Carcinoma della mammella epidemiologia

(1)

Carcinoma della

mammella

(2)

Carcinoma della mammella epidemiologia

• Incidenza nel 2001 in USA: 192.200 nuovi casi

• Il rischio di sviluppare un carcinoma mammario è età dipendente:

1/40 per donne con età di 50 anni 1/25 per donne con età di 70 anni

• Mortalità

dal 1973 al 1990 aumentava di 1.5 %/anno dal 1991 diminuisce del 1%/anno

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(3)

2004 Estimated US Cancer Deaths*

Men 290,890

Women

272,810 25% Lung & bronchus

15% Breast

10% Colon & rectum 6% Ovary

6% Pancreas 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS

24% All other sites

Lung & bronchus 32%

Prostate 10%

Colon & rectum 10%

Pancreas 5%

Leukemia 5%

Non-Hodgkin 4%

lymphoma

Esophagus 4%

Liver & intrahepatic 3%

bile duct

Urinary bladder 3%

Kidney 3%

All other sites 21%

(4)

1%

15%

23%

5%

11%

5%

4%

3%

8%

24%

Incidenza stimata Mortalità stimata

Melanoma cutaneo Cavo Orale Mammella Polmone Pancreas Colon-Retto Ovaio Utero Apparato urinario Leucemia e Linfoma Altri

3%

2%

31%

13%

2%

13%

4%

8%

4%

6%

14%

Melanoma cutaneo Cavo Orale

Mammella Polmone Pancreas Colon-Retto Ovaio

Utero

Apparato urinario Leucemia e Linfoma Altri

Dati USA / Adattati dalCancer Journal for Clinicians, 2002.

CANCRO NELLA DONNA STATISTICHE

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Fattori di rischio

FATTORE VARIABILE RR

Storia familiare Un parente di 1º grado 2.0 Due parenti di 1º grado 5.0

Mutazioni di geni* > 4.0

Dieta Alto contenuto in grassi 1.2

Obesità in postmenopausa 1.2

Obesità in premenopausa 0.8

Consumo di alcol 1.3

• Mutazioni di BRCA1: 15% neoplasie mammarie ereditarie, 7% del totale

• Mutazioni di BRCA2 : 17% neoplasie mammarie ereditarie, 10% del totale

• Sindrome di Li-Fraumeni

• Sindrome di Cowden

• Sindrome di Muir

*

(6)

Fattori di rischio

FATTORE VARIABILE RR

Fattori endocrini Ovariectomia prima dei 40 anni 0.5

e riproduttivi Menarca precoce 4%/anno Menopausa tardiva 4%/anno

Multiparità 1.6 Nulliparità > 35 anni 1.9 Allattamento al seno 0.8 Contraccettivi orali 1.5

Estrogeni in postmenopausa 1.2

Malattie proliferative Iperplasia 1.5 della mammella Atipia 3-5 Displasia 1.4

Irradiazione della mammella Età 10-30 anni 20 Età > 30 anni 1.0

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Popolazione - donne, età > 20 anni

Autopalpazione Mensile, incominciando dai 20 aa

Esame obiettivo mammella Ogni tre anni, tra i 20 e i 39 aa Annualmente, dai 40 aa*

Mammografia Annualmente, dai 40 aa*

* Dai 40 anni, l’esame obiettivo mammario dovrebbe essere eseguito prima della mammografia.

In altri paesi è raccomandata l’esecuzione della mammografia annualmente tra i 50 e i 70 anni.

Cancro della Mammella

screening

(8)

Centro Studi ANT WWW.SLIDETUBE.IT

(9)

NO EVIDENZA

< 40 anni

Mx bilaterale ogni 12-24 mesi

EVIDENZA I A 40-49 anni

Mx bilaterale ogni 12-24 mesi

EVIDENZA I A 50-69 anni

Mx bilaterale ogni 24 mesi Se l'aspettativa di vita

non è compromessa da comorbidità

> 70 anni Età

• Autopalpazione: non evidenza di efficacia nello screening

• Valutazione clinica della mammella: non evidenza di efficacia nello screening

• Ecografia: non evidenza di efficacia nello screening

• Mammografia bilaterale:

Cancro della Mammella screening

(10)

ISTOLOGIA

ISTOTIPO INCIDENZA (%)

Non invasivi

Carcinoma intraduttale 25

Carcinoma lobulare in situ 5

Invasivi Carcinoma duttale infiltrante 70-80 Carcinoma lobulare infiltrante 4-10 Rari Carcinoma midollare 3

Carcinoma tubulare 1

Carcinoma muciparo 2

Carcinoma papillare 1 Carcinoma secretorio < 1 Carcinoma adenoide-cistico < 1 Carcinoma apocrino < 1 Carcinoma con displasia < 1

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(11)

Esami diagnostici

• Rx mammografia

(Gold standard + ecografia mammaria)

• Ecografia mammaria

• Risonanza Magnetica

• Scintimammografia

(attualmente poco in uso)

• PET

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Procedure bioptiche e citol

• FNAB (Falsi negativi 2-10%)

• Agobiopsia (Abbi, Mammotome)

• Biopsia escissionale

• Citologia su secrezioni dal capezzolo

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(13)

Stadiazione

• Rx torace

• Ecografia epatica

• Scintigrafia ossea

• PET

• TC Total Body con m.d.c se rischio 

• RMN cranio con gadolinio

(14)

VALIDITA’ FATTORI

PROGNOSTICI

Alta TNM, status dei linfonodi

ascellari, dimensioni del tumore

Media Grading, invasione

linfatica o vascolare

Bassa Recettori per estrogeni

Recettori per progesterone

FATTORI PROGNOSTICI

Isaacs C. et al. Semin Oncol 28:53-67, 2001

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Categoria I:

TNM, grading, istotipo, recettori ormonali Categoria II:

C-erb B-2, markers proliferativi (PCNA, Ki 67), LVI (invasione linfatica e vascolare), p53.

Categoria III:

EGFr, TGF, bcl-2, pS2, catepsina D, etc.

FATTORI PROGNOSTICI

College of American Pathologist Consensus Statement 1999

(16)

Dimensione del tumore

• Nelle neoplasie di dimensioni < 1cm c’è coinvolgimento linfonodale solo del 10- 20% dei casi.

• I pz con neoplasie di diametro < 1 cm e N0 hanno una sopravvivenza libera da malattia a 10 anni del 90%

College of American Pathologist Consensus Statement 1999

(17)

 L’iperespressione di HER2 sulla superficie cellulare induce un aumento dei segnali di trasduzione intracellulare.

 L’aumento dei segnali di trasduzione induce un incremento dei livelli dei regolatori nucleari del ciclo cellulare (es.: kinasi ciclina-dipendenti).

 L’incremento dei regolatori nucleari del ciclo cellulare porta ad una crescita cellulare incontrollata, alla proliferazione cellulare HER-dipendente e alla genesi tumorale.

IPERESPRESSIONE DI HER2

(18)

Istotipo Percentuale Carcinoma mammario invasivo

Carcinoma mammario infiammatorio Carcinoma della vescica

Carcinoma pancreatico NSCLC

Carcinoma ovaio

Carcinoma endometriale Carcinoma colorettale Carcinoma gastrico Carcinoma prostatico

25-30%

50%

27-63%

31-80%

13-55%

18-43%

10-52%

33-85%

21-64%

5-46%

ESPRESSIONE DI HER2 IN DIVERSE NEOPLASIE UMANE

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(19)

CORRELAZIONE POSITIVA:

- Necrosi intratumorale (grado 3) - Infiltrazione linfocitaria

- Attività mitotica - P53 mutata

- Recettori per gli estrogeni negativi - Bcl-2 assente

- Assenza di istologia lobulare

ASSENZA DI CORRELAZIONE:

- Dimensione del tumore (T) - Stato linfonodale (N)

- Vascolarizzazione - Recettori di adesione

IPERESPRESSIONE DI HER2 E

PARAMETRI MORFO-BIOLOGICI

(20)

HER2 e linfonodi positivi

- In pazienti con linfonodi positivi l’iperespressione di HER-2 si correla con una prognosi peggiore

HER2 e linfonodi negativi

- Risultati non omogenei

- Alcuni studi identificano una sottopopolazione HER2 positiva a maggiore rischio di recidiva

- Altri studi non dimostrano una tale correlazione

IPERESPRESSIONE DI HER2 E STATO LINFONODALE

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(21)

 Correlazione statisticamente significativa tra HER2 positività e sottotipi di carcinoma in situ ad alto grado (comedocarcinoma)

 Circa il 100% dei comedocarcinoma DCIS iperesprimono l’HER2

IPERESPRESSIONE DI HER2 E CARCINOMA IN SITU

HER2 identifica un sottogruppo di DCIS a maggiore potenziale invasivo

(22)

Stato linfonodale

• Lo stato linfonodale è il più importante fattore predittivo di DFS e OS.

• Solo il 20-30% dei pazienti senza coinvolgimento linfonodale sviluppa recidiva a 10 anni (vs 70%

negli N+)

College American Pathologist Consensus Statement 1999

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(23)

Storia naturale

• Diffusione locale

• Infiltrazione diretta

• Diffusione linfatica - ln ascellari (99%)

- ln mammari interni (20%) - ln sovraclaveari

• Diffusione a distanza - scheletro

- polmone - fegato - cervello

(24)

CARCINOMA DELLA MAMMELLA:

“T”

carcinoma infiammatorio

aspetto erisipelatoide della cute anche senza una massa palpabile sottostante

se la biopsia cutanea è negativa e la massa è assente = pTX T4d

simultanea presenza dei segni di T4a e T4b T4c

edema (cute a buccia d'arancia) o ulcerazione della cute o noduli cutanei satelliti

T4b

qualunque dimensione, ma con estensione diretta a cute o alla parete toracica

la parete toracica comprende: coste, muscoli intercostali, muscolo dentato anteriore (muscoli pettorali esclusi)

T4a

> 5 cm nella dimensione massima T3

tra 2 e 5 cm nella dimensione massima T2

tra 1 e 2 cm nella dimensione massima T1c

tra 0,5 e 1 cm nella dimensione massima T1b

< 0,5 cm nella dimensione massima T1a

carcinoma in situ, intraduttale o lobulare in situ o malattia di Paget del capezzolo senza tumore evidenziabile

Tis

non segni di tumore primitivo T0

tumore primitivo non definito TX

tumore primitivo T

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(25)

CARCINOMA DELLA

MAMMELLA: “T”

(26)

Suddivisione in stadi

Stadio 0 Stadio I Stadio IIA

Stadio IIB Stadio IIIA

Stadio IIIB Stadio IIIC Stadio IV

Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T4 ogni T ogni T

N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2

N1, N2 ogni N N3 ogni N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

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(27)

Terapia medica del carcinoma mammario

Neoadiuvante Adiuvante

Metastatica

Chemioprevenzione

Ormonoterapia Chemioterapia

Anticorpi monoclonali

(28)

Endocrinoterapia

• Beatson descrisse nel 1896 la regressione di noduli mammari dopo ovariectomia

• Fattori predittivi di risposta alla terapia endocrina sono l’espressione di recettori per estrogeni e progestinici.

• I farmaci utilizzati nell’ormonoterapia sono:

- Tamoxifene ( solo per due anni o in donne basso rischio cinque anni)

- Inibitori dell’aromatasi (steroidei, non steroidei) per cinque anni

- LH-RH agonisti

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(29)

• Efficacia limitata ai casi ormonosensibili

• Tamoxifene / AI riducono in maniera significativa il rischio di ripresa e di morte

• Riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma controlaterale

• Efficacia in ogni sottogruppo prognostico (indipendenza da stato linfonodale)

Endocrinoterapia adiuvante

(30)

Endocrinoterapia adiuvante

• Efficacia conservata nelle donne sottoposte anche a chemioterapia

• Tamoxifene 5 anni soltanto in premenopausa oppure soltanto due anni in postmenopausa

• LH-RH o Tamoxifene + LH-RH nelle donne giovani in pre-menopausa

• Post-menopausa: Inibitori Aromatasi per cinque anni Tam attualmente per soli due anni poi tre anni AI

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(31)

Chemioterapia adiuvante

Metanalisi Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group:

30.000 pazienti.

La CT adiuvante riduce il rischio di ripresa di malattia e di morte

Riduzione del rischio di ripresa nei primi 5 anni

Riduzione del rischio di morte nei primi 10 anni

(32)

Chemioterapia neoadiuvante

Obiettivi

• Chirurgia conservativa

• Inizio precoce di un trattamento sistemico

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(33)

Chemioterapia neoadiuvante

NSABP experience

4 cicli AC prima o dopo chirurgia:

Risultati

DFS (5 anni) 55% vs 53%

OS (5 anni) 69% vs 70%

Nessuna differenza tra CT adiuvante e neoadiuvante

(34)

Chemioterapia neoadiuvante

La risposta patologica completa in questo gruppo di pazienti si riflette in un

miglioramento statisticamente significativo della OS e DFS.

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(35)

Chemioterapia neoadiuvante

Esempio di trattamento

4 ADR (EPI) + CTX 4 Docetaxel o Paclitaxel Chirurgia  RT + OT

6 cicli di chemioterapia di combinazione +/- Trastuzumab

(36)

Mastite Carcinomatosa

Embolizzazione nei vasi linfatici del derma

Trattamento primario:

CHEMIOTERAPIA

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(37)

Carcinoma duttale in situ (DCIS)

Chirurgia conservativa +

Radioterapia EVIDENZA: I A

Mastectomia totale

Tamoxifene 20 mg per 5 anni

SI

(pz ER e/o PgR +) EVIDENZA: II B

Chirurgia conservativa della mammella EVIDENZA: III C - 80%: Mammografia bilaterale

- Pochi casi: massa palpabile, malattia di Paget

Diagnosi

Terapia

Follow-up

(38)

Carcinoma invasivo operabile

Chirurgia conservativa mammella EVIDENZA: 1A

Dissezione linfonodo sentinella (cT1-T2 N0; no multifocalità)

Dissezione ascellare completa

Radioterapia su mammella residua (45-50 Gy frazionati in 5 sett

+ boost di 10-20 Gy) EVIDENZA: I A

Radioterapia post-mastectomia EVIDENZA: II B

SE:

- 4 o più linfonodi positivi - tumore primitivo avanzato

(T>5 cm o invasione cute e/o muscolo) Mastectomia

+

Dissezione cavo ascellare In base a:

- localizzazione, multifocalità e dimensioni neoplasia - dimensioni mammella

- preferenza della paziente e/o controindicazioni a RT AA o biopsia

Mammografia bilaterale

Diagnosi

Terapia

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(39)

Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T1-



Chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa*



Radioterapia su mammella residua preceduta da terapia medica adiuvante (TMA) in base ai fattori prognostici

OPPURE

*Tecnica del linfonodo sentinella se negativo : STOP

se positivo : dissez.ascellare



Mastectomia + dissezione ascellare in casi selezionati (multifocalità)

(40)

Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T2-

 Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa

 Terapia medica adiuvante in base ai fattori prognostici

OPPURE

 Chirurgia conservativa (casi selezionati) + dissezione ascellare completa

 Radioterapia su mammella residua preceduta da TMA in base a fattori prognostici

OPPURE

 Chemioterapia neoadiuvante

 Radioterapia su mammella residua se intervento conservativo

 TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato

(41)

Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale –T3-



Mastectomia radicale con dissezione ascellare



TMA in base ai fattori prognostici OPPURE



Chemioterapia neoadiuvante



Chirurgia (potenzialmente conservativa) con dissezione ascellare completa



Radioterapia su mammella operata se chirurgia conservativa preceduta da TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato.

(42)

Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T4 (a,b,c,d)



Chemioterapia neoadiuvante



Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa o possibile chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa (in casi selezionati)



^TMA



Radioterapia su parete toracica e linfonodi sovraclaveari omolaterali

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(43)

Trattamento Ottimale

• Nodulo mammario superiore a 2.5 cm

considerare trattamento di chemioterapia neoadiuvante sempre +/- Trastuzumab

• Il trattamento neoadiuvante si può eseguire anche con l’ormonoterapia in pazienti

selezionati

(44)

Indicazioni al trattamento sistemico adiuvante

Basso Rischio

ER e/o PgR + e pT<= 2 cm e G1 e

Età >= 35 anni

Medio/Alto Rischio ER e PgR - o

pT> 2 cm o G2-3 o Età < 35 anni Linfonodi Ascellari

Negativi

Linfonodi Ascellari Positivi

Trattamenti loco-regionali

TERAPIA MEDICA premenopausa e post +HER2

(45)

Malattia metastatica: OT vs CT

• Positività dei recettori ormonali

• Malattia a lenta evoluzione

• Sede essenzialmente ossea o parti molli

• Risposta a pregresso trattamento endocrino

• Età avanzata

• Condizioni generali scadute

• Negatività dei recettori ormonali

• Malattia a rapida evoluzione

• Multiple localizzazioni

• Sedi viscerali (fegato, polmone, )

• Progressione in corso di trattamento endocrino

ENDOCRINOTERAPIA CHEMIOTERAPIA

(46)

Importanza del riassessment

• L’evoluzione della malattia e i diversi trattamenti

possono modificare le caratteristiche biologiche del tumore.

• Effettuare una biopsia della malattia metastatica dopo lunghi periodi di trattamento.

• A ripresa di malattia dopo qualche hanno è utile la biopsia per conoscere soprattutto lo status

recettoriale e di HER-2

(47)

Stadio IV

No risposta OT

Malattia indolente ER e/o PgR +

da sola EVIDENZA II A

Paclitaxel EVIDENZA I A

Altri farmaci all'interno + Trastuzumab

Chemioterapia Trastuzumab in monoterapia EVIDENZA II A HER2 +

Chemioterapia HER2 - Malattia aggressiva

ER e PgR - Valutazione della ormonoresponsività

e della aggressività della malattia

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(48)

Trastuzumab

• Il Trastuzumab (Herceptin®) è un anticorpo monoclonale murino umanizzato anti HER 2 con un’alta affinità e

specificità per il dominio extracellulare del recettore c-HER- B2 bloccando la trasduzione del segnale e la conseguente proliferazione della cellula neoplastica.

Tale farmaco si è dimostrato attivo nella neoplasia

mammaria quando (25-30% dei casi) sia iperespresso il recettore e/o amplificato l’oncogene HER 2.

(49)

Interazione Agente

Effetto Sinergico Cisplatino, Carboplatino, Docetaxel Vinorelbina, Etoposide, Thiotepa, Paclitaxel, Doxorubicina

Radioterapia

Effetto Additivo Vinblastina, Methotrexate

Antagonismo 5-FU

Nabholtz et al,Clinical Breast Cancer 2002 Pegram, Oncogene1999

Interazioni del Trastuzumab

con agenti antiblastici

(50)

Trastuzumab -monoterapia-

Studio Linea di terapia RR TTP

Cobleigh MA

J Clin Oncol 1999;17:2639-2648

Precedenti chemioterapie 15% 9.1 mesi

Vogel CL et al

J Clin Oncol 2002;20:719-726

Prima linea terapeutica 26% 18.8 mesi

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(51)

Trastuzumab & agenti chemioterapici nella malattia metastatica

• Percentuali di risposta > 50%

• Incremento della durata della risposta

• Prolungamento della sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia

• Principali associazioni:

Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbina

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BEVACIZUMAB

• Anticorpo monoclonale anti VEGF

• In prima linea Bevacizumab più Paclitaxel nella malattia metastatica ha portato ad una PFS

superiore ai 12 mesi

• Il VEGF è il main stay dell’angiogenesi

• Nuovo filone di ricerca l’associazione Bevacizumab con terapie ormonali

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(53)

Follow-up

Linfonodi Ascellari Negativi

Linfonodi Ascellari Positivi

ogni 3-6 mesi 1°-3° anno

ogni 6-12 mesi 4°-5° anno

ogni anno dopo 5° anno Visita clinica

successivamente ogni anno prima MX:

9-12 mesi dopo RT Mammografia Follow-up

Trattamenti sistemici Trattamenti loco-regionali

(54)