Traitement médical du cholangiocarcinome : chimiothérapie et thérapeutiques ciblées

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 75

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

C. Neuzillet

Traitement médical

du cholangiocarcinome : chimiothérapie

et thérapeutiques ciblées

Medical management of cholangiocarcinoma:

chemotherapy and targeted therapies

G. Marret ¹ , C. Neuzillet ¹ , B. Rousseau ¹ , C. Tournigand ¹

1

Service d’oncologie médicale, hôpital Henri-Mondor, Créteil.

L e cholangiocarcinome est la forme la plus fréquente de cancer des voies biliaires et la deuxième tumeur primitive du foie en incidence après le carcinome hépatocellulaire (1). La locali sation anatomique permet de distinguer 4 sous-types :

➤ les cholangiocarcinomes intrahépatiques ou périphériques, développés au sein du parenchyme hépatique ;

➤ les cholangiocarcinomes périhilaires, entre les canaux biliaires de second ordre et le canal cystique, ce qui inclut les cholangiocarcinomes hilaires, ou tumeurs de Klatskin ;

➤ les cholangiocarcinomes extrahépatiques distaux, siégeant au niveau de la voie biliaire principale, en dessous de la bifurcation du canal cystique ;

➤ les adénocarcinomes de la vésicule biliaire (2).

Le cholangiocarcinome est une tumeur rare, avec environ 2 000 nouveaux cas par an en France, soit 3 % des cancers digestifs (3). Cette incidence, variable dans le monde (elle est plus élevée chez les Asiatiques), est en augmentation, notamment pour les cholangiocarcinomes intrahépatiques (1).

Le pronostic de cette tumeur est sombre, avec une survie à 5 ans de 5 à 10 %, le plus souvent du fait d’un diagnostic tardif, à un stade inaccessible à un geste de résection chirurgicale, seule modalité cura- tive (4). La chimiothérapie (CT) est le traitement de référence dans les formes avancées.

Place des stratégies

néo-adjuvantes et adjuvantes dans les formes résécables

Seuls 35 % des cholangiocarcinomes sont résé- cables au diagnostic, la non-résécabilité étant liée

à la présence de localisations secondaires à distance, à une atteinte vasculaire ou à un envahissement hépatique trop important ne permettant pas de conserver un volume suffisant de parenchyme hépa- tique sain (5, 6). Le risque de récidive postopéra- toire est élevé. Les 2 facteurs pronostiques péjoratifs reconnus sont la positivité des marges d’exérèse chirurgicale (caractère R1) et l’envahissement ganglionnaire (7). Cependant, même chez les patients ne présentant pas ces caractéristiques, les récidives sont fréquentes, et la survie globale (SG) à 5 ans des patients opérés ne dépasse pas 30 à 40 % (8).

Ces résultats ont conduit à poser la question de l’in- térêt des traitements péri- opératoires.

Un traitement néo-adjuvant, avant la chirurgie, est fréquemment impossible du fait de l’ictère et de l’alté- ration de l’état général. Il n’existe pas de données issues d’essais randomisés de CT, de radiothérapie (RT) ou de radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante. En dehors des tumeurs périhilaires, pour lesquelles un protocole de RCT avant transplantation hépatique est établi et peut être discuté dans certains centres experts, il n’est pas recommandé de réaliser de traitement néo- adjuvant (9). De fait, les cholangio carcinomes sont des tumeurs peu chimiosensibles, et les CT actuelle- ment disponibles ne permettent d’obtenir des taux de réponse tumorale que de 25 à 40 %. Ainsi, la réalisation d’une CT néo- adjuvante présente théoriquement plus de risques de voir apparaître une progression qu’une diminution de la taille tumorale.

Concernant les traitements adjuvants, un seul essai

randomisé, à la méthodologie discutable (inclusion

de cancers ampullaires et pancréatiques, nombreux

patients exclus de l’analyse, critères d’éligibilité non

respectés), a suggéré un bénéfice en termes de survie

à 5 ans avec une CT adjuvante (5-FU continu + mito-

mycine C, puis 5-FU oral) dans le seul sous-groupe

76 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016

des patients opérés d’un cancer de la vésicule biliaire (26 versus 14 % ; p = 0,04), mais ne montrait pas de bénéfice de survie chez les patients ayant un cholangio carcinome (27 versus 24 % ; non signifi- catif) [10]. Il n’existe pas d’essai randomisé comparant la RT ou la RCT adjuvante à la surveillance (11). Dans une revue systématique de la littérature et méta- analyse, A.M. Horgan et al. (12) ont étudié l’impact des thérapies adjuvantes (CT, RT ou RCT) sur la survie des patients opérés d’un cholangiocarcinome. Vingt études publiées entre 1960 et 2010 (n = 6 712) ont été retenues pour l’analyse : un essai randomisé, 2 registres de cancers (issus de la base de données du SEER [Surveillance, Epidemiology and End Results database]) et 17 séries institutionnelles. Il existait une amélioration non significative de la SG avec un traitement adjuvant, toutes modalités confon- dues, par rapport à la chirurgie à visée curative seule (HR = 0,74 ; p = 0,06). Il n’y avait aucune différence entre les tumeurs de la vésicule biliaire et celles des voies biliaires (p = 0,68). L’association entre traite- ment adjuvant et survie devenait significative lorsque les 2 registres de cancer étaient exclus de l’analyse, avec un bénéfice significativement supérieur de la CT ou de la RCT par rapport à la RT seule (HR = 0,39, 0,61 et 0,98, respectivement ; p = 0,02). Enfin, le bénéfice sur la survie des traitements adjuvants semblait plus important chez les patients de moins bon pronostic, notamment en cas d’envahissement ganglionnaire (HR = 0,49 ; p = 0,004) et de marge chirurgicale positive R1 (HR = 0,36 ; p = 0,002). Au total, le niveau de preuve est à ce jour trop faible pour recommander de façon systématique un traitement adjuvant chez les patients opérés d’un cholangiocarcinome.

Les résultats de 3 essais randomisés sont attendus :

➤ PRODIGE 12 : l’étude de phase III française a inclus 196 patients atteints d’un cholangiocarcinome réséqué R0 ou R1, randomisés selon 2 bras − CT adjuvante par 6 mois de gemcitabine 1 000 mg/ m ² à J1 + oxaliplatine 85 mg/m ² à J2 (GEMOX85) tous les 14 jours, soit 12 cycles au total, versus surveil- lance. La randomisation est stratifiée selon le statut ganglionnaire, l’envahissement des marges (R0 versus R1), le centre et la localisation de la lésion sur l’arbre biliaire (intra- ou extrahépatique et vési- culaire). L’objectif principal est la survie sans maladie (SSM) et la qualité de vie (QdV).

➤ BILCAP est une étude anglaise ayant randomisé 425 patients entre CT adjuvante par 6 mois de capé- citabine 1 250 mg/m ² par voie orale 2 fois par jour de J1 à J14, toutes les 3 semaines, soit 8 cycles au total, et surveillance. L’objectif principal est la SG à 2 ans.

➤ ACCTICA-1 est une étude allemande en cours ; elle randomise les patients entre CT adjuvante par 6 mois de gemcitabine 1 000 mg/m ² + cisplatine 25 mg/m ² (GEMCIS) à J1 et J8 toutes les 3 semaines, soit 8 cycles au total, et surveillance, avec un objectif de recrutement de 450 patients. L’objectif principal est la SSM. Les essais de stratégies adjuvantes dans les cholangiocarcinomes résécables sont résumés dans le tableau I.

Cholangiocarcinome avancé : quelle chimiothérapie

en première ligne ?

La SG médiane des patients atteints d’un cholangio- carcinome localement avancé ou métastatique est de l’ordre de 9 à 15 mois. L’objectif principal du traitement palliatif est le maintien ou l’améliora- tion de la QdV (ictère, prurit, douleur). Deux essais randomisés de petite taille ont montré que la CT améliorait significativement la QdV et la SG de ces patients, comparativement aux soins de support seuls. Le premier, scandinave, évaluait une CT par 5-FU + acide folinique (+ étoposide si le patient était en bon état général), montrant une supériorité sur la QdV et la SG (6,0 versus 2,5 mois ; p < 0,01), mais au prix d’une toxicité non négligeable (41 % de toxicités de grade 3-4). Le second, indien, a montré la supériorité d’une CT par GEMOX par rapport aux soins de support seuls, mais aussi par rapport à une CT par 5-FU + acide folinique (respectivement 9,5, 4,5 et 4,6 mois ; p = 0,039) [13, 14]. Ces 2 essais permettent de justifier l’indication d’une CT chez les patients ayant un cholangiocarcinome avancé et dont l’état général est conservé (PS ≤ 2).

Dans une revue systématique de 104 essais de CT de première ligne rapportés entre 1985 et 2006 (5 à 65 patients par étude, 2 810 patients analysés au total) et non randomisés, à l’exception de 3 d’entre eux (2 de phase II et 1 de phase III sur 47 patients), et prédictifs pour la sélection des patients dans cette situation est un enjeu important.

» De nouvelles pistes thérapeutiques pourraient émerger de la meilleure compréhension des méca­

nismes biologiques et moléculaires impliqués dans la carcinogenèse et l’hétérogénéité phénotypique des cholangio carcinomes.

Métastatique

Highlights

» Cholangiocarcinoma is a rare malignancy carrying a poor prognosis. Most patients are diagnosed with advanced-stage disease and are then ineligible for surgical resection, which is the only potentially curative therapeutic modality.

» The benefit of adjuvant therapy in patients under- going curative-intent surgery is unclear.

» Combination chemothe- rapy with gemcitabine and platinum is the standard first- line treatment for patients with advanced cholangiocar- cinoma. Targeted agents are not currently recommended due to limited data on use in this setting.

» The role of second-line chemotherapy is not esta- blished in advanced cholan- giocarcinoma. Identification of predictive and prognostic markers to select patients who could benefit from second-line therapy is a major issue.

» A better understanding of the biological and molecular mechanisms underlying the carcinogenesis and the pheno- typic heterogeneity of cholan- giocarcinoma may pave the way for new therapeutic strate- gies in cholangiocarcinoma.

Keywords

Adjuvant

Antiangiogenics

Anti-EGFR

Chemotherapy

Metastatic

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 77

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

F. Eckel et al. (15) suggéraient que les fluoropyri- midines, la gemcitabine et les platines étaient les 3 types d’agents cytotoxiques à privilégier. Les taux de réponse objective (RO) et de contrôle tumoral les plus élevés étaient obtenus avec les schémas associant gemcitabine et platine (cisplatine ou oxaliplatine) [15]. Une actualisation des données portant sur 6 337 patients inclus dans 161 essais, avec une extension aux thérapies ciblées, a été publiée en 2014 par les mêmes auteurs. L’analyse poolée montrait des taux de RO et de contrôle tumoral de respectivement 25,9 et 63,5 %, et des médianes de survie sans progression (SSP) et de SG de 5,3 et 9,5 mois chez les patients traités par un schéma gemcitabine + platine.

GEMCIS est devenu le doublet de chimiothérapie de référence en première ligne dans cette indication sur la base de l’étude de phase III anglaise ABC-02 (n = 410), qui en a montré la supériorité sur la gemci- tabine en monothérapie (1 000 mg/m ² à J1, J8 et J15, toutes les 4 semaines pour 6 cycles) en termes de SG (médiane : 11,7 versus 8,1 mois ; HR = 0,64 ; p < 0,001) et de SSP (médiane : 8,0 versus 5,0 mois ; p < 0,001), sans toxicité additionnelle, chez les patients ayant un cholangiocarcinome à un stade avancé, un PS ≤ 2 (dont 88 % de PS 0-1) et une bilirubinémie totale inférieure à 1,5 N (16). T. Okusaka et al. (17) ont montré des résultats comparables dans une étude de phase II (BT-22), dans une population japonaise

de 84 patients (PS 0-1), avec une médiane de SG de 11,2 versus 7,7 mois (HR = 0,69 ; p = 0,139) et une médiane de SSP de 5,8 versus 3,7 mois (HR = 0,66 ; p = 0,077) respectivement dans les bras GEMCIS et gemcitabine en monothérapie. Les résultats de ces 2 études ont été regroupés dans une méta-ana- lyse, confirmant l’amélioration significative de la SG (HR = 0,65 ; p < 0,001) et de la SSP (HR = 0,64 ; p < 0,001) avec l’association GEMCIS comparati- vement à la gemcitabine seule, quelle que soit la localisation tumorale (intra- ou extrahépatique, ou vésicule biliaire) [18]. Le bénéfice était plus marqué chez les patients en bon état général (PS 0-1) [SG : HR = 0,64, p < 0,001 ; SSP : HR = 0,61, p < 0,001].

Le doublet GEMOX100 est une alternative au GEMCIS car, malgré l’absence d’essai contrôlé randomisé comparant directement ces 2 schémas, leurs acti- vités antitumorales sont comparables (SG médiane de 9,5 versus 9,7 mois dans la revue systématique de F. Fiteni et al. [19] ; n = 1 470), et le profil de toxicité du GEMOX est plus favorable (20, 21).

Sur la base de l’ensemble de ces données, les doublets de chimiothérapie GEMCIS ou GEMOX sont les traitements de référence en première ligne chez les patients ayant un cholangiocarcinome avancé (22-24). Les résultats de chimiothérapies de première ligne dans les formes avancées sont résumés dans le tableau II. Une étude de phase II/ III randomisée intergroupe PRODIGE-GERCOR Tableau I. Essais de stratégies adjuvantes dans les cancers des voies biliaires résécables.

Essais Phase Patients (n) Bras expérimental Résultat NCT

A.M. Horgan et al. (12) Méta-analyse 6 712 Chimiothérapie, radiothérapie, radiochimiothérapie

Pas de bénéfice

PRODIGE 12 III 196 Gemcitabine + oxaliplatine En attente NCT01313377

BILCAP III 425 Capécitabine En attente NCT00363584

ACCTICA-1 III 450 Gemcitabine + cisplatine En attente NCT02170090

NCT : numéro d’enregistrement dans le registre Clinical Trials.

Tableau II. Résultats des chimiothérapies en première ligne dans les cancers des voies biliaires avancés.

Essais Phase Patients

(n) Bras expérimental Bras standard Survie globale médiane (mois) UK ABC 02 (16) III 410 Gemcitabine + cisplatine Gemcitabine 11,7 (p < 0,001)

BT-22 (17) II 83 Gemcitabine + cisplatine Gemcitabine 11,7 (p = 0,139)

A. Sharma et al. (13) II 88 Gemcitabine + oxaliplatine 5-FU/BSC 9,5 (p = 0,039) T. André et al. (20) II 26 Gemcitabine + oxaliplatine 15,4 (PS 0-2)/7,6 (PS > 2) J.M. Phelip et al. (21) II 34 Radiothérapie + 5-FU/

cisplatine Gemcitabine +

oxaliplatine 13,5 (HR = 0,69)

BSC : Best Supportive Care.

78 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016

(PRODIGE 38 - AMEBICA) va bientôt débuter ; elle comparera la tolérance et l’efficacité du GEMCIS à l’association 5-FU + oxaliplatine + irinotécan (FOLFIRINOX modifié) dans les tumeurs des voies biliaires localement évoluées, non résécables et/ou métastatiques.

Quelle chimiothérapie en deuxième ligne ?

Jusqu’à 50 % des patients en progression à l’issue d’une première ligne de CT par gemcitabine + platine ont un état général conservé et sont en mesure de recevoir un traitement de deuxième ligne (25). Aucun essai randomisé n’étant disponible dans la littérature, aucune donnée ne permet de définir des options thérapeutiques en deuxième ligne ou au-delà.

Dans une revue systématique de la littérature, A. Lamarca et al. (26) ont colligé les données de SG et de SSP des traitements de deuxième ligne chez les patients atteints d’un cholangiocarcinome métastatique. Vingt-cinq études sont analysées (n = 761) : 14 essais de phase II, 9 études rétrospec- tives et 2 cas cliniques. Les médianes de SG et de SSP étaient respectivement de 7,2 et 3,2 mois.

Dans une étude rétrospective multicentrique française menée par l’Association des gastro- entérologues oncologues (AGEO), les résultats de 196 patients atteints de cancers des voies biliaires avancés en progression après une première ligne de référence par gemcitabine + platine ont été analysés (27). La très grande majorité (93,4 %) des patients avaient été traités par une CT par GEMOX en première ligne, mettant en évidence l’utilisation préférentielle de ce schéma en France par rapport au GEMCIS, et 67,6 % des patients avaient un PS 0/1. Les CT reçues par les patients en deuxième ligne étaient variées : 5-FU ou capécitabine, et irinotécan (FOLFIRI ou XELIRI) [n = 64] ; 5-FU ou capécitabine en mono- thérapie (n = 40) ; 5-FU + cisplatine (n = 38) ; 5-FU ou capécitabine, et oxaliplatine (FOLFOX ou XELOX) [n = 21] ; sunitinib (n = 10). Après un suivi médian de 26,4 mois, les médianes de SSP et de SG à partir du début de la deuxième ligne étaient respectivement de 3,2 et 6,7 mois, sans différence significative entre les groupes de traitement. Il n’y avait en particulier pas de différence de survie entre une monothérapie par 5-FU et un doublet à base de 5-FU.

Ces résultats de survie restent limités et posent la question de la meilleure sélection des patients, afin d’identifier, parmi ceux en progression après gemci- tabine + platine, ceux qui sont le plus susceptibles de

bénéficier d’un traitement de deuxième ligne. Dans l’étude de B. Brieau et al. (27), 3 facteurs pronos- tiques étaient identifiés en analyse multivariée comme étant significativement associés à une meil- leure SG : un PS 0/1 (HR = 0,32 ; p < 0,0001), un taux sanguin de CA19-9 inférieur à 400 UI/ml (HR = 2,59 ; p < 0,0001), et l’obtention d’un contrôle tumoral (stabilité ou réponse) sous la CT de première ligne (HR = 0,56 ; p = 0,0237). Dans une analyse rétro- spective monocentrique chez 168 patients ayant un cholangiocarcinome avancé, dont 50 avaient reçu un traitement de deuxième ligne, E.J. Kang et al. (28) ont aussi observé qu’un PS inférieur ou égal à 2, une albuminémie supérieure à 3,5 g/dl et une atteinte métastatique limitée à un organe étaient des facteurs indépendants de bon pronostic.

Les patients qui réunissaient ces 3 critères à l’ins- tauration de la deuxième ligne avaient une SG signi- ficativement plus prolongée (9,5 versus 4,3 mois ; p < 0,05). L. Fornaro et al. (29) ont rapporté les résultats d’une analyse rétrospective multicentrique chez 811 patients atteints d’un cholangiocarcinome avancé, dont 357 traités en deuxième ligne ; 300 patients (37 %) étaient inclus dans l’analyse. Les facteurs pronostiques associés à une meilleure SG en analyse multivariée étaient le score PS 0 (HR = 0,35 ; p < 0,001), le taux sérique de CA19-9 (HR = 0,57 ; p = 0,013), une SSP sous traitement de première ligne supérieure à 6 mois (HR = 0,63 ; p = 0,027) et un antécédent de résection chirurgicale de la tumeur primitive (HR = 0,61 ; p = 0,027). Les 249 patients pour lesquels les auteurs disposaient des données pour ces 4 variables se répartissaient selon 3 groupes de pronostic bon (n = 98), intermédiaire (n = 73) et mauvais (n = 78), dont les médianes de SG étaient respectivement de 13,1, 6,6 et 3,7 mois (p < 0,01).

Quelle place pour les thérapies ciblées dans le traitement des cholangiocarcinomes avancés en 2015 ?

Dans la revue actualisée de F. Eckel et al. (30), l’addi- tion d’une thérapie ciblée (majoritairement un anti- EGFR) à une CT à base de gemcitabine augmentait significativement le taux de contrôle tumoral, la SSP et la SG.

Les 2 classes de thérapies ciblées les plus explorées

dans le traitement des cholangiocarcinomes, à ce

jour, sont celles ciblant la voie de l’EGFR et les anti-

angiogéniques.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 79

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

Thérapies ciblant la voie de l’EGFR La surexpression de l’EGFR et l’activation des voies de signalisation d’aval (MAP kinases et PI3K/AKT/mTOR) favorisent la prolifération, la survie et l’invasion des cellules tumorales ainsi que l’angio genèse (31, 32).

Des analyses immunohistochimiques ont montré que l’EGFR est exprimé dans respectivement 100, 52,6 et 38,5 % des cholangiocarcinomes intra hépatiques, extrahépatiques et vésiculaires (33).

Le rationnel du ciblage de la voie de l’EGFR a abouti à plusieurs essais cliniques, pour la majorité d’entre eux de phase II, chez des patients ayant un cholangio carcinome avancé, ayant pour objectif d’évaluer des agents ciblant l’EGFR (anticorps : cétu- ximab, panitumumab ; inhibiteur de tyrosine kinase :

erlotinib) et/ou HER2 (lapatinib), ou les voies des MAP kinases (sélumétinib, MEK162, tramétinib) ou de mTOR (sirolimus, évérolimus) situées en aval du récepteur ; ces agents ont été le plus souvent testés en association avec une CT à base de gemcitabine + platine. Les études pour lesquelles des résultats sont disponibles sont résumées dans le tableau III.

Dans leur ensemble, ces études n’ont pas permis de montrer d’amélioration de la survie avec l’addition d’un traitement ciblant la voie de l’EGFR. De façon intéressante, une analyse exploratoire des mutations KRAS/BRAF (associées à la résistance aux traitements anti-EGFR dans les adénocarcinomes coliques) a été réalisée dans l’étude de phase II BINGO chez 75 patients, et chez 77 patients pour la surexpres- sion d’EGFR. Quatorze des 75 échantillons analysés

Tableau III. Essais évaluant des agents ciblant la voie de l’EGFR dans les cancers des voies biliaires avancés.

Essais Phase Patients

(n) Ligne

de traitement Cible Agent Bras

standard Critère

de jugement Survie sans progression médiane

(mois)

Survie globale médiane

(mois)

Réponse objective (%)

J.S. Chen et al.

(41)

II 122 1 EGFR GEMOX +

cétuximab GEMOX RO 6,7 versus 4,1 10,6 versus 9,8 27 versus 15 G. Rubovszky

et al. (42) II 34 1 EGFR Gemcitabine +

capécitabine + cétuximab

RO 7,9 14,4 17,6

A.F. Hezel et al.

(43)

II 31 1 EGFR GEMOX +

panitumumab RO 10,6 20,3 45

D.P.S. Sohal et al.

(44) II 35 1 EGFR Gemcitabine

+ irinotécan + panitumumab

SSP 9,7 12,9 69

P.A. Philip et al.

(45) II 42 2 EGFR Erlotinib SSP 2,6 7,5 8

B. Gruenberger et al. (46)

II 30 1 EGFR GEMOX +

cétuximab RO 8,8 15,2 63

D. Malka et al.

(34) II 150 1 EGFR GEMOX +

cétuximab GEMOX SSP 6,1 versus 5,5 11 versus 12,4 24 versus 23

J. Lee et al. (47) III 268 1 EGFR GEMOX +

erlotinib GEMOX SSP 5,8 versus 4,2 9,5 versus 9,5 30 versus 16 L.H. Jensen et al.

(48) II 46 1 EGFR GEMOX +

capécitabine + panitumumab

SSP 8,3 10 33

R.K. Ramanathan et al. (49)

II 17 2 EGFR/HER2 Lapatinib RO 1,8 5,2 0

E.G. Chiorean

et al. (50) II 11 2 EGFR Docétaxel +

erlotinib SSP à 4 mois 4,7 5,7 0

I. Borbath et al.

(51) II 44 1 EGFR Gemcitabine +

cétuximab SSP à 6 mois 5,8 13,5 59,1

T. Bekaii-Saab et al. (52)

II 28 1 et 2 MAPK Sélumétinib RO 3,7 9,8 12 %

M. Rizell et al.

(53)

II 9 1 mTOR Sirolimus RO 7 0

SSP : survie sans progression ; RO : réponse objective ; GEMOX : gemcitabine oxaliplatine.

80 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016

contenaient des mutations de KRAS, 4 présentaient des mutations de BRAF (mutuellement exclusives avec celles de KRAS), et 18 patients sur 77 avaient une surexpression de l’EGFR (c’est-à-dire avaient un score EGFR ≥ 200). La fréquence de ces anomalies moléculaires ne différait pas selon le site primitif de la maladie, et était équilibrée entre les 2 bras de traitement. Les mutations de KRAS ou de BRAF et la surexpression de l’EGFR ne semblaient pas avoir un impact sur la survie, mais ces résultats doivent être interprétés avec précaution compte tenu du nombre limité d’échantillons analysés (34). Des études sont en cours afin d’évaluer le panitumumab spécifiquement chez les patients ayant un cholangio- carcinome sans mutation de KRAS (NCT01320254, NCT01389414, NCT01206049).

Thérapies antiangiogéniques

Les cholangiocarcinomes de sous-type intra- hépatique ont la particularité d’être des tumeurs souvent hypervasculaires, se rehaussant en imagerie

après injection de produit de contraste. Des études immunohistochimiques comparatives ont permis de mettre en évidence une surexpression de VEGF-A dans les cholangiocarcinomes intrahépatiques, non retrouvée dans les cholangiocarcinomes extrahépa- tiques (35, 36). Cette surexpression du VEGF-A était corrélée à une augmentation de la densité micro- vasculaire tumorale. Sur la base de ces données, des études cliniques ont été proposées pour évaluer l’efficacité des antiangiogéniques dans les cholangio- carcinomes avancés (36). Elles sont résumées dans le tableau IV.

A.X. Zhu et al. (37) ont rapporté, dans une étude de phase II, une SG et une SSP médianes de respecti- vement 12,7 et 7 mois avec l’association GEMOX + bévacizumab chez 35 patients atteints d’un cholan- giocarcinome intrahépatique (n = 22), extrahépatique (n = 3) ou d’un adénocarcinome vésiculaire (n = 10), en première ligne. Les médianes de SG et de SSP attei- gnaient respectivement 14,2 et 7,6 mois dans le sous- groupe des cholangiocarcinomes intrahépatiques.

Une étude française multicentrique de phase II promue par le GERCOR (SUN-CK) a évalué l’effica cité

Tableau IV. Essais évaluant les antiangiogéniques dans les cancers des voies biliaires avancés.

Essai Phase Patients

(n) Ligne

de traitement Cible Bras expérimental Bras standard Critère

de jugement Survie sans progression

(mois)

Survie globale

(mois) Réponse

objective (%) A.X. Zhu

et al. (37) II 35 1 VEGF GEMOX

bévacizumab SG 7 12,7 40

S.J. Lubner et al. (54)

II 53 1 VEGF Bévacizumab +

erlotinib RO 4,4 9,9 12

J.W. Valle

et al. (55) II 124 1 VEGF Gemcitabine +

cisplatine + cédiranib

Gemcitabine + cisplatine +

placebo

SSP 7,7 versus 7,4 14,1 versus 11,9 43 versus 19

J.H. Yi et al.

(39) II 56 2 VEGF Sunitinib SSP 1,7 4,8 8,9

S. Krege

et al. (56) II 89 1 VEGF Gemcitabine +

cisplatine + sorafénib

Gemcitabine + cisplatine +

placebo

SSP 6,3 versus 6,1 11,3 versus 10,6 52,5 versus 47

C. Neuzillet et al.

GERCOR (SUN-CK) [38]

II 53 2 VEGF Sunitinib SG 3,6 9,6 13,7

A.B. El- Khoueiry et al. (57)

II 31 1 VEGF Sorafenib SSP 3 9 6

C. Bengala

et al. (58) II 46 Nième VEGF Sorafenib RO 2, 3 4,4 2

M. Moehler et al. (59)

II 102 1 VEGF Gemcitabine +

sorafénib Gemcitabine +

placebo SSP 3 versus 4,9 8,4 versus 11,2 14 versus 10 J.F. Guion-

Dusserre et al. (40)

II 13 2 VEGF FOLFIRI +

bévacizumab RO 8 20 38,4

SSP : survie sans progression ; RO : réponse objective ; SG : survie globale ; GEMOX : gemcitabine + oxaliplatine.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 81

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

et la tolérance d’un traitement par sunitinib 37,5 mg/j per os en continu en deuxième ligne après CT à base de gemcitabine avec ou sans platine, spécifique- ment chez des patients ayant un cholangiocarcinome intrahépatique avancé (38). Les patients devaient être en bon état général (PS 0/1) et avoir une fonc- tion hépatique conservée (bilirubine normale, PAL et transaminases inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale). Après un suivi médian de 29,9 mois, la médiane de SG atteint 9,6 mois et la médiane de SSP, 3,6 mois. La toxicité était essentiellement hématologique (thrombopénie de grade 3-4 : 24,1 %).

L’asthénie et l’hypertension artérielle étaient les toxicités cliniques les plus fréquentes ; une réduc- tion de dose à 25 mg/j et/ou un traitement sympto- matique étaient suffisants pour les contrôler. Notons que l’activité antitumorale des antiangiogéniques paraît restreinte au sous-type intrahépatique des cholangiocarcinomes. En effet, dans l’étude de J.H. Yi et al. (39) ayant évalué le sunitinib chez des patients atteints d’un cholangiocarcinome avancé en deuxième ligne sans distinction de localisation tumorale, la SSP était limitée (1,7 mois) et le taux de réponse n’était que de 8,9 %. Dans la même logique, l’équipe de F. Ghiringhelli (40) a récem- ment publié les résultats prometteurs d’une étude évaluant en deuxième ligne, chez 13 patients ayant un cholangiocarcinome intrahépatique, l’association FOLFIRI + bévacizumab. La SSP était de 8 mois et la SG de 20 mois. D’autres inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles à activité antiangiogénique font actuellement l’objet d’essais cliniques (cédiranib, cabozantinib, sorafénib, vandétanib, pazopanib, régorafénib).

Les résultats des analyses translationnelles à la recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse aux antiangiogéniques sont attendus (taux sériques de VEGF-A et VEGF-C, imagerie), afin de mieux sélec- tionner les patients susceptibles de bénéficier d’un tel traitement.

Conclusion et perspectives

Les cholangiocarcinomes sont une entité hétérogène de tumeurs rares, de pronostic sombre. La CT n’a, à l’heure actuelle, pas de place dans le traitement adjuvant des patients opérés d’un cholangiocar- cinome, mais cela pourrait être remis en question par les résultats des 3 études multicentriques en cours. Le doublet de CT gemcitabine + platine (GEMCIS ou GEMOX) est la référence en première ligne, et aucune thérapie ciblée n’est à ce jour validée dans cette indication. Il n’existe pas de standard thérapeutique de deuxième ligne ; l’identification de facteurs pronostiques et prédictifs pour la sélec- tion des patients dans cette situation est un enjeu important. Une meilleure stratification des patients et de nouvelles pistes thérapeutiques pourraient émerger de la meilleure compréhension des méca- nismes biologiques et moléculaires impliqués dans la carcinogenèse et l’hétérogénéité phénotypique des cholangiocarcinomes. Les voies moléculaires pour lesquelles les données sont les plus avancées sont celles de FGFR, ROS/c-MET et IDH. Le ciblage du microenvironnement tumoral (fibroblastes, cellules immunitaires) pourrait également constituer une

nouvelle stratégie thérapeutique. ■ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Références bibliographiques (suite de la p. 81)