Place de la transplantation hépatique dans le traitement du cholangiocarcinome périhilaire

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DOSSIER

Le cholangiocarcinome

Place de la transplantation hépatique dans le traitement du cholangiocarcinome

périhilaire

Role of liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma

E. Boleslawski

1 Université de Lille, CNRS, Institut Pasteur de Lille, UMR8161, Lille, et service de chirurgie digestive et transplantations, CHU de Lille.

D ès le début de son essor, la transplantation hépatique est apparue comme un traitement particulièrement adapté au cholangio carcinome périhilaire, un cancer dont la topographie particulière explique qu’il soit rapidement inextirpable. Dans la série historique de 60 patients transplantés du foie à Cambridge entre 1967 et 1976, 8 étaient atteints d’un cholangiocarcinome ; 7 étaient décédés et 1 était vivant 7 mois après la transplantation au moment de la publication (1).

Initialement, il s’agissait soit de tumeurs hilaires jugées irrésécables (type 4 de Bismuth et Corlette [2]

ou correspondant aux critères d’exclusion du MSKCC [3]), soit de tumeurs découvertes fortui- tement sur pièces d’explantation pour cholangite scléro sante primitive (4). Malgré une faible morbi- dité et une survie précoce excellente, le taux élevé de récidive entre 1 et 2 ans a rapidement déconsidéré la transplantation hépatique pour cholangiocarcinome dans un contexte de pénurie croissante de greffons hépatiques (5). La survie à 5 ans ne dépasse pas 20 % dans la plupart des séries rapportées, qui étaient le plus souvent monocentriques et comptaient au plus 20 patients. Le cholangiocarcinome représente désormais moins de 1 % des indications de transplan- tation hépatique dans le registre européen (4 % des indications tumorales) [6]. Cependant, un regain d’intérêt s’est amorcé ces dernières années avec le concept de traitement néo- adjuvant prétransplan- tation mis au point à l’université du Nebraska, puis popularisé par l’expérience de la Mayo Clinic (États- Unis). En effet, les résultats initiaux de cette expé- rience (7) retrouvent une survie atteignant 70 % à 5 ans, sans récidive après transplantation !

Impact de la résection R0 et des métastases

ganglionnaires sur les résultats

La transplantation hépatique apparaît comme le traitement autorisant le mieux une résection radicale R0 et, le cas échéant, le traitement de l’hépatopathie chronique sous-jacente (2). Alors que le taux moyen de résection R0 en cas d’exé- rèse varie entre 37 et 90 %, le taux de radicalité (R0) des séries de transplantation dépasse le plus souvent 85 à 90 %.

Le principal facteur de risque de récidive après transplantation est l’envahissement ganglionnaire.

Cela pose la question du bilan du statut ganglion- naire prétransplantation, rendu difficile par la faible spécificité de l’imagerie conventionnelle, par la mauvaise spécificité du PET scan et par le fait que les micro-envahissements ganglionnaires ne sont détectés qu’en immunohistochimie. La sélection des meilleurs candidats à la transplantation hépatique repose donc sur une laparotomie exploratrice avec curage ganglionnaire préalablement à la transplan- tation (figure).

Apport

de la radiochimiothérapie néo-adjuvante

La radiothérapie externe associée ou non à la curiethérapie par iridium endoluminal avait déjà montré de bons résultats dans la prise en charge

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Inclusion Laparotomie

Staging ganglionnaire Radiothérapie externe

45 Gy en 30 fractions (1,5 Gy × 2/j) + 5-FU en infusion continue

3 semaines

2 semaines

Endocuriethérapie 20 Gy à 1 cm 20-25 heures

Liste d’attente de transplantation

+ capécitabine

Transplantation hépatique

Figure. Protocole de radiochimiothérapie néo-adjuvante et transplantation hépatique proposé par la Mayo Clinic.

Résumé

palliative des cholangiocarcinomes de la voie biliaire extrahépatique non résécables. La notion conjointe, d’une part, de l’effi cacité de la radiothérapie et de la curiethérapie dans les cholangiocarcinomes irré- sécables et, d’autre part, le caractère le plus souvent locorégional des récidives ont justifi é la mise au point d’un protocole néo-adjuvant associant 5-FU et curiethérapie puis transplantation hépatique.

En 2002, une survie sans récidive de 45 % avec un suivi moyen de 7,5 ans était publiée par l’équipe de l’université du Nebraska (8) .

En 2005, la Mayo Clinic publiait son expérience : 38 des 71 patients inclus entre 1993 et 2004 ont été effectivement greffés ; les critères de sélec- tion étaient plus stricts ; la morbidité du traite- ment néo-adjuvant était de 5,6 % (4 décès sur 71 patients) [7] . Dans l’expérience multicentrique française, revue dans le cadre du rapport annuel du 111

Congrès français de chirurgie (9) , 72 patients étaient transplantés pour un cholangiocarcinome périhilaire entre 1987 et 2009. La survie à 5 ans était de 78 % en cas de radiochimiothérapie préopé- ratoire et de 25 % en l’absence de traitement néo-adjuvant (p = 0,04).

Le protocole préconisé par la Mayo Clinic prévoit une radiothérapie externe de 45 Gy en 30 fractions, une chimiosensibilisation par le 5-FU (relayé sous forme orale par capécitabine) et un “boost” à 2 ou 3 semaines de la fi n de la radiothérapie externe au moyen d’une endo-curiethérapie par iridium- 192 intracanalaire, avec une dose cible de 2 à 3 Gy (fi gure) . Récemment, une étude pilote (10) a montré qu’il était possible d’utiliser la radiothérapie stéréo-

taxique avant transplantation. L’étude a inclus 12 patients éligibles au protocole, dont 6 ont été transplantés, avec 83 % de survie à 1 an et une bonne réponse pathologique sur l’explant.

Indications et résultats actuels

En raison de la pénurie de greffons et malgré un bénéfi ce individuel plus qu’acceptable, la transplan- tation hépatique reste actuellement réservée aux cholangiocarcinomes non résécables : type 4 de Bismuth et Corlette, envahissement vasculaire ou atrophie controlatérale, hépatopathie sous-jacente.

Dans les publications initiales de la Mayo Clinic, un biais de recrutement expliquait la proportion non négligeable de cholangiocarcinomes développés sur cholangite sclérosante primitive. Cependant, les bons résultats du protocole de la Mayo Clinic ont, par la suite, été confi rmés dans le cholangio- carcinome périhilaire de novo. Les 2 indications sont donc dorénavant valides.

Actuellement, le bénéfi ce attendu de la transplan- tation hépatique précédée de radiochimiothérapie néo-adjuvante pour cholangiocarcinome périhilaire n’est plus à démontrer. Les bons résultats de ce protocole thérapeutique, dont on pouvait douter de la reproductibilité, ne sont désormais plus issus de l’expérience d’un seul centre, depuis la publication, en 2012, d’une revue nationale américaine totalisant 287 patients pris en charge dans 12 centres différents avec le même type de protocole que celui de la Mayo Clinic (11) . Dans cette étude, alors qu’il s’agissait Du fait de sa topographie, le cholangiocarcinome périhilaire (tumeur de Klatskin) est souvent inextirpable et représente une indication, historiquement reconnue, de transplantation hépatique (TH), qu’il soit ou non développé sur une cholangite sclérosante primitive.

Néanmoins, les résultats de la TH sont médiocres en cas d’extension lymphatique, raison pour laquelle la TH doit être précédée d’une radiochimiothérapie, et ses indications sont actuellement restreintes aux tumeurs non résécables et sans métastase ganglionnaire à l’issue de la radiochimiothérapie.

Le protocole rapporté par la Mayo Clinic, adopté maintenant dans de nombreux centres, prévoit une radiochimio- thérapie de 45 Gy, suivie d’une endocuriethérapie puis d’une laparotomie exploratrice avec lymphadénectomie avant la TH. Lorsque ce protocole est appliqué rigoureusement, la survie des patients dépasse 50 % à 5 ans en intention de traiter, malgré une morbidité opératoire plus élevée que dans les autres indications de TH.

Mots-clés

Cholangiocarcinome Tumeur de Klatskin Transplantation hépatique

Radiochimiothérapie Traitement

néo-adjuvant

Summary

Due to its peculiar topography, perihilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumor) is often unre- sectable and represents an indication historically reco- gnized for liver transplantation (LT), even if not developed on underlying primary sclerosing cholangitis.

However, the results of LT are poor in patients with lymphatic invasion. This is the reason why LT must be preceded by chemo- radiotherapy and its indications are currently restricted to unre- sectable tumors without lymph node metastasis at the end of chemoradiotherapy.

The protocol reported by the Mayo Clinic, now adopted in many centers, includes 45 grays chemoradiotherapy followed by intraductal brachytherapy and laparotomy for lymph node staging before LT. When this protocol is applied rigorously, the intent-to-treat 5-year patient survival exceeds 50%

despite higher surgical morbi- dity than observed in other indications.

Keywords Cholangiocarcinoma Klatskin tumour Liver transplantation Chemoradiotherapy Neodjuvant chemoradiation

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DOSSIER

Le cholangiocarcinome

dans tous les cas de stades non résécables, la survie à 5 ans en intention de traiter était de 53 %, résultat largement supérieur à ceux obtenus par la résection dans des stades résécables de cholangio carcinomes périhilaires. Par ailleurs, le risque de “drop-out” (qui correspond à l’exclusion, en cours de protocole, de patients initialement inclus, certains ayant déjà été inscrits sur liste d’attente de greffe, voire ayant déjà reçu la radiochimiothérapie) a été chiffré à 11,5 % (11). Cela reflète probablement l’améliora- tion constante des critères de sélection des patients candidats à ce protocole (tableau I).

En ce qui concerne le schéma immunosuppresseur, dans l’étude multicentrique française (9), l’utili- sation du mycophénolate mofétil était associée à une meilleure survie, probablement parce que ce schéma correspondait à des stratégies d’épargne en anticalcineurines. Le rôle des inhibiteurs de mTOR dans la prévention des récidives tumorales après transplantation a également été suggéré (12). Une autre particularité importante de la transplantation hépatique pour cholangiocarcinome périhilaire est la survenue plus fréquente de complications vasculaires en rapport avec l’irradiation préopératoire du hile hépatique. En 2007, le groupe de la Mayo Clinic a revu spécifiquement l’ensemble des complications vasculaires survenues après transplantation de foie entier et de foie partiel issus de donneurs vivants (13).

Quel que soit le type de greffon, les complications veineuses (22 %) étaient plus fréquentes que dans le groupe contrôle, notamment les complications veineuses tardives. Des complications artérielles étaient survenues chez 21 % des patients, dont 2 en sont décédés. Cependant, les survies des patients et des greffons n’étaient pas différentes, dans cette série, de celles des autres indications.

Les facteurs de risque d’échec du protocole, analysés à partir de la série multicentrique nord-américaine (11), ont fait l’objet d’une publication spécifique par les mêmes auteurs (14). Les facteurs associés à un risque élevé de “drop-out” avant transplantation hépatique

étaient : un syndrome de masse supérieur à 3 cm, une biopsie ou un brossage cytologique positif ou suspect, un taux de CA 19-9 ≥ 500 U/ml et un score de MELD (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 20.

Les facteurs associés à un risque élevé de récidive après transplantation hépatique étaient : le taux de CA 19-9, un engainement complet de la veine porte et la présence de tissu tumoral résiduel après la radiochimiothérapie sur l’explant hépatique.

Accès à la transplantation

Depuis 2007, les règles de répartition et d’attri- bution des greffons hépatiques issus de donneurs cadavériques ont été modifiées au profit d’une attribution nationale et individuelle (l’attribution à un patient remplaçant l’attribution à une équipe).

Cela a conduit à l’élaboration d’un score de priorité fondé principalement sur la sévérité de l’hépato- pathie. Les États-Unis avaient adopté un modèle similaire 5 ans auparavant. La transplantation hépa- tique pour cholangiocarcinome se heurte donc au problème de l’accès à la transplantation, puisque la fonction hépatique de ces patients est normale, ce qui explique le recours fréquent au donneur vivant pour cette indication dans les centres américains (29 % des cas) [11]. En France, la communauté des transplanteurs et l’Agence de la biomédecine ont adopté un dispositif prévoyant une dérogation aux règles générales d’attribution des greffons dans cette indication particulière. Cette exception, soumise à une double expertise du dossier médical, permet un accès immédiat à la transplantation dès la fin de la radiochimiothérapie, sous réserve que tous les critères de transplantation soient remplis, notam- ment l’absence de métastase ganglionnaire docu- mentée par la laparotomie de “staging”.

Questions en suspens

Actuellement, la transplantation hépatique précédée de radiochimiothérapie néo-adjuvante n’est réservée qu’aux cholangiocarcinomes périhilaires non résécables. Cependant, la définition de la résécabilité évolue avec le développement des techniques chirurgicales. La classification de Bismuth et Corlette (2) peut parfois être mise en défaut pour prédire la résécabilité R0 (15). Des hépatectomies complexes avec résection et reconstruction portale et/ou artérielle sont désormais pratiquées en routine.

Il est probable que certains patients ayant bénéficié

et transplantation hépatique.

1 Cholangiocarcinome périhilaire non résécable (contre-indication technique ou hépatopathie sous-jacente)

2 Syndrome de masse (si visible) inférieur à 3 cm 3 Pas de biopsie transpéritonéale

4 Métastases intra- ou extrahépatiques formellement éliminées (PET scan, cœlioscopie, scanner thoracique, échoendoscopie)

5 Métastases ganglionnaires éliminées par une laparotomie de staging effectuée après la radiochimiothérapie et avant la transplantation

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DOSSIER

Le cholangiocarcinome

d’une transplantation hépatique dans telle équipe auraient été traités par résection hépatique partielle dans telle autre. On est alors naturellement enclin à se poser la question de la transplantation hépatique avec radiochimiothérapie néo-adjuvante comme traitement des cholangiocarcinomes périhilaires résécables. C’est à cette question que l’essai randomisé français TRANSPHIL va tenter d’apporter une réponse, en comparant la résection hépatique dite “hyper-radicale” à la transplantation hépatique avec radiochimiothérapie néo-adjuvante, effectuée selon le protocole de la Mayo Clinic. L’essai est ouvert depuis 2014 dans 18 centres de transplantation et de chirurgie hépatobiliaire (tableau II).

D’autres questions demeurent en suspens :

➤ les bons résultats de ce protocole sont-ils liés à une hyper-sélection des patients ou bien à l’effet propre de ses traitements ?

➤ l’absence de tumeur résiduelle sur l’explant témoigne-t-elle d’une efficacité totale de la radio- chimiothérapie ou bien d’une erreur diagnostique initiale ?

➤ faudrait-il recourir plus souvent à une transplan- tation hépatique avec donneur vivant dans cette indication ?

Conclusion

Afin de répondre à toutes ces questions, ce type de stratégie mérite que l’on s’y intéresse davantage, à condition de l’évaluer au travers d’études prospec- tives et de l’enrô lement des patients atteints d’un cholangiocarcinome périhilaire dans des registres

spécifiques. La transplantation hépatique précédée de radiochimiothérapie néo-adjuvante devrait cependant être considérée comme le traitement de première intention des cholangiocarcinomes péri- hilaires non résécables pour les patients répondant

aux critères d’inclusion. ■

1. Calne RY, Williams R. Orthotopic liver transplantation: the first 60 patients. Br Med J 1977;1(6059):471-6.

2. Bismuth H, Nakache R, Diamond T. Management strate- gies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1992;215(1):31-8.

3. Jarnagin WR. Cholangiocarcinoma of the extrahepatic bile ducts. Semin Surg Oncol 2000;19(2):156-76.

4. Ghali P, Marotta PJ, Yoshida EM et al. Liver transplantation for incidental cholangiocarcinoma: analysis of the Canadian experience. Liver Transpl 2005;11(11):1412-6.

5. Olthoff KM, Millis JM, Rosove MH et al. Is liver transplan- tation justified for the treatment of hepatic malignancies?

Arch Surg 1990;125(10):12616.

6. European Liver Transplantation Registry (ELTR). Available from: www.eltr.org

7. Rea DJ, Heimbach JK, Rosen CB et al. Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than

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242(3):451-8.

8. Sudan D, DeRoover A, Chinnakotla S et al. Radiochemo- therapy and transplantation allow long-term survival for nonresectable hilar cholangiocarcinoma. Am J Transplant 2002;2(8):774-9.

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Paris: Arnette,2009.

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13. Mantel HT, Rosen CB, Heimbach JK et al. Vascular complications after orthotopic liver transplantation after neoadjuvant therapy for hilar cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2007;13(10):1372-81.

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Ann Surg Oncol 2007;14(7):1969-71.

Références bibliographiques

Tableau II. Centres participant à l’essai TRANSPHIL.

Hôpital Paul-Brousse, CHU de Villejuif Hôpital Huriez, CHRU de Lille Hôpital Beaujon, CHU de Clichy Hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes Hôpital de la Conception, CHU de Marseille Hôpital de la Croix-Rousse, CHU de Lyon Hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse Hôpital Saint-Antoine, CHU de Clichy Hôpital Henri-Mondor, CHU de Créteil Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, CHU de Paris Hôpital Nord d’Amiens, CHU d’Amiens Hôpital Trousseau, CHU de Tours CHU de Besançon

Hôpital L’Archet, CHU de Nice

Hôpital Albert-Michallon, CHU de Grenoble Institut Paoli-Calmettes, Marseille Hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux Hôpital de Haute-Pierre, CHU de Strasbourg Hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier CHU de Clermont-Ferrand

E. Boleslawski déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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