83.
5. Cheng JC, Wu JK, Lee PC et al. Biologic susceptibility of hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy
to radiation-induced liver disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(5):1502-9.
6. De Bari B, Guillet M, Mornex F. Radiothérapie en condi- tions stéréotaxiques des métastases hépatiques. Cancer Radiother 2011;15(1):72-6.
7. Hennequin C, Quero L, Rivera S. [Radiosensitivity of hepa- tocellular carcinoma]. Cancer Radiother 2011;15(1):39-42.
8. Mornex F, Girard N, Beziat C et al. Feasibility and efficacy of high-dose three-dimensional-conformal radiotherapy in cirrhotic patients with small-size hepatocellular carcinoma non-eligible for curative therapies--mature results of the French Phase II RTF-1 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(4):1152-8.
9. Ben-Josef E, Normolle D, Ensminger WD et al. Phase II trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine four unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol 2005;23(24):8739-47.
10. Wu DH, Liu L, Chen LH. Therapeutic effects and pro- gnostic factors in three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2004;10(15):2184-9.
Références bibliographiques
Tableau II. Évaluations de la radiothérapie stéréotaxique du carcinome hépatocellulaire.
Études Méthodologie Patients Suivi
médian Taille ou volume
tumoraux (max-min ;
cm ou cc)
Plans
de traitement Contrôle
local Survie globale Toxicités de grade 3 et plus
Price T.R.
et al. (16) Prospective 26 13 mois 2,0-95,0 cc 3 × 16 Gy (Child- Pugh A) 5 × 8 Gy (Child- Pugh B, score 7)
73 %a 77 % à 1 an, 60 %
à 2 ans Non précisées
Méndez- Romero A.
et al. (17)
Prospective 8 12,9 mois 0,5-7,2 cm 3 × 12,5 Gy
(n = 4) 5 × 5 Gy (n = 3) 3 × 10 Gy (n = 1)
75 % à 1 an
et à 22 mois 75 % à 1 an, 40 % à
2 ans Décèsb
Andolino D.L. et al.
(18)
Rétrospective 60 27 mois 1-6,5 cm 3 × 16 Gy (Child-
Pugh A) 5 × 8 Gy (Child- Pugh B) (doses médianes par fraction : 14 et 8 Gy)
90 % à 2 ans 67 % à 2 ans Élévation des transaminases et/ou de la bilirubine (15 %), thrombopénie (15 %),
hypoalbuminémie (11,7 %) Kwon J.H.
et al. (19) Rétrospective 42 28,7 mois 3,0-81,8 cc 3 × 10 à 13 Gy (dose médiane par fraction : 11 Gy)
72% à 1 an,
68% à 3 ansd 92,9% à 1 an, 58,6%
à 3 ans Insuffisance
hépatique létale (1,0 %)
a Taux de meilleure réponse objective selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ; b décompensation de cirrhose aiguë en période aiguë post-thérapeutique ; c survie sans progression locale.
0042_LGA 42 31/01/2017 16:47:33
68 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017
DOSSIER
Nouvelles approches
dans le traitement du CHC Place de la radiothérapie dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire
11. Chen D, Wang R, Meng X et al. A comparison of liver protection among 3-D conformal radiotherapy, inten- sity-modulated radiotherapy and RapidArc for hepatocel- lular carcinoma. Radiat Oncol 2014;9:48.
12. Zeng ZC, Fan J, Tang ZY et al. A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepatocel- lular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava thrombus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2):432-43.
13. Bujold A, Massey CA, Kim JJ et al. Sequential phase I and II trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2013;31(13):1631-9.
14. Bibault JE, Dewas S, Vautravers-Dewas C et al. Stereo- tactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma:
prognostic factors of local control, overall survival, and toxicity. PLoS One 2013;8(10):e77472.
15. Huertas A, Baumann AS, Saunier-Kubs F et al. Stereo- tactic body radiation therapy as an ablative treatment for inoperable hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol 2015;115(2):211-6.
16. Price TR, Perkins SM, Sandrasegaran K et al. Evalua- tion of response after stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Cancer 2012;118(12):3191-8.
17. Méndez-Romero A, Wunderink W, Hussain SM et al. Ste- reotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: A single institution phase i-ii study. Acta Oncol 2006;45(7):831-7.
18. Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M et al. Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(4):e447-53.
19. Kwon JH, Bae SH, Kim JY et al. Long-term effect of ste- reotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy or surgical resection. Stereotactic radiotherapy for liver cancer. BMC Cancer 2010;10:475.
20. Blanc JF, Barbare JC, Boige V et al. « Carcinome hépa- tocellulaire ». Thesaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD), 2015. http://www.tncd.org.
21. O’Connor JK, Trotter J, Davis GL et al. Long-term out- comes of stereotactic body radiation therapy in the treat- ment of hepatocellular cancer as a bridge to transplantation.
Liver Transpl 2012;18(8):949-54.
22. Dawson LA, Brade A, Cho C et al. Phase I Study of Sorafenib and SBRT for Advanced Hepatocellular Carcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84(3):S10-S11.
Références bibliographiques
0068_LGA 68 31/01/2017 16:47:34
