Stéatohépatite métabolique et transplantation hépatique

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 102

Stéatohépatite métabolique et transplantation hépatique

Non alcoholic fatty liver disease and liver transplantation

M. Mallet*, R. Pais * ^, **

* Service d’hépato- gastroentérologie, groupe hospitalier de la Pitié- Salpêtrière - Charles-Foix,

Assistance publique-hôpi- taux de Paris, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris.

** Institut de cardio- métabolisme et nutrition

(ICAN), Paris.

D

valence de la NAFLD varie de 20 à 30 % en Europe (4) et jusqu’à 46 % aux États-Unis (5) . Cependant, en l’absence d’outil diagnostique non invasif validé permettant de s’aff ranchir de la biopsie, la prévalence de la NAFLD est probablement sous-évaluée. La NAFLD recouvre les 2 entités que sont la stéatose simple et la stéatohépatite non alcoolique ( NASH pour non alcoholic steatohepa- titis ). La NASH, progressivement fi brosante, peut aboutir à la constitution d’une cirrhose et ses complications parmi lesquelles le carcinome hépatocellulaire (CHC).

Environ 6 000 transplantations hépatiques (TH) sont réa- lisées chaque année en Europe et aux États-Unis (6, 7) .

Résumé Summary

» L’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 et de l’obésité s’accompagne d’une augmentation de celle de la stéatose hépatique non alcoolique (non alcoholic fatty liver disease [NAFLD]), tant en Europe qu’aux États-Unis. Elle est devenue une des hépatopathies chroniques les plus fréquentes. Elle est également devenue une des principales causes de transplantation hépatique (TH), tant pour une cirrhose décompensée que pour un carcinome hépatocellulaire (CHC).

Dans cet article, nous discuterons des problématiques spécifi ques aux patients atteints de NAFLD en transplantation telles que : la NAFLD reconnue comme cause fréquente de cirrhose cryptogénique et de CHC, l’augmentation du nombre de patients avec NAFLD candidats à la TH, l’impact de la NAFLD dans la population générale concernant la qualité des greff ons potentiels , l’accès à la TH des patients atteints de NAFLD et leur prise en charge avant la greff e en regard des comorbidités métaboliques, rénales et cardiovasculaires, la prévalence et les conséquences du syndrome métabolique après la TH, dont la récurrence ou l’apparition d’une NAFLD de novo, et les propositions concernant la prise en charge de ces patients, en particulier le contrôle des comorbidités métaboliques.

Mots-clés : Stéatose hépatique – Stéatohépatite métabolique – Transplantation hépatique.

Because of global epidemics of obesity and type 2 diabetes, the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasing both in Europe and USA becoming one of the most frequent causes of chronic liver disease and predictably, one of the leading causes of liver transplantation (LT) both for end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma. For most transplant teams around the world this will raise many challenges in terms on pre- and post-transplant management.

Here we review the multifaceted impact of NAFLD on liver transplantation and will discuss: (1) NAFLD as frequent cause of cryptogenic cirrhosis, end-stage chronic liver disease and hepatocellular carcinoma; (2) prevalence of NAFLD as an indication for LT both in Europe and US; (3) the impact of NAFLD on the donor pool; (4) the access of NAFLD patients to LT and their management on the waiting list in regard to metabolic, renal and vascular comorbidities; (5) the prevalence and consequences of post-transplant metabolic syndrome, recurrent and de novo NAFLD; (6) the alternative management and therapeutic options to improve the long-term outcomes with particular emphasis to the correction and control of metabolic comorbidities.

Keywords: Fatty liver – Steatohepatitis – Liver transplantation.

R. Pais

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 103

Si le pool de donneurs diminue, il est probable que l’augmentation du nombre de candidats pour NAFLD accentue le problème existant de la pénurie de greff ons.

L’objectif de cet article est de discuter les spécifi cités de la NAFLD en greff e hépatique et particulièrement : sa place croissante parmi les indications de TH, le pronostic et la prise en charge des candidats atteints de NAFLD avant la TH, les conséquences concernant la pénurie de greff ons et, fi nalement, le pronostic et la prise en charge après la greff e.

Avant la transplantation hépatique

La NAFLD : une cause fréquente de cirrhose cryptogénique et de carcinome hépatocellulaire La reconnaissance d’un lien entre facteurs de risque métabolique et survenue d’une cirrhose dite crypto- génique (sans cause identifi able) est récente. Entre 3 et 30 % des cirrhoses étaient jusque récemment qualifi ées de cryptogéniques (9) . E.E. Powell et al. ont rapporté pour la première fois une disparition progressive de la stéatose lors de l’évolution de la fi brose liée à la NASH, suggérant une association entre la NASH et certaines cirrhoses cryptogéniques, par la suite qualifi ées de NASH ( burned-out NASH) [10] . Une association entre la présence de facteurs de risque métabolique et la survenue d’une cirrhose cryptogénique a également été rapportée.

Le métabolisme étant profondément modifi é dans la cirrhose (altération du métabolisme glucidique, mal- nutrition, ascite, etc.), il est parfois diffi cile d’identifi er les facteurs de risque à ce stade. Une exposition passée à de tels facteurs de risque doit donc être recherchée.

Des données histologiques spécifiques ainsi que la recherche d’une telle exposition ont permis d’identi- fi er rétrospectivement la NASH comme cause dans 30 à 75 % des cirrhoses initialement qualifi ées de crypto- géniques (9, 11, 12) . Parallèlement, l’analyse des données de l’UNOS (United Network for Organ Sharing) , organisme coordonnateur de la transplantation aux États-Unis, entre 1995 et 2005, a révélé que la proportion des TH dont l’indication était une cirrhose NASH était passée de 0,01 à 3,5 % alors que celle des cirrhoses cryptogéniques avait diminué de 9,6 à 6,6 % (13) . Comparativement aux autres étiologies, la cirrhose NASH est diagnostiquée à un âge plus avancé, probablement en lien avec une progression plus lente de la fi brose (en moyenne 1 stade tous les 14 ans) et donc une survenue plus tardive

et C), se compliquent d’une détérioration rapide de la fonction hépatique conduisant à une mortalité globale et hépatique similaire à celle des cirrhoses d’autres étiologies (14, 15) . Ce qui caractérise à long terme le pronostic des patients cirrhotiques atteints de NASH est une mortalité cardiovasculaire plus élevée.

L’obésité et le diabète ont également été identifi és comme facteurs de risque de CHC, indépendamment de la cause de la cirrhose (16-19) . L’incidence du CHC liée à une cirrhose NASH a fortement augmenté, tant en Europe qu’aux États-Unis. La NASH était responsable de 35 % des cas de CHC dans une étude européenne datant de 2010 (20) . Les CHC dans ce contexte tendent à survenir à un âge plus avancé et chez des patients présentant plus de comorbidités. Ils surviennent en l’absence de cirrhose dans 23 à 50 % des cas et sont diagnostiqués en dehors d’un programme de dépistage régulier dans près de la moitié des cas. En conséquence, ils sont diagnostiqués à un stade plus avancé, et un trai- tement curatif est moins souvent envisageable (21-23) . Place de la cirrhose NASH parmi les indications de transplantation hépatique

La proportion des TH réalisées pour cirrhose NASH (décompensation et/ou CHC) est en augmentation constante. L’analyse des données UNOS a permis de constater que le nombre de cirrhotiques NASH en attente de TH aux États-Unis a augmenté de 170 % pendant les 10 dernières années, et que cette étiologie est actuellement la deuxième la plus fréquemment retenue. Pendant cette même période, le nombre de cir- rhotiques alcooliques ou atteints de virus de l’hépatite C (VHC) en attente de greff e s’est accru de 14 et 45 %, respectivement (8) . Les données européennes concer- nant les cirrhotiques NASH en attente de greff e sont plus rares. Un total de 93 634 TH a été réalisé en Europe depuis 1968, dans 145 centres répartis dans 26 pays.

La cirrhose alcoolique reste la première cause (20 %) suivie du VHC et du virus de l’hépatite B (VHB) [14 et 5 %], et la cirrhose cryptogénique dans 4 % des cas (7) . Le nombre et la proportion de cirrhoses NASH en attente de TH sont amenés à augmenter du fait de :

✓ l’augmentation de la prévalence de la NAFLD ;

✓ l’absence d’outils diagnostiques non invasifs validés, responsable de nombreux cas non diagnostiqués avant le stade de cirrhose compliquée ;

✓ l’absence d’un traitement empêchant la progression de la fi brose ;

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 104

✓ la décroissance attendue du nombre de cas de cir- rhoses VHC grâce aux antiviraux directs.

Pronostic des cirrhotiques NASH en attente de transplantation

De manière générale, les cirrhotiques NASH en attente de TH sont plus âgés , ont un indice de masse corpo- relle (IMC) et une prévalence des facteurs de risque métabolique, dont le diabète de type 2, plus élevés ainsi qu’un débit de fi ltration glomérulaire plus bas (8) . Certaines spécifi cités doivent être prises en compte.

L’obésité morbide contre-indique souvent la TH.

Néanmoins, des données UNOS datant de 2013 rap- portent une augmentation pendant les 10 dernières années de la proportion de patients obèses transplantés (IMC ≥ 30 kg/m ² ), celle-ci passant de 28 à 35,5 %, dont 3,6 % ont un IMC ≥ 40 kg/m ² (6) . Les patients obèses morbides en attente de TH ont un score de MELD signi- fi cativement plus élevé, bénéfi cient moins souvent d’ex- ceptions au MELD pour accéder à la TH et leur prise en charge est plus lourde médico-économiquement (24) . Les patients atteints d’obésité morbide inscrits avec un score de MELD inférieur à 15 semblent avoir une période d’attente plus longue, en lien avec une détérioration plus lente de la fonction hépatique (25) . Ils sont éga- lement plus fréquemment retirés de la liste d’attente en raison de leurs comorbidités. Enfi n, ils sont plus à risque de développer un syndrome de “small for size”

et donc moins éligibles à recevoir des greff ons partiels . En conséquence, il a été rapporté que les cirrhotiques NASH ont une probabilité d’être transplantés 1 an après l’inscription plus basse que les cirrhotiques alcooliques ou atteints de VHC (40,5 versus 47 % pour l’alcool et le VHC) [8] .

Impact de la NAFLD sur le pool des donneurs Des données épidémiologiques récentes prédisent une diminution du nombre de donneurs (26) . En eff et, les élévations de l’âge, de l’IMC et de la prévalence du diabète chez les donneurs potentiels ont déjà été cor- rélées à une diminution de 21 % de l’utilisation des greff ons dans une étude datant de 2010 (27) . Le même phénomène engendre l’estimation d’une chute de 78 à 44 % de l’utilisation de l’ensemble des greff ons poten- tiels d’ici à 2030 (28) . Parallèlement, la prévalence de la NAFLD prouvée histologiquement sur les greff ons potentiels a augmenté, selon les études, de 26 à 53 % et a été responsable d’un refus d’utilisation de 3 à 21 % des greff ons (29) . Les greff ons stéatosiques tolèrent moins bien l’ischémie et la reperfusion en lien avec des réserves en ATP plus basses et une susceptibilité à l’infl ammation médiée par les cellules de Kupff er et

au stress oxydatif (30) . Une stéatose < 30 % ne semble pas associée à des complications après la TH. À l’inverse, une stéatose > 60 % justifi e de ne pas utiliser le greff on car il existe un risque élevé de non-fonction primaire.

L’utilisation de greff ons en cas de stéatose comprise entre 30 et 60 % est controversée. Le risque de non- fonction primaire et de perte du greff on à 1 an est très variable selon les études (31) . On retient, d’après les résultats de l’étude ayant inclus le plus grand nombre de sujets, qu’une stéatose macrovésiculaire > 20-30 % associée à une ischémie froide > 11 heures prédisait de manière indépendante une perte du greff on (32) . Plusieurs stratégies sont en cours d’évaluation pour tenter d’améliorer le pronostic après TH obtenu avec les greff ons stéatosiques : réduction de la durée de l’ischémie froide, prétraitement pharmacologique afi n d’améliorer la microcirculation et la fonction mito- chondriale, conservation des greff ons au moyen de machines de perfusion (33, 34) .

Après la transplantation hépatique

Pronostic à court et à long terme

Les facteurs de risque cardiovasculaire associés à la NAFLD ont également un impact négatif sur le pronostic après la TH. Une analyse de données UNOS de 1997 à 2007 comprenant 73 538 greff és a permis d’observer qu’un IMC extrême (< 18,5 ou > 40) était signifi cative- ment associé à un surcroît de mortalité après la TH (35) . L’impact négatif de l’obésité semble se majorer chez les patients atteints d’insuffi sance hépatique sévère.

Une obésité morbide (IMC > 40) associée à un score de MELD > 22 entraînait, selon une étude, une augmenta- tion de 40 % de la mortalité après TH (35) . Un IMC > 30 associé à un diabète de type 2, une hypertension arté- rielle et un âge dépassant 60 ans était associé à une mortalité de 50 % , 1 an après la TH, d’après une autre étude (36) . La présence de facteurs de risque méta- bolique a aussi été corrélée avec une augmentation de la morbidité lors de la période péri-opératoire.

L’association d’une obésité et d’un diabète de type 2 multiplie par 4 le risque d’infections, d’événements thromboemboliques et d’insuffisance rénale aiguë postopératoires (37) . La durée d’hospitalisation après la transplantation est 50 % plus longue chez les cirrho- tiques atteints de NASH, probablement du fait des comorbidités associées (38) . La survie globale et celle du greff on à plus long terme (1, 3 et 5 ans) semblent similaires chez les cirrhotiques atteints de NASH et chez l’ensemble des transplantés (39-41) . En revanche, les cir- rhotiques atteints de NASH transplantés pour CHC ont

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 105

Il apparaît enfi n que les pathologies cardiovasculaires soient la principale cause de décès indépendante du greff on et sont à l’origine de 11 % des décès survenant dans l’année suivant la TH, quelle que soit l’étiologie de la cirrhose (43) . Les facteurs de risque métabolique n’étant a priori pas modifi és par la TH, il est compréhen- sible que les cirrhotiques NASH soient plus à risque de développer ces complications. L’enjeu est une évalua- tion optimale du risque avant la transplantation. Les recommandations actuelles préconisent des explo- rations à type d’échographie cardiaque de stress à la dobutamine ou de coronarographie chez les patients âgés de plus de 50 ans, diabétiques, exposés au tabac ou ayant des antécédents personnels ou familiaux de pathologies cardiovasculaires (44) .

Syndrome métabolique après la transplantation hépatique, récurrence de la NAFLD et NAFLD de novo

La persistance des facteurs de risque métabolique après la TH expose au risque de récurrence de la NAFLD sur le greff on. De plus, la disparition de l’hypercatabolisme compliquant la cirrhose et les eff ets indésirables des traitements immunosuppresseurs peuvent favoriser l’apparition ou l’aggravation de troubles métaboliques.

Ces phénomènes peuvent être à l’origine d’un syn- drome métabolique posttransplantation et, parfois, d’une NAFLD de novo.

Syndrome métabolique post-transplantation hépatique

Une prise de poids est fréquente après la trans- plantation. Apres la greffe, 30 à 70 % des patients deviennent obèses ou en surpoids (45) . Une prise de poids rapide survient pendant la première année suivant la TH malgré une baisse rapide de la cortico- thérapie. Un gain de poids moyen de 5 kg, 1 an après la TH, et de 10 kg, 3 ans après la TH, a été constaté (45) . Les patients les plus touchés étaient obèses avant la TH ou âgés de plus de 50 ans. La prévalence du diabète nou- vellement apparu après la TH varie de 10 à 30 %, favo- risé par les glucocorticoïdes et le tacrolimus (46, 47) . Une dyslipidémie survient dans 40 à 70 % des cas, favorisée par les inhibiteurs de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) . Une hypertension artérielle (HTA) est constatée dans 65 % des cas, favorisée par les anti- calcineurines. De manière plus globale, un syndrome métabolique survient dans 40 à 50 % des cas après la

NAFLD récurrente et de novo

La survenue d’une NAFLD après la transplantation est de plus en plus souvent rapportée. La récurrence d’une NAFLD a été observée chez 30 à 60 % des patients sur une période allant de 1 à 5 ans après la TH (51, 52) . Une étude a même rapporté la présence d’une NAFLD dans 100 % des cas à 5 ans chez 27 transplantés pour cirrhose NASH ou cryptogénique (53) . Seule une minorité (5 à 10 %) des patients atteints de NAFLD de novo dévelop- peront une NASH, et 2 à 4 %, une fi brose avancée (54, 55) . La plupart de ces études sont cependant rétrospectives, incluent un faible nombre de sujets et la durée du suivi y est limitée. L’obtention d’un diagnostic histologique est, enfi n, inconstante. Elles présentent donc d’impor- tantes limitations , et l’évolution à long terme de la NAFLD sur le greff on reste mal connue. La survenue d’une NAFLD après la TH est étroitement liée avec la présence de facteurs de risque métabolique. La préva- lence a été rapportée comme graduellement croissante avec le nombre de facteurs de risque (53, 56) . D’autres aspects doivent également être considérés. L’obésité et la stéatose hépatique chez le donneur augmentent le risque de NAFLD sur le greff on, indépendamment des facteurs de risque métabolique présents chez le receveur, ce qui suggère une sensibilité spécifi que de ces greff ons (54) . À l’opposé, certains variants du gène PNPLA3 chez le receveur sont associés à une augmen- tation du risque de développer une obésité, un diabète de type 2 et une stéatose hépatique après la TH (57) . Ces résultats suggèrent la persistance après la greff e d’une variabilité du risque de présenter une NAFLD liée au génome du receveur. L’histoire naturelle de la NAFLD sur le greff on est mal connue. Elle semble accélérée en comparaison de la NAFLD en l’absence de TH. Il a été rapporté que la fi brose pouvait apparaître et pro- gresser jusqu’à une fi brose en pont, voire une cirrhose, 1 à 2 ans après la TH. Cette progression concerne une minorité de patients, mais dépasse le rythme observé en l’absence de TH (58) . L’évolutivité de la NAFLD récurrente ou de novo est également diff érente, marquée par une progression plus rapide de la fi brose chez les patients présentant une NAFLD récurrente. Ces patients pré- sentent en eff et une exposition plus longue aux facteurs de risque métabolique et une insulinorésistance plus sévère, qui infl uencent la progression de la NAFLD. Des études prospectives au suivi prolongé sont nécessaires à une meilleure compréhension.

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 106

Comment améliorer le pronostic

des patients cirrhotiques atteints de NASH candidats à la transplantation hépatique ?

Des eff orts sont nécessaires pour favoriser l’accès à la TH des patients cirrhotiques atteints de NASH, ainsi que pour prévenir les complications métaboliques et cardiovasculaires qui sont une problématique majeure tant avant qu’après la transplantation.

Avant la transplantation

La première étape consiste en une amélioration de la prise en charge de la NAFLD, afi n d’en limiter l’évolution vers la cirrhose et ses complications. Dix à 15 % des cas de NAFLD sont diagnostiqués au stade de la cirrhose, appuyant la nécessité d’une meilleure connaissance de cette pathologie par les praticiens ainsi que du développement d’outils de dépistage et de modèles de prédiction du risque d’évolution fibrosante (59) . À l’heure actuelle, aucun traitement pharmacologique n’a permis effi cacement de reverser tant l’infl ammation que la fi brose. Les glitazones ont été jusqu’à présent la classe thérapeutique la mieux évaluée dans cette indi- cation, avec une amélioration possible de la stéatose et de l’infl am mation mais pas de la fi brose (60, 61) . Des réserves sont cependant émises concernant la tolérance, en particulier la prise de poids et, surtout, la survenue d’une insuffi sance cardiaque. De nombreuses autres molécules sont actuellement évaluées dans cette indica- tion, dont le détail dépasse le champ de cet article, mais des résultats prometteurs sont attendus. Tous les patients obèses doivent bénéfi cier d’une prise en charge diété- tique avant la TH. Le bénéfi ce d’une réduction pondérale concernant les paramètres histologique de la NAFLD est connu, mais le bénéfi ce à long terme, en particulier chez les cirrhotiques, est incertain (62) . La réduction pondérale peut également s’accompagner d’une diminution de l’hypertension portale (63) . La chirurgie bariatrique doit être discutée chez ces patients, car elle peut permettre une réduction pondérale et une amélioration histo- logique de la NAFLD. Cependant, l’hypertension portale, en général, la contre-indique. Une analyse rétrospective portant sur près de 4 000 patients cirrhotiques atteints de NASH en ayant bénéfi cié a retrouvé une mortalité de 0,9 % en l’absence de décompensation de la cirrhose, versus 16 % dans le cas contraire (64) . Une autre possi- bilité est la réalisation d’une chirurgie bariatrique ( sleeve gastrectomy ) pendant la TH. De bons résultats sont rap- portés (65) . L’expérience de la chirurgie bariatrique après la TH est limitée. La morbidité et la mortalité semblent élevées (32 % de complications et 13,6 % de mortalité postopératoire dans une série de 22 cas) [66] .

Le diabète doit être efficacement contrôlé avant la greff e. Certains centres considèrent qu’un diabète com- pliqué (neuropathie, rétinopathie, etc.) représente une contre-indication à la TH (67) . Une évaluation cardio- vasculaire exhaustive doit également être réalisée. Des sténoses coronariennes > 70 % doivent être revasculari- sées avant une éventuelle TH (68) . La durée de la double antiagrégation plaquettaire, contre-indiquant la TH, doit être prise en compte avant l’insertion de stents corona- riens, en particulier actifs. La revascularisation corona- rienne chirurgicale est grevée d’une mortalité élevée chez le patient atteint de cirrhose décompensé (69, 70) . Enfi n, il est nécessaire d’identifi er les patients qui bénéfi - cieront le plus de la transplantation. En d’autres termes, il s’agit d’identifi er ceux qui sont atteints de la maladie hépatique la plus avancée mais qui sont le moins à risque de présenter des complications cardiovasculaires graves après la TH. Le risque acceptable est défi ni dans chaque centre et dépend de nombreux critères parmi lesquels la ressource en greff ons. L’association d’une obésité avec un diabète compliqué ou mal contrôlé ou une coronaropathie évoluée représente quasi unani- mement une contre-indication. Les recommandations des sociétés savantes (EASL [European Association for the Study of the Liver] et AASLD [American Association for the Study of Liver Diseases]) restent évasives et sta- tuent concernant la TH en tant que bonne indication de traitement de la cirrhose NASH et de ses complications , ainsi que sur la nécessité d’une prise en charge des comorbidités métaboliques et cardiovasculaires tant avant qu’après la TH (68, 71) .

Après la transplantation

Le dépistage et le traitement des comorbidités méta- boliques et cardiovasculaires restent primordiaux. Malgré l’amélioration du statut fonctionnel après la TH, seuls 1/4 des patients sont capables d’une activité physique (72) . La participation à des programmes de conditionnement physique ne semble pas améliorer le contrôle des facteurs de risque métabolique ni l’incidence du diabète de type 2 de novo (73) . Les apports caloriques augmentent après la TH chez 2/3 des patients, mais la composition des apports est mal connue (74) . Le bénéfi ce d’une prise en charge dié- tétique n’a pour l’instant pas été démontré. Elle doit pro- bablement être instaurée le plus tôt possible, car la prise de poids est maximale pendant la première année (75, 76) . Une gestion optimale de l’immuno suppression participe à la prévention du syndrome métabolique (50) . L’absence ou la décroissance rapide de la corticothérapie ainsi que l’utilisation de doses réduites d’anticalcineurines sont des enjeux dans ce contexte, et de nouvelles études prospectives sont nécessaires.

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 107

mentation de la prévalence des facteurs de risque tels que l’obésité et le diabète. Les praticiens font face à plusieurs problématiques parmi lesquelles l’utilisa-

frein à l’accès à la transplantation et à son succès. Enfi n, l’histoire naturelle de la NAFLD après la TH, récurrente

ou de novo, reste mal connue. ■

1. Loomba R, Sanyal AJ. The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:686-90.

2. Adams LA, Waters OR, Knuiman MW, Elliott RR, Olynyk JK.

NAFLD as a risk factor for the development of diabetes and the metabolic syndrome: an eleven-year follow-up study.

Am J Gastroenterol 2009;104(4):861-7.

3. Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M et al. Changes in the

prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:524-530.

4. Armstrong MJ, Houlihan DD, Bentham L et al. Presence

and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort. J Hepatol 2012;56:234-40.

5. Williams CD, Stengel J, Asike MI et al. Prevalence of non-

alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011;140:124-31.

6. Kim WR, Lake JR, Smith JM et al. OPTN/SRTR 2013 Annual

Data Report: liver. Am J Transplant 2015;15(Suppl. 2):1-28.

7. Adam R, Karam V, Delvart V et al.; All contributing cen-

ters (www.eltr.org); European Liver and Intestine Transplant Association (ELITA). Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR). J Hepatol 2012;57:675-88.

8. Wong RJ, Aguilar M, Cheung R et al. Nonalcoholic steatohe-

patitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States.

Gastroenterology 2015;148:547-55.

9. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE,

Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical charac- terization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999;29:664-9.

10. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW,

Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepati- tis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years.

Hepatology 1990;11:74-80.

11. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case- control study. Hepatology 2000;32:689-92.

12. Ayata G, Gordon FD, Lewis WD et al. Cryptogenic cirrhosis:

clinicopathologic fi ndings at and after liver transplantation.

Human pathology 2002;33:1098-104.

13. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. New Engl J Med 2002;346:1221-31.

14. Ratziu V, Bonyhay L, Di Martino V et al. Survival, liver failure, and hepatocellular carcinoma in obesity-related cryptogenic cirrhosis. Hepatology 2002;35:1485-93.

15. Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C et al. Similarities and

differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006;43:682-9.

16. Marrero JA, Fontana RJ, Fu S, Conjeevaram HS, Su GL,

Lok AS. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk fac- tors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42:218-24.

17. Hassan MM, Curley SA, Li D et al. Association of diabetes duration and diabetes treatment with the risk of hepatocellular carcinoma. Cancer 2010;116:1938-46.

18. Nair S, Mason A, Eason J, Loss G, Perrillo RP. Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis? Hepatology 2002;36:150-5.

19. Pais R, Lebray P, Rousseau G et al. Nonalcoholic fatty

liver disease increases the risk of hepatocellular carcinoma in patients with alcohol-associated cirrhosis awaiting liver transplants. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:992-9.

20. Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D et al. Hepatocellular

Cancer: the impact of obesity, type 2 diabetes and a multidis- ciplinary team. J Hepatol 2014;60:110-7.

21. Mittal S, Sada YH, El-Serag HB et al. Temporal trends of

nonalcoholic fatty liver disease-related hepatocellular car- cinoma in the veteran aff airs population. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:594-601.

22. Piscaglia F, Svegliati-Baroni G, Barchetti A et al. Clinical patterns of hepatocellular carcinoma (hcc) in non alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A multicenter prospective study.

Hepatology 2016;63(3):827-38.

23. Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Nonalcoholic steatohepa-

titis is the most rapidly growing indication for liver transplan- tation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S.

Hepatology 2014;59:2188-95.

24. Singhal A, Wilson GC, Wima K et al. Impact of recipient

morbid obesity on outcomes after liver transplantation. Transpl Int 2015;28:148-55.

25. O’Leary JG, Landaverde C, Jennings L, Goldstein RM,

Davis GL. Patients with NASH and cryptogenic cirrhosis are less likely than those with hepatitis C to receive liver transplants.

Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:700-704.e701.

26. Parikh ND, Hutton D, Marrero W, Sanghani K, Xu Y, Lavieri M.

Projections in donor organs available for liver transplantation in the United States: 2014-2025. Liver Transpl 2015;21:855-63.

27. Orman ES, Barritt AS 4th, Wheeler SB, Hayashi PH. Declining liver utilization for transplantation in the United States and the impact of donation after cardiac death. Liver Transpl 2013;19:59-68.

28. Orman ES, Mayorga ME, Wheeler SB et al. Declining liver

graft quality threatens the future of liver transplantation in the United States. Liver Transpl 2015;21:1040-50.

29. Minervini MI, Ruppert K, Fontes P et al. Liver biopsy fi ndings from healthy potential living liver donors: reasons for disqua- lifi cation, silent diseases and correlation with liver injury tests.

J Hepatol 2009;50:501-10.

30. Abu-Amara M, Yang SY, Tapuria N et al. Liver ischemia/

reperfusion injury: processes in infl ammatory networks--a review. Liver Transpl 2010;16:1016-32.

31. McCormack L, Dutkowski P, El-Badry AM, Clavien PA. Liver

transplantation using fatty livers: always feasible? J Hepatol 2011;54:1055-62.

32. Spitzer AL, Lao OB, Dick AA et al. The biopsied donor liver:

incorporating macrosteatosis into high-risk donor assessment.

Liver Transpl 2010;16:874-84.

33. Weeder PD, van Rijn R, Porte RJ. Machine perfusion in liver transplantation as a tool to prevent non-anastomotic biliary strictures: Rationale, current evidence and future directions.

J Hepatol 2015;63:265-75.

34. Dutkowski P, Schlegel A, de Oliveira M et al. HOPE for

human liver grafts obtained from donors after cardiac death.

J Hepatol 2014;60:765-72.

35. Dick AA, Spitzer AL, Seifert CF et al. Liver transplantation at the extremes of the body mass index. Liver Transpl 2009;15:968-77.

36. Malik SM, Devera ME, Fontes P, Shaikh O, Sasatomi E,

Ahmad J. Recurrent disease following liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis. Liver Transpl 2009;15:1843-51.

37. Dare AJ, Plank LD, Phillips AR et al. Additive effect of

pretransplant obesity, diabetes, and cardiovascular risk fac- tors on outcomes after liver transplantation. Liver Transpl 2014;20:281-90.

38. Agopian VG, Kaldas FM, Hong JC et al. Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: the new epidemic. Ann Surg 2012;256:624-33.

39. Charlton MR, Burns JM, Pedersen RA, Watt KD,

Heimbach JK, Dierkhising RA. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterology 2011;141:1249-53.

40. Barritt AS 4th, Dellon ES, Kozlowski T, Gerber DA,

Hayashi PH. The infl uence of nonalcoholic fatty liver disease and its associated comorbidities on liver transplant outcomes.

J Clin Gastroenterol 2011;45:372-8.

41. Kennedy C, Redden D, Gray S et al. Equivalent survival

following liver transplantation in patients with non-alcoho- lic steatohepatitis compared with patients with other liver diseases. HPB (Oxford) 2012;14:625-34.

42. Wang X, Li J, Riaz DR, Shi G, Liu C, Dai Y. Outcomes of

liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: a sys- tematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:394-402.e391.

43. Watt KD, Pedersen RA, Kremers WK, Heimbach JK,

Charlton MR. Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study. Am J Transplant 2010;10:1420-7.

44. Newsome PN, Allison ME, Andrews PA et al.; British Transplant Society. Guidelines for liver transplantation for patients with non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2012;61:484-500.

45. Richards J, Gunson B, Johnson J, Neuberger J. Weight

gain and obesity after liver transplantation. Transpl Int 2005;18:461-6.

46. Bianchi G, Marchesini G, Marzocchi R, Pinna AD, Zoli M.

Metabolic syndrome in liver transplantation: relation to etio- logy and immunosuppression. Liver Transpl 2008;14:1648-54.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

M. Mallet et R. Pais déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVI - n° 3 - juillet-août-septembre 2016 134

47. Heisel O, Heisel R, Balshaw R, Keown P. New onset dia-

betes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis. AmericanJ Transplant 2004;4:583-95.

48. Pagadala M, Dasarathy S, Eghtesad B, McCullough AJ.

Posttransplant metabolic syndrome: an epidemic waiting to happen. Liver Transpl 2009;15:1662-70.

49. Watt KD, Charlton MR. Metabolic syndrome and liver

transplantation: a review and guide to management. J Hepatol 2010;53:199-206.

50. Watt KD. Metabolic syndrome: is immunosuppression to

blame? Liver Transpl 2011;17 Suppl 3:S38-42.

51. Yalamanchili K, Saadeh S, Klintmalm GB, Jennings LW,

Davis GL. Nonalcoholic fatty liver disease after liver transplanta- tion for cryptogenic cirrhosis or nonalcoholic fatty liver disease.

Liver Transpl 2010;16:431-9.

52. Charlton M, Kasparova P, Weston S et al. Frequency of

nonalcoholic steatohepatitis as a cause of advanced liver disease. Liver Transpl 2001;7:608-14.

53. Vallin M, Guillaud O, Boillot O, Hervieu V, Scoazec JY,

Dumortier J. Recurrent or de novo nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation: natural history based on liver biopsy analysis. Liver Transpl 2014;20:1064-71.

54. Seo S, Maganti K, Khehra M et al. De novo nonalcoho-

lic fatty liver disease after liver transplantation. Liver Transpl 2007;13:844-7.

55. Kim H, Lee K, Lee KW et al. Histologically proven non-

alcoholic fatty liver disease and clinically related factors in recipients after liver transplantation. Clinical Transplant 2014;28:521-9.

56. El Atrache MM, Abouljoud MS, Divine G et al. Recurrence

of non-alcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis following orthotopic liver transplantation in the context of the metabolic syndrome. Clinical Transplant 2012;26:E505-12.

57. Finkenstedt A, Auer C, Glodny B et al. Patatin-like phospho- lipase domain-containing protein 3 rs738409-G in recipients of liver transplants is a risk factor for graft steatosis. Clinical Gastroenterol Hepatol 2013;11:1667-72.

58. Singh S, Allen AM, Wang Z, Prokop LJ, Murad MH,

Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clinical Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-654.e649.

59. Cusi K, Chang Z, Harrison S et al. Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fi brosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2014;60:167-74.

60. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C et al. Long-term effi cacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. Hepatology 2010;51:445-53.

61. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV et al. Randomized, place-

bo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-84.

62. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L et

al. Weight Loss Through Lifestyle Modifi cation Signifi cantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis.

Gastroenterology 2015;149:367-78.e365.

63. Berzigotti A, Albillos A, Villanueva C et al. Lifestyle interven- tion by a 16-week programme of supervised diet and physical exercise ameliorates portal hypertension in patients with cirrho- sis and obesity- the SportDiet study. Hepatology 2014;60:253A.

64. Mosko JD, Nguyen GC. Increased perioperative mortality

following bariatric surgery among patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:897-901.

65. Heimbach JK, Watt KD, Poterucha JJ et al. Combined liver

transplantation and gastric sleeve resection for patients with medically complicated obesity and end-stage liver disease. Am J Transplant 2013;13:363-8.

66. Lazzati A, Iannelli A, Schneck AS et al. Bariatric surgery and liver transplantation: a systematic review a new frontier for bariatric surgery. Obes Surg 2015;25:134-42.

67. Yoo HY, Thuluvath PJ. The eff ect of insulin-dependent

diabetes mellitus on outcome of liver transplantation.

Transplantation 2002;74:1007-12.

68. Martin P, DiMartini A, Feng S et al. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology 2014;59:1144-65.

69. Azarbal B, Poommipanit P, Arbit B et al. Feasibility and

safety of percutaneous coronary intervention in patients with end-stage liver disease referred for liver transplantation. Liver Transpl 2011;17:809-13.

70. Marui A, Kimura T, Tanaka S et al. Coronary revascu-

larization in patients with liver cirrhosis. Ann Thorac Surg 2011;91:1393-9.

71. European Association for the Study of the Liver. EASL

Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. J Hepatol 2016;64:433-85.

72. Robinson LR, Switala J, Tarter RE, Nicholas JJ. Functional outcome after liver transplantation: a preliminary report. Arch Phys Med Rehabil 1990;71:426-7.

73. Didsbury M, McGee RG, Tong A et al. Exercise training in

solid organ transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. Transplantation 2013;95:679-87.

74. Krasnoff JB, Vintro AQ, Ascher NL et al. A randomized trial of exercise and dietary counseling after liver transplantation.

Am J Transplant 2006;6:1896-905.

75. Langer G, Grossmann K, Fleischer S et al. Nutritional inter- ventions for liver-transplanted patients. Cochrane Database Syst Rev 2012;(8):CD007605.

76. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM et al. 2013 AHA/ACC/

TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/

American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. J Am Coll Cardiol 2014;63:2985-3023.

R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s ( s u i t e d e l a p a g e 1 0 7 )